0 - Algemene informatie

- Versie 01 mei 2020 -  (addendum remdesivir toegevoegd: 02-05-2020. Addendum link naar de FMS website toegevoegd: 08-05-2020)

Ad hoc document opgesteld door de SWAB in samenwerking met het CIB, NVZA, NVMM, NVII, NVIC, NVK en NVALT.

Redactiegroep: Albert Vollaard (1), Emilie Gieling (2), Paul van der Linden (3), Bhanu Sinha (4), Mark de Boer (5).
1. Centrum Infectieziektebestrijding (CIB), RIVM, Bilthoven. 2. Klinische Farmacie, UMC Utrecht. 3. Klinische Farmacie, Tergooi, Hilversum (Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid). 4. Medische Microbiologie & Infectiepreventie, UMCG, Groningen (Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid). 5. Afdeling Infectieziekten, LUMC, Leiden (Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid).

N.B. Aanpassing van het document vindt plaats als er nieuwe wetenschappelijke inzichten zijn die het advies veranderen. Verversen van de webpagina voor gebruik wordt aanbevolen.

• Voor RIVM/LCI richtlijn COVID-19 zie: https//lci.rivm.nl/richtlijnen/covid-19.
• Voor adviesdocument CAPA (COVID-19 associated pulmonary aspergillosis) (Expertisecentrum Schimmelinfecties in samenwerking met de NVALT) klik hier.
• Voor een overzicht van richtlijnen, handreikingen, leidraden en andere documenten voor medisch specialisten te gebruiken bij de bestrijding van de COVID-19 epidemie, klik hier.

1 - Introductie

Voor COVID-19 (coronavirus disease 2019) bestaan geen geregistreerde medicijnen en (op het moment van deze publicatie) geen voldoende grote gerandomiseerde studies die de klinische effectiviteit van een bepaald geneesmiddel onderbouwen. Wel zijn er in vitro data en is er in kleine studies bij personen met een infectie met SARS-CoV (type 1), MERS-CoV en SARS-CoV-2 geprobeerd te behandelen met een aantal antivirale middelen op experimentele basis. De uitkomsten geven geen richting voor een therapeutisch advies bij deze coronavirusinfecties, vanwege de kleine aantallen, soms het gebrek aan controlegroepen, wisselende combinaties van middelen, variatie van timing (start) van de behandeling, heterogeniteit van de patiëntengroepen en gerapporteerde uitkomsten. Bovendien kennen de grote meerderheid van de beschikbare studies tot nu toe veel beperkingen. De afwegingen die in dit document zijn opgenomen houden hiermee rekening.

Op basis van de gegevens die op dit moment beschikbaar zijn, worden in dit document medicijnen besproken waarvan verwacht wordt of werd, dat deze een mogelijk gunstig klinisch effect zouden kunnen sorteren voor patiënten met COVID-19 (infectie met SARS–CoV-2).

2 - Advies

Er zijn voor verschillende middelen in vitro data bekend die antivirale activiteit tonen tegen SARS-CoV-2, de verwekker van COVID-19. Op basis van gegevens uit dier- of humane studies waren 3 middelen als medicamenteuze behandeloptie genoemd in de eerdere versies van dit document: chloroquine (CQ), hydroxychloroquine (HCQ) en remdesivir. Met het verschijnen van nieuwe onderzoeksbevindingen in de afgelopen weken blijkt nu dat toediening van CQ en HCQ geen- of potentieel weinig, klinisch effect heeft. Deze onderzoeken hebben methodologische beperkingen, maar wijzen consistent in de richting van een gebrek aan klinische effectiviteit. Ook wordt duidelijk dat er bij deze middelen klinisch relevante QT-verlenging optreedt bij minstens 10% van de patiënten. Gezien het risico op myocardschade en aritmie door COVID-19, is additioneel risico door CQ en HCQ niet wenselijk indien daar geen virusremmende en klinische werking tegenover wordt gesteld. Daarom wordt vanaf heden afgeraden deze middelen bij opgenomen COVID-19 patiënten off label voor te schrijven. Hooguit is toediening in onderzoeksverband een optie.

De inschatting van de ernst is met name gebaseerd op klinische criteria. Bij radiologisch onderzoek werden bij zelfs milde cases al frequent afwijkingen gezien, zodat deze criteria niet als maat voor ernst kunnen worden genomen. Eventueel kunnen microbiologische criteria meegenomen worden, zoals ‘viral load’ in sputum, hoewel deze kan fluctueren tijdens het beloop¹.

Optimale supportieve zorg is op dit moment de meest belangrijke interventie bij de behandeling van COVID-19. Tegenwoordig is de stand van zaken zodanig dat, indien overwogen wordt antivirale of immuunmodulerende medicatie toe te dienen aan patiënten die opgenomen zijn vanwege (matig) ernstige symptomen van ziekte, dit in principe alleen nog dient te gebeuren via inclusie in een wetenschappelijk klinisch onderzoek en niet via off label gebruik.

• Patiënten met milde symptomen (geen additionele zuurstofbehoefte): gezien het milde beloop bij de grote meerderheid van geïnfecteerde personen, wordt aangeraden bij milde klachten van bewezen COVID-19 niet te starten met middelen waarvan de werkzaamheid nog niet is aangetoond. Dit beleid wordt ook ondersteund door de NHG en de KNMP.

• Matig ernstig of zeer ernstig zieke patiënten: bij respiratoire klachten en vergrote zuurstofbehoefte kan bij opgenomen patiënten worden overwogen om te starten met een middel in onderzoeksverband naast het aanbieden van optimale ‘supportive care’. Of antivirale therapie bij patiënten in een kritiek stadium op de IC (nog) zinvol is, is onbekend. Dit komt doordat het nog niet duidelijk is of het remmen van actieve virale replicatie daar nog bijdraagt aan klinische verbetering of dat daar remming van inflammatie net zo belangrijk of zelfs belangrijker is.

• Patiënten met afweerstoornissen of gebruik van immunosuppressiva: er is weinig bekend over een ernstiger beloop bij deze kwetsbare patiëntencategorie, maar conform influenza-infecties is hier mogelijk een verhoogd risico op virale pneumonie, een ernstiger beloop ervan of op secundaire bacteriële infectie. Koorts kan door sommige medicijnen afwezig blijven bij infectie. Vroegtijdig testen bij respiratoire infecties lijkt nu de aangewezen strategie en het aanbieden van optimale supportive care.

2.1 - Tabel 1: Samenvatting advies

Deze tabel bestaat uit 4 kolommen. Op uw telefoon en tablet kunt u horizontaal schuiven/scrollen. 

* Risicofactoren: cardiovasculair belast, onderliggend longlijden, immuunsuppressie, primaire of secundaire immuundeficiëntie, hogere leeftijd (70+), obesitas.

3 - Overzicht middelen & overwegingen

3.1 - Chloroquine en hydroxychloroquine

Chloroquine wordt gebruikt bij behandeling en profylaxe van malaria en als immuunmodulator bij reumatoïde artritis en Systemische Lupus erythematodes (SLE). Hydroxychloroquine heeft een gelijkende molecuulstructuur als chloroquine. Aan chloroquine werd een hydroxyethylgroep toegevoegd om de cumulatieve toxiciteit te reduceren. Het wordt toegepast bij de behandeling van reumatoïde artritis, Q-koorts en Systemische Lupus erythematodes (SLE). 

3.1.1 - Antivirale effectiviteit: in vitro en in klinische studies

Bij in vitro modellen wisselt de EC₅₀ per onderzoek, zodat in het ene onderzoek deze lager is bij hydroxychloroquine ten opzichte van chloroquine en bij een ander onderzoek precies omgekeerd^2-4. Vanwege de verschillen tussen cellen en meetmethodes is daarom niet uit te maken uit deze data welk middel een beter antiviraal effect zou kunnen hebben. Het is niet mogelijk om op basis van de beschikbare in vitro data precieze voorspellingen t.o.v. de mogelijke klinische effectiviteit af te leiden. Op basis van deze gegevens en het ontbreken van RCTs over klinische uitkomsten na behandeling met (hydroxy-) chloroquine, is het niet mogelijk een voorkeur voor een van beiden te geven voor therapeutisch effect bij een selecte groep patiënten of in een specifiek stadium van ziekte. 

Er is nog geen data gepubliceerd van een geblindeerde RCT met beide middelen versus placebo of standaardzorg, maar al wel data van 5 vergelijkende onderzoeken met hydroxychloroquine^5-8. In de hydroxychloroquine-arm werden 15-97 patiënten vergeleken met controles, waarbij niet altijd duidelijk was waarom deze niet waren geselecteerd voor antivirale therapie. Deze onderzoeken hebben dus methodologische beperkingen, ook omdat niet altijd overal de microbiologische en klinische uitkomsten worden gerapporteerd. Verder werden wisselende doseringen gebruikt en niet altijd een oplaaddosis gebruikt. Deze oplaaddosis lijkt essentieel om in het acute stadium van ziekte al een goede weefselspiegel te kunnen bereiken⁹. Late behandeling (eind van week 2) toonde geen effect, maar dat is mogelijk ten gevolge van het ontstaan van een inflammatoire respons of doordat patiënten de infectie al zelf geklaard hebben. Ondanks alle beperkingen wordt helder dat er slechts beperkt of in het geheel geen klinisch effect te verwachten valt van HCQ en CQ. Ook toevoeging van azitromycine gaf geen verbetering van uitkomsten in één observationeel onderzoek, die dit retrospectief beoordeelde. Deze 5 vergelijkende onderzoeken tonen consistent géén klinisch effect ten opzichte van controles. Eenmalig zou daarom in een goed uitgevoerd onderzoek nog moeten worden bepaald of inderdaad HCQ en CQ in het geheel geen klinisch effect sorteren. 


• Chloroquine
Bij meerdere infecties door (onverwante) virussen remt chloroquine pH-afhankelijke virusreplicatiestappen in vitro, zoals bij Zika¹⁰. In vivo data ontbreekt echter. Bij SARS-CoV (type 1) was bekend dat chloroquine in vitro virusreplicatie remt¹¹. Er lijkt fusie inhibitie op te treden, maar mogelijk ook remming verder in de virusreplicatie. Bovendien bezit chloroquine immuunmodulatoire eigenschappen, die mogelijk het ziektebeloop kunnen beïnvloeden. Ook bij SARS-CoV-2 blijkt dat chloroquine virusreplicatie remt in theoretisch klinisch bereikbare concentraties². Deze EC₅₀ concentratie is bij omrekening minimaal 360 ng/ml, dat met een standaardoplaaddosis van eenmalig 600 mg in plasma niet bereikt kan worden¹². Onduidelijk is of op de plaats van infectie en/of extra-intracellulair er wel adequate concentraties worden bereikt. Op basis van het grote verdelingsvolume van chloroquine en farmacokinetische modellering lijkt dit wel mogelijk⁴. Lagere oplaaddosering wordt daarom niet aanbevolen. In de verschillende gepubliceerde Chinese onderzoeken worden doseringen van 400 mg 1 dd of 500 mg 2 dd genoemd¹³. Van belang is dat de dosering in Nederland wordt uitgedrukt als ‘base’ en niet als ‘fosfaat’. In de literatuur worden ook wel doseringen opgegeven in fosfaat; 500 mg chloroquinefosfaat komt overeen met 300 mg chloroquine base. Onduidelijk is uit de Chinese trials welke formulering men daarbij gebruikt. De in Nederland beschikbare tabletten (A-CQ 100 mg) bevatten 100 mg chloroquine base. De maximale dosis van 600 mg oplaaddosis bij behandeling van malaria gaat ook uit van de base.

Gekozen is, in eerdere versies van dit document, voor de vergelijkbare oplaaddosis van 600 mg base (6 tabletten) gevolgd door verdere behandeling na 12 uur met 300 mg base, gevolgd door 4 dagen 2 dd 300 mg.

Deze overweging wordt ondersteunt door PK-simulaties bij IC-patiënten, waarbij met een standaarddosis van het vergelijkbare molecuul HCQ 200 mg 3 dd (zoals gebruikt in meerdere Franse publicaties) pas na meerdere dagen de benodigde plasmaconcentratie zou kunnen worden bereikt⁹. Ook in een Nederlandse berekening werd aangetoond dat een oplaaddosis nodig is om in de acute fase een adequate spiegel te kunnen bereiken¹⁴. De dosering bij kinderen staat in het kinderformularium beschreven.

Bij nierinsufficiëntie (GFR <10 ml/min) en/of CVVH, hemodialyse of peritoneaal dialyse wordt een dosisreductie van 50% geadviseerd, vanaf dag 2 (1dd 300 mg)^15-18. De ervaring met het langdurig gebruik van chloroquine bij zwangere is beperkt, maar laat geen eenduidig verhoogd risico zien¹⁹.


• Hydroxychloroquine
Hydroxychloroquine laat in vitro activiteit zien tegen SARS-CoV-2⁴.

Het eerdere SWAB-COVID-19-document gaf een dosisadvies van 2 x 400 mg hydroxychloroquine sulfaat op dag 1, vervolgens 2 x 200 mg hydroxychloroquine sulfaat op dag 2-5. Dit wordt ondersteund door farmacokinetische simulaties, die een adequate longconcentratie daarmee voorspellen⁴ en uitrekenen dat een oplaaddosis nodig is om in korte tijd een effectieve dosering te kunnen bereiken⁹.

Bij nierinsufficiëntie (GFR <10 ml/min) en/of CVVH, hemodialyse of peritoneaal dialyse wordt een dosisreductie van 50% geadviseerd, vanaf dag 2 (1dd 200 mg)^15,16,18.

Redelijke ervaring met het gebruik van hydroxychloroquine bij zwangeren in dagelijkse dosering zoals bij SLE en andere reumatische aandoeningen wijst tot nu toe niet op een verhoogd risico op aangeboren afwijkingen^19,20.

3.1.2 - Veiligheid en bijwerkingen

Cardiotoxiciteit kan optreden en ECG-monitoring van het QT-interval wordt aanbevolen^21,22. Er zijn geen aanwijzingen dat er een verschil in cardiotoxiciteit is tussen beide middelen²³.

Een studie met 81 patiënten naar de veiligheid van 2 doseerregimes chloroquine in de behandeling van COVID-19 zag binnen 6 dagen behandeling bij 25% van de patiënten met het hoge doseerregime een QTc-tijd van >500 ms²⁴. Bij het lage doseerregime was dit 10% van de patiënten. Het hoge doseerregime (2x daags 600 mg chloroquine difosfaat gedurende 10 dagen), komt het meest overeen met een dosering van 2x daags 360 mg chloroquine base, zoals dat in Nederland wordt gebruikt, hoewel de Nederlandse behandelduur 5 dagen is. Benadrukt moet worden dat het een populatie van ernstig zieke patiënten betrof, waarbij een deel van de patiëntengroep met de hoge dosering een voorgeschiedenis van hartziekten had²⁴. Tevens kregen alle patiënten ceftriaxon en azithromycine. Onduidelijk is wat de consequenties zijn voor andere patiëntenpopulaties met de in Nederland gebruikte dosering, maar deze studie onderstreept het nut van ECG-monitoring van het QT-interval. Verder is recent gepubliceerd dat er een verdubbeling van cardiovasculaire toxiciteit is gezien, wanneer hydroxychloroquine samen gegeven werd met azitromcyine²⁵. In een cohort uit New York werd bij 11% van de patiënten die HCQ en azitromycine gelijktijdig toegediend kregen al op dag 3.6 + 1.6 (SD) na start therapie een QTc > 500 ms geregistreerd ²⁶.

Hydroxychloroquine lijkt iets beter verdragen te worden op het gebied van gastro-intestinale bijwerkingen zoals misselijkheid²⁷. De korte behandelduur van 5 dagen maakt het risico op retinopathie²⁸ niet aannemelijk, die gemeld zijn bij langdurige toediening van 5 tot 10 jaren of langer. Er zijn geen klinische data bekend met een directe vergelijking van de twee middelen bij COVID-19 patiënten, maar in een onderzoek wat in Nederland gaat lopen wordt effectiviteit en veiligheid in een RCT onderling vergeleken. 

3.1.3 - Off label gebruik van (hydroxy-) chloroquine wordt ontraden

Zoals boven uitgelegd wordt off label gebruik ontraden, omdat de huidige onderzoeken consistent géén klinisch effect laten zien, terwijl wel duidelijker is geworden dat klinisch relevante QT-afwijkingen frequent kunnen optreden. Alleen toediening in een onderzoeksetting zou kunnen worden overwogen. Daarbij kan een optimaal dosisadvies worden gehanteerd en alleen dan kan er een patiëntenpopulatie zonder cardiale risicofactoren geselecteerd worden in een vroeg stadium van ziekte. Bij alle acute infectieziekten is het in een vroeg stadium van infectie starten van behandeling noodzakelijk om daarmee het risico op complicaties in het beloop van de ziekte te doen verminderen. Een geprotocolleerde behandeling maakt het mogelijk dat er systematische registratie mogelijk is van microbiologische en klinische uitkomsten en bijwerkingen. Dat ontbreekt nu in de ongecontroleerde observationele onderzoeken.

Vanwege het verhoogde risico op geleidingsstoornissen wordt gebruik bij IC-patiënten in een ernstig stadium van ziekte in het geheel ontraden, omdat myocardschade en aritmie door COVID-19 infectie in deze patiëntengroep frequent wordt aangetoond²⁹. Door het verder verhogen van het risico op ritmestoornissen door gelijktijdig gebruik van (H)CQ, terwijl er gebrek aan bewijs is op het verbeteren van klinische eindpunten door deze middelen, is het risico nog groter dan eventueel voordeel. 

Zolang niet duidelijk is of HCQ en CQ farmacologische activiteit hebben als antiviraal middel bij COVID-19, wordt het empirisch gebruik bij risicogroepen, het profylactisch gebruik of gebruik als post-expositie profylaxe in de gezondheidszorg ontraden; pas als er overtuigend therapeutisch effect is aangetoond in deze dosering zonder majeure bijwerkingen, is dat een te onderzoeken optie.

3.2 - Remdesivir

De nucleoside analoog remdesivir heeft activiteit tegen onder andere ebola en coronavirussen. Activiteit tegen ebola is aangetoond in vitro en bij apen, zodat remdesivir een van de vier armen was in de PALM Trial in Democratic Republic of Congo³⁰. De dosering bij volwassenen was eenmalig een oplaaddosis van 200 mg intraveneus (i.v.) gevolgd door 9 dagen 100 mg i.v. per dag. De kinderdosering (< 40 kg lichaamsgewicht) hierbij is een oplaaddosis van 5 mg/kg i.v. op dag 1, gevolgd door 2.5 mg/kg eenmaal per dag gedurende 9 dagen. Ten opzichte van andere therapie met monoklonale antilichamen was de mortaliteit hoger bij gebruik van remdesivir. Omdat er geen placebo-arm was meegenomen, is niet bekend of er in het geheel geen therapeutisch effect bij de mens aanwezig is in deze dosering van remdesivir.

Bij in vitro onderzoek met humane longcellijnen was er activiteit tegen SARS- en MERS-CoV³¹. Bij MERS-CoV is antivirale activiteit in een muizenmodel aangetoond: zowel profylactisch als 24 uur na infectie is aangetoond dat virale lading met 2 of meer log afneemt op dag 4-5 post-infectie en dat er klinische verbetering optreedt³². Bij SARS-CoV-2 is recent in vitro helder geworden dat remdesivir al bij lage concentraties antivirale activiteit heeft (EC₅₀ = 0.77 µM)².

Veiligheidsdata uit fase 1-onderzoek is nog niet gepubliceerd, ook niet bij zwangeren en kinderen, die momenteel als enigen in aanmerking zouden kunnen komen voor het huidige compassionate use programma. Dus ondanks dat er aanwijzingen zijn voor virale remming, is het nog niet duidelijk of dat in de mens bereikt kan worden en welke veiligheidsrisico’s daarbij optreden. Trials in China en in andere landen zijn opgezet of worden nog geïnitieerd, waarbij remdesivir wordt vergeleken met standaardzorg. De geadviseerde dosis is gelijk aan die voor ebola. Combinatietherapie met andere middelen tegen COVID-19 wordt afgeraden, omdat het interactieprofiel niet bekend is. Hoewel remdesivir een substraat is voor CYP3A4 zijn er geen relevante interacties te verwachten met inhibitors of inducers van CYP3A4³³.

De eerste klinische data over gebruik van remdesivir bij COVID-19 is verkregen uit het internationale, multicenter compassionate use programma tot 7 maart³⁴. Bij 61 patiënten (mediane leeftijd 64 jaar [IQR 48-71]) met < 94% zuurstofsaturatie werd intraveneus remdesivir toegediend; mediane follow up was 18 dagen (IQR 13-23). Er werd géén data over virale klaring gegeven, maar alleen over de klinische eindpunten. Bij 8 was er geen data beschikbaar over het beloop en van de overige 53 kreeg 75% de volledige behandeling van 10 dagen. Patiënten hadden gedurende mediaan 12 dagen (IQR 9-15) symptomen bij start behandeling en op dat moment ondergingen 30 (57%) mechanische ventilatie gedurende mediaan 2 dagen (IQR 1-8) en 4 (8%) ECMO. Na behandeling vond extubatie plaats bij 17 van 30 patiënten en ECMO werd bij 3 van 4 gestaakt. Bij deze groep van 34 patiënten overleden 6 (18%) patiënten en aan het eind van de follow up-periode waren nog altijd 9 (26%) geïntubeerd. Dood trad op mediaan 15 dagen (IQR 9-17) na start remdesivir, de totale sterfte was 13%. Klinische verbetering van 2 of meer punten op een 6-puntsschaal trad op bij 84% en dat was met name bij patiënten die minder ernstig ziek waren bij start remdesivir, dus met minder ernstige oxygenatie problemen. In deze groep van 19 patiënten (die bij start van remdesivir geen intubatie of ECMO hadden) waren 17 personen uit het ziekenhuis ontslagen, overleed 1 patiënt en werd 1 patiënt alsnog geïntubeerd. Klinische verbetering wat betreft zuurstofbehoefte werd bereikt bij 36 van 53 (68%) en achteruitgang trad op bij 8 (15%). Over bijwerkingen in een dergelijke kleine groep kon niet veel worden geconcludeerd. Op basis van dit niet-gecontroleerde onderzoek kan alleen worden geconcludeerd dat er een relatief laag sterftecijfer was bij geïntubeerde patiënten (minimaal 18%) in vergelijking met andere cohorten en dat vroege behandeling – dus vóór verdere verslechtering die leidt tot intubatie – mogelijk invasieve beademing helpt voorkomen.

In een op 29 april online gepubliceerde gerandomiseerde dubbelblinde studie werden 237 volwassen klinisch opgenomen patiënten behandeld met remdesivir (n=158; 200 mg d 1, gevolgd door 100 mg d 2–10) of placebo (n=79), binnen 12dagen na start van symptomen³⁵. Gebruik van lopinavir/ritonavir, interferons en corticosteroiden was toegestaan. Er waren geen significante klinische baten in de remsdesivir groep aantoonbaar. Er was geen verschil in het beloop van de viral load. Echter is de uitkomst van de studie niet conclusief, onder andere omdat de studie gestaakt werd voordat voldoende patiënten werden geïncludeerd om het effect op de gepredefinieerde eindpunten goed te kunnen bepalen.

Remdesivir is een nog niet geregistreerd geneesmiddel, dat alleen verkrijgbaar is via een compassionate use programma en in studieverband; sinds 21 maart 2020 alleen als rescue therapie voor zwangeren en kinderen < 18 jaar die mechanisch beademd worden. De behandelend arts dient daartoe via een online-portal (https://rdvcu.gilead.com) de aanvraag in, waarna Gilead de indicatie wel/niet goedkeurt. Let op: Het aanvraagproces en transport kunnen meer dan 48-72 uur in beslag nemen. Zie ook de webpagina Aanvraagprocedure remdesivir voor de procedure. Of en wanneer dit programma ook voor NL uitgebreid wordt naar andere patiëntcategorieën (expanded access), is vooralsnog nog onbekend.

----- Addendum 2-5-2020

Remdesivir is op 2-5-2020 door de FDA via een spoedprocedure in de VS geregistreerd voor ernstige COVID-19 infectie o.b.v. een interim analyse van een studie buiten China (Adaptive COVID-19 Treatment Trial) waarvan de data nog niet openbaar beschikbaar zijn. Het middel lijkt in deze studie met een sneller klinisch herstel van de behandelgroep geassocieerd te zijn (11 dagen in de remdesivir-arm vs 15 dagen in de placebo-arm), maar geen significant effect op mortaliteit (8.0% in remdesivir versus 11.6% in placebo groep, p=0.059). Wanneer remdesivir in Europa geregistreerd zal worden en hoe toegang tot medicatie in aanloop daartoe voor Nederland geregeld kan worden, is nu nog niet bekend.

Voor het NIH bericht klik hier.

----- Einde addendum

3.3 - Azitromycine

Met azitromycine is ruime ervaring in de behandeling van diverse longaandoeningen. Er zijn mogelijk antivirale eigenschappen, maar bij MERS-CoV was het gebruik van macroliden bij IC-patiënten niet geassocieerd met reductie in mortaliteit en afname van ‘viral load’³⁶.  

In een kleine Franse patiëntenserie in een niet-gerandomiseerd onderzoek werd bij 6 SARS-CoV-2 positieve patiënten met relatief milde kliniek azitromycine toegevoegd aan de behandeling met hydroxychloroquine ter behandeling van bacteriële superinfecties³⁷. Dosering azitromycine was 500 mg op dag 1 en vervolgens 250 mg op dag 2-5. Bij deze 6 patiënten waren de nasofaryngeale swabs na 5 dagen PCR-negatief (met 1 rebound op een later moment). Theoretisch zou dus de besmettelijkheid sneller afnemen. Echter is het op dit moment niet duidelijk of ook de klinische uitkomst verbetert. Dit onderzoek genereerde veel publiciteit, maar is teruggetrokken op basis van ondeugelijke wetenschappelijke standaarden.

Azitromycine inzetten als antiviraal middel op basis van de bevindingen van 6 patiënten is te prematuur. Voor gebruik als immuunmodulator zoals bekend uit de kindergeneeskunde, zijn nog onvoldoende aanwijzingen³⁸. In de Franse patiëntenserie werd niets gemeld over de bijwerkingen, zoals QT-tijdverlenging³⁷. Uit andere studies blijkt echter dat de combinatie van azitromycine en (hydroxy-) chloroquine een verhoogd risico op ritmestoornissen geeft^24,26. De combinatie van azitromycine en (hydroxy-) chloroquine wordt daarom ontraden.

3.4 - Lopinavir/ritonavir

De hiv-proteaseremmer lopinavir/ritonavir leek bij SARS-CoV (type 1) actief bij vroege start van therapie als resultaten vergeleken werden met historische controles. Bij SARS-CoV-2 was dat tot voor kort onduidelijk. Naar aanleiding van de recent verschenen open label RCT lijkt dit niet langer een valide alternatief voor de andere off label opties³⁹.

Wel zijn er bij de overwegend ernstig zieke patiëntenpopulatie, in de enige RCT op dit moment, trends in afname van mortaliteit en opnameduur op ICU en verpleegafdeling, maar deze zijn niet statistisch significant. Dat zou mogelijk hooguit kunnen pleiten voor het inzetten hiervan in een relatief vroeg stadium van infectie voordat de patiënt op de ICU terechtkomt^40,41. Geneesmiddelen-interacties zijn talrijk en diarree is een bekende bijwerkingen van dit middel.

Met lopinavir/ritonavir is veel ervaring in het gebruik bij hiv-behandeling. Omdat er nu andere hiv-middelen zijn die op dagelijkse basis minder frequent kunnen worden toegediend, er veel interacties optreden door deze middelen en gastro-intestinale klachten (diarree) een frequente bijwerking zijn tijdens langdurig gebruik, wordt het minder frequent voorgeschreven. Deze medicijncombinatie bestaat ook in drankvorm die vooral bij kinderen gebruikt wordt vanwege het toedieningsgemak. Bij combinatie met andere medicijnen is het mogelijk interacties te verifiëren via de website van de universiteit van Liverpool (http://www.covid19-druginteractions.org/).

MERS-CoV:

• Resultaten uit in vitro onderzoek naar antivirale activiteit van lopinavir tegen MERS-CoV zijn niet eenduidig, omdat zowel remmende activiteit als afwezige activiteit werd gemeld^42,43.
• Diermodellen: lopinavir plus interferon alfa gaf afname van gewichtsverlies, klinische verbetering en lagere virale titers bij MERS-CoV geïnfecteerde penseelapen (marmosets)⁴⁴. In een muizenmodel verbeterde lopinavir/ritonavir-interferon beta wel de longfunctie bij infectie, maar remde niet de virusreplicatie³². In dit onderzoek had remdesivir betere uitkomsten qua longafwijkingen en virale remming.

Omdat er alleen maar case reports^45-47 zijn van gebruik bij MERS-CoV, wordt nu beoogd Lopinavir/ritonavir plus interferon beta-1b tenminste eenmaal goed te onderzoeken op therapeutisch effect in een prospectief onderzoek bij MERS-CoV (MIRACLE-trial NCT02845843)⁴⁸. De gebruikte dosering is:

• Lopinavir /Ritonavir 400 mg + 100 mg tweemaal daags gedurende 14 dagen, en
• Interferon beta-1b 0.25 mg subcutaan om de dag gedurende 14 dagen.

SARS-CoV (type 1):

De in vitro data zijn niet consistent bij SARS-CoV (type 1), want in 3 onderzoeken wordt er soms wel en soms geen virusremming waargenomen⁴⁹. Klinische data zijn ook verkregen, waarbij dit middel gegeven werd in combinatie met andere middelen:

• De combinatie van lopinavir/ritonavir 2 dd 400/100 mg gedurende 14 dagen plus ribavirine en hoge dosis corticosteroïden is gebruikt bij 41 patiënten met SARS, waarbij ten opzichte van 111 historische controles die met ribavirine plus hoge dosis corticosteroïden waren behandeld, minder ARDS en/of dood optrad 21 dagen na start van symptomen (2.4% versus 28.8%, p = 0.001)⁵⁰.
• Uit een retrospectief onderzoek in Hong Kong bleek dat toediening van lopinavir/ritonavir 2 dd 400/100 mg gedurende 10-14 dagen op dag 5.5 (mediaan) na start van symptomen samen met ribavirine bij bevestigde diagnose van SARS een mortaliteit gaf van 2.3% bij de 44 patiënten die zo werden behandeld. Bij 634 gematchte controles uit de database die alleen ribavirine en/of corticosteroïden hadden gekregen, was dat 15.6%. Als lopinavir/ritonavir als ‘rescue’-therapie werd toegevoegd ij klinische verslechtering op dag 18 (mediaan) na start symptomen, dan was mortaliteit 12.9% bij de 31 patiënten die zo werden behandeld en 14.0% bij patiënten die alleen ribavirine en corticosteroïden hadden gehad⁵¹.

SARS-CoV-2:

Het hiv-protease dat door lopinavir/ritonavir geremd wordt, is biochemisch niet overeenkomstig met het coronavirus-protease⁵². De farmacologische onderbouwing voor het gebruik ervan is daardoor niet sterk, en ook de enige niet-geblindeerde RCT bij patiënten met ernstig COVID-19 die nu gedaan is met 99 patiënten die LPV/r kregen en werden vergeleken met 100 controle-patiënten (start behandeling mediaan 13 [IQR 11-16] dagen na start symptomen) die standaardzorg kregen, toont geen significant klinisch voordeel³⁹:

• Virologische klaring tot dag 28 was in beide armen niet verschillend.
• Mortaliteit op dag 28 was niet significant verschillend tussen beide armen: 19/99 patiënten met lopinavir/ritonavir (19.2%) versus 25/100 (25.0%) (95% CI, −17,3 – 5,7), waarbij mortaliteit in de lopinavir/ritonavir arm in de eerste 12 dagen sinds ontstaan van symptomen 19% was en na 12 dagen 19.3%.
• Op dag 7 van opname na randomisatie was er geen verschil in aantallen die mechanische ventilatie of ECMO ondergingen: 6/99 versus 4/100 en op dag 14 evenmin: 3/99 versus 5/100. Overlevers bleven korter op de IC bij gebruik lopinavir/ritonavir, mediaan 9 versus 11 dagen. De duur van beademing, 4 versus 5 dagen en duur verblijf in het ziekenhuis 14 versus 16 dagen waren korter, maar ook dat was niet statistisch significant.

Een post hoc analyse (de patiënten die voor de eerste gift lopinavir/ritonavir overleden werden geëxcludeerd) in deze studie laat een numeriek verschil in mortaliteit tussen de lopinavir-ritonavirgroep en de standaardzorggroep zien (in tegenstelling tot een eerdere versie van de publicatie is dit verschil niet statistisch significant) bij patiënten die binnen 12 dagen na het optreden van de symptomen werden behandeld dan bij de patiënten die later werden behandeld³⁹. Of lopinavir/ritonavir in een vroeger stadium van pneumonie dus wel voordeel biedt en wat daarbij de klinische criteria voor toediening moeten zijn, is niet duidelijk.

Naar aanleiding van deze bevindingen lijkt lopinavir/ritonavir op dit moment niet langer een valide alternatief voor de andere middelen. Het is onbekend of het toevoegen van ribavirine of interferon aan lopinavir/ritonavir noodzakelijk is, omdat deze twee middelen individueel niet consistent bijdragen aan verbetering van infectie met beta-coronavirussen.

3.5 - Immunomodulerende middelen

3.5.1 - ‘Biologicals’

De wetenschappelijke onderzoeken naar “biologicals” en COVID-19 volgen elkaar in hoog tempo op. De onderstaande tekst bevat derhalve een beschrijving van de nu beschikbare gegevens, en is geen behandeladvies. Het selectief remmen van cytokines tijdens sepsis of ARDS heeft risico’s, zoals het verhogen van gevoeligheid voor bacteriële infecties of reactivatie van virale infecties. In tegenstelling tot eerdere berichtgeving adviseert de NVIC om de experimentele/off label “biologicals” alleen in trial verband voor te schrijven. 

Bij een subgroep van de COVID-19 patiënten treedt een cytokine-profiel op dat lijkt op secundair Hemofagocytair Lymfocytair Histiocytosis (HLH), ook wel Macrofaag Activatie Syndroom (MAS)⁵³. Tijdens MAS is naast de ‘cytokine storm’ ferritine sterk verhoogd. In een retrospectieve analyse om voorspellers van overlijden bij Covid-19 patiënten te identificeren, bleek een verhoogd IL-6 en ferritine relevante covariaten te zijn⁵⁴, suggestief dat hyperinflammatie de kans op overlijden vergroot. De diagnose MAS kan echter moeizaam zijn, waarbij gebruik gemaakt kan worden van de Hscore (https://www.mdcalc.com/hscore-reactive-hemophagocytic-syndrome), die een hoge sensitiviteit en specificiteit heeft voor dit syndroom bij patiënten met auto-immuunziekten. Klinische aanwijzingen zijn: koorts, hepato- en splenomegalie, pancytopenie, verhoogde triglyceriden en ferritine, verlaagd fibrinogeen, en leverfunctiestoornissen.   

Verschillende specifieke anti-cytokine therapieën zouden mogelijk van nut kunnen zijn bij patiënten met ‘cytokine-storm syndroom’ tijdens of na een virusinfectie. Voorbeelden zijn medicijnen gericht op Interleukine 6 (IL-6), zoals tocilizumab, sarilumab en siltuximab, en IL-1, die beneden besproken worden. Verder vindt er veel onderzoek plaats om andere cytokines of signaalstoffen selectief te blokkeren met middelen die al voor andere indicatie ontwikkeld zijn:

- Remming van productie van bradykininen om daarmee longoedeem te verminderen met behulp van het synthetische decapeptide icatibant of het monoklonale antilichaam lanadelumab⁵⁵.

- Meplazumab is een monoklonaal antilichaam tegen CD147 op de celmembraan, dat door S-proteine wordt gebruikt voor aanhechting⁵⁶.

- Ruxolitinib (JAK 1 en 2 remmer) gaat in een fase III onderzoek geëvalueerd worden als anti-inflammatoir middel, omdat JAK-remmers potentieel virusentree en inflammatie kunnen remmen bij COVID-19⁵⁷.

Deze middelen en andere immuunmodulatoren worden alleen in trialverband toegediend.


Anti-IL-6

IL-6 concentraties zijn verhoogd bij COVID-19 patiënten en de inflammatie is gerelateerd aan longschade. Er zijn verschillende monoclonale antilichamen tegen IL-6 (receptor) geregistreerd voor reumatische ziekten. Tocilizumab, een antilichaam tegen IL-6, is in China gebruikt bij patiënten met COVID-19, maar naast case series met enkele tientallen patiënten is er thans geen data bekend van gerandomiseerde studies. De beschrijving van klinische verbetering bij enkele tientallen patiënten die onder andere behandeling kregen met een IL-6 antilichaam heeft geen waarde zonder dit af te zetten tegen het beloop in een controlegroep. Twee Chinese studies worden thans uitgevoerd (150 patiënten: ChiCTR2000030894, 188 patiënten: ChiCTR2000029765), een Europese studie (COVACTA study NCT04320615) en een fase 2-3 studie (400 patiënten met sarilumab, een antilichaam tegen de IL-6 receptor: EudraCT: 2020-001162-12, NCT04315298) is in Maart 2020 van start gegaan.


IL-1β-RA/anakinra

Anakinra is een IL-1-beta receptor antagonist. Dit middel is onderzocht bij patiënten met bacteriële sepsis⁵⁸. Alleen in een post-hoc analyse bij de subgroep van bacteriële sepsis patiënten met leverfunctiestoornissen en tekenen van diffuse intravasale stolling als uiting van MAS (6% van totale groep) werd een gunstig effect op overleving gezien⁵⁹. In een studie met long-epitheelcellen geïnfecteerd met rat-specifieke Corona-virussen was de chemokine-expressie minder na blootstelling aan anakinra. Er zijn geen studies bij COVID-19 patiënten gedaan.

Bij welke stadium van het beloop van ernstige COVID-19 en op basis van welke markers dit overwogen kan worden en ten koste van welke bijwerkingen, is nu onbekend. Overweegt u toch een van deze middelen voor te schrijven overleg dan desgewenst met een expert in uw eigen ziekenhuis.

3.5.2 - Corticosteroïden

Bij SARS en MERS-CoV werden frequent corticosteroïden voorgeschreven in de hoop dat daarmee immuun-gemedieerde schade voorkomen kon worden. Omdat dit ook kan leiden tot toename van virale replicatie is er veel twijfel over gebruik ervan als behandeling⁶⁰. Bij onderzoek bij Intensive Care (IC)-patiënten met MERS-CoV verlengen corticosteroïden (hydrocortison 200-400 mg per dag) de virale uitscheiding⁶¹.

Bij ernstig zieke IC-patiënten worden regelmatig corticosteroïden voorgeschreven in het kader van refractaire septische shock of vroege fibroserende ARDS. SteroÄ«den verlengen de virale replicatie in verschillende virale infecties (MERS, influenza) en verlengen daardoor de periode van risico voor nosocomiale transmissie. Bovendien is er weinig bewijs dat mortaliteit afneemt bij SARS door corticosteroïden; aannemelijker is het dat er slechts negatieve effecten zijn⁴⁹.

In een retrospectieve analyse van opgenomen SARS-CoV-2 patiënten in Wuang, China werd gevonden dat binnen de groep van patiënten die ARDS ontwikkelden de sterfte lager was in de groep met methylprednisolon dan zonder⁶². De gebruikte dosis werd niet vermeld.  In algemene zin wijzen drie verschillende meta-analyses naar de toepassing van corticosteroïden bij ARDS in de richting van verbeterde uitkomsten met corticosteroiden^63-65. Bij influenza geassocieerde ARDS is er een aanwijzing voor verhoogde mortaliteit⁶⁶.

Het gebruik van corticosteroïden is dus geen therapeutische optie voor eliminatie van deze virale infectie bij geïnfecteerde personen met een matig-ernstige infectie, maar mogelijk alleen bij verminderen van ernst van ARDS/in de behandeling van vroege fibroserende ARDS waarbij de dosering nog onbekend is. Het gebruik van corticosteroïden in lagere doseringen, b.v. 1-2 dd 40 mg prednisolon, zoals bij een exacerbatie van COPD, lijkt niet meteen tot ernstiger complicaties te leiden in een klein observationeel onderzoek onder 11 patiënten⁶⁷.

Het is dus niet duidelijk of bij COVID-19 die ARDS ontwikkelen de toediening van corticosteroïden mogelijk gunstig is en zo ja in welke dosering.

3.5.3 - Interferon

Interferonen zijn geregistreerd als antiviraal middel of als immuunmodulator:

• Interferon alfa werd gebruikt bij de behandeling van hepatitis B en C en werkt als antiviraal middel. Gezien de subcutane toediening en fors bijwerkingenpatroon (griepachtige klachten, beenmergsuppressie, depressie) is het verlaten en vervangen door effectiever en veiliger orale antivirale middelen.
• Interferon beta-1b is geregistreerd voor de behandeling van multipele sclerose en werkt als immuunmodulator.
• Interferon γ wordt door lymfocyten geproduceerd en activeert fagocyten. Het is geregistreerd voor chronische granulomateuze ziekte en maligne osteopetrosis.

In vitro onderzoek toont aan dat interferon beta op apencellen effectief is tegen MERS-CoV^42,68. Hierbij bleek dat IFN-beta-1b de meeste replicatieremming gaf, met beter biologische beschikbaarheid dan IFN-alfa-2a, IFN-alfa-2b of IFN-beta-1a. Echter, in een muizenmodel bleek interferon-beta bij MERS-CoV virusreplicatie niet te remmen³². Dat bleek ook uit ander onderzoek, dat aantoonde dat MERS-CoV meer gevoelig is voor IFN-alfa, in elk geval veel meer dan SARS-CoV (type 1)⁶⁹. In de retrospectieve onderzoeken – genoemd bij ribavirine, zie beneden – bleek dat IFN-alfa-2a, IFN-alfa-2b of IFN-beta-1a in combinatie met ribavirine (dat zelf dus weinig antivirale activiteit heeft bij deze doseringen in de mens) geen duidelijk voordeel biedt bij patiënten met MERS-CoV. Veel verschil zit er tussen patiënten in het tijdstip van ziekte dat zij deze middelen kregen toegediend, wat interpretatie bemoeilijkt.

Deze niet eenduidige bevindingen leidden tot een aanbeveling om dit tenminste eenmaal goed prospectief te onderzoeken bij MERS-CoV, waarbij TNF-beta-1b wordt gebruikt naast lopinavir/ritonavir⁴⁸. Of deze aanbeveling naar behandeling van SARS-CoV-2 infectie – een verwant beta-coronavirus maar met een lagere mortaliteit – moet worden doorgetrokken, is onduidelijk en discutabel.

3.5.4 - Immunosuppressiva

Mycofenolaatmofetil, een purine syntheseremmer, gebruikt als immunosuppressivum bij solide en stamcel transplantaties en bij auto-immuunziekten, lijkt in vivo antiviraal effect te tonen bij MERS-CoV⁷⁰. Ook alisporivir, een cyclofilineremmer net als cyclosporine, toont in vitro antiviraal effect⁷¹. Of dat betekent dat personen die deze middelen als medicijn nemen in verband met transplantatie of auto-immuunziekte daardoor beschermd zijn tegen coronavirussen, is nog onbekend.

3.6 - Overige antivirale middelen

3.6.1 - Ribavirine

Ribavirine-tabletten werden gebruikt in combinatie met interferon alfa bij de behandeling van hepatitis C, maar is gezien het bijwerkingenpatroon (hemolytische anemie, beenmergdepressie) vervangen door effectiever en veiliger antivirale middelen.

Ribavirine in combinatie met interferon alfa-2b gaf bij MERS-CoV bij resusapen een daling van de virale lading en toonde partieel effect bij preventie van pneumonie in vergelijking met onbehandelde controle-apen⁷². Bij de mens is dit effect bij MERS-CoV niet consistent aangetoond in meerdere onderzoeken:

• In een retrospectief cohortonderzoek op de intensive care gaf de behandeling van 144 patiënten met ribavirine plus/min interferon in vergelijking met 205 patiënten zonder antivirale behandeling geen verbetering van de mortaliteit op dag 90: mortaliteit respectievelijk 73.6% en 61.5% (p = 0.02)⁷³. Ook was er geen sprake van een snellere virus-RNA-klaring met ribavirine plus of min interferon.
• In een retrospectief onderzoek bij 51 patiënten, waarbij mortaliteit 37% was, kregen 19/51 patiënten (37.5%) ribavirine, interferon beta 23/51 (45.1%) of interferon alfa 8/51 (15.7%). Vijftien van de 19 kregen een combinatie van ribavirine en een interferon. Ook kregen 8/51 (15.7%) mycofenolaat mofetil (MMF), waarvan 7 in combinatie met interferon beta. In de multivariate analyse bleek geen enkele vorm van antivirale behandeling geassocieerd met overleving, alhoewel alle patiënten die MMF kregen overleefden⁷⁰.
• Vijf patiënten die behandeld werden met interferon alfa-2b en ribavirine op het moment dat ze aan de beademing geraakten overleden allemaal⁷⁴.
• Twintig patiënten kregen ribavirine gedurende 8-10 dagen en subcutaan gepegyleerd interferon alfa-2a (180 μg per week voor twee weken). Mortaliteit op dag 28 was niet significant verschillend in deze groep (70%) versus die in 24 niet behandelde patiënten (83%)⁷⁵.
• Mortaliteit bij 13 patiënten die ribavirine in combinatie met interferon alfa-2a kregen, was 85% (11/13), terwijl deze 64% (7/11) was bij patiënten die ribavirine met IFN-β-1a kregen (p = 0.24)⁷⁶.

De gebruikte dosis ribavirine die replicatie van MERS-CoV zou remmen, leidt tot frequente bijwerkingen⁶⁸. Bovendien is de vereiste concentratie die in vitro leidt tot remming van virusreplicatie in vitro niet te bereiken met toediening in de mens⁶⁸.

Bij het huidige SARS-CoV-2 is een EC₅₀ bepaald, waarbij zeer hoge concentraties nodig waren voor virusremming². Ribavirine wordt daarom niet als optie gezien voor de behandeling van COVID-19.

3.6.2 - Favipiravir

De virale polymeraseremmer favipiravir is alleen in Japan geregistreerd voor de behandeling van influenza. Er is nog altijd geen klinisch onderzoek gepubliceerd dat deze registratie ondersteunt. Als antiviraal middel tegen SARS-CoV-2 lijkt het geen optie, omdat er pas bij hoge concentraties virusremming kan worden bereikt². De vraag is of dergelijke concentraties bij mensen bereikt kunnen worden, of dat dit – net als toen het als ebolabehandeling werd onderzocht – niet effectief zal zijn⁷⁷. Wel wordt het op dit moment onderzocht in China en Japan als therapeutisch middel bij COVID-19. Er is tot nu toe weinig over gepubliceerd, ondanks dat het herhaaldelijk in de media genoemd wordt als behandeling. Het enige online-gepubliceerde onderzoek betreft een open-label multicenter onderzoek dat 116 patiënten met favipiravir (3.2 gram op dag 1 in twee giften, gevolgd door 2 dd 600 mg nog 6-9 dagen) vergeleek met 120 patiënten die umifenovir (merknaam arbidol (3 dd 200 mg) kregen⁷⁸. COVID-19 was bij < 50% met PCR vastgesteld, want kon ook worden vastgesteld op basis van CT-thorax of lymfopenie. Eindpunt was klinisch herstel op dag 7 (temperatuurnormalisering, zuurstofsaturatie > 98%, ademhalingsfrequentie < 24/min, afwezigheid van of slechts milde hoest), dat bij 61% (favipiravir groep) en 52% (arbidol groep) bereikt werd (p=0.14). In de groepen waren slechts respectievelijk 18 vs. 9 patiënten ernstig of kritisch ziek, en in de groep was er in het geheel geen klinische verbetering op dag 7 behalve bij 1 patiënt. Niemand overleed, 4 personen verslechterden en werden respiratoir insufficiënt. Meer onderbouwing is nodig voordat favipiravir overwogen kan worden als (vroeg)behandeling.

3.6.3 - Monoklonale antilichamen of convalescent plasma

Beperkt onderzoek met convalescent plasma bij SARS-CoV (type 1) toont mogelijk effect met betere overleving^79,80. Bij MERS-CoV ontwikkelen maar weinig patiënten voldoende hoge antistofconcentraties die als therapie zouden kunnen worden gebruikt bij andere patiënten⁸¹. Onbekend is of antilichamen tegen de andere coronavirussen, de standaard verkoudheidsvirussen, kruisreactiviteit hebben tegen SARS-CoV-2. Toediening van IVIG in Nederland – waar standaard antistoffen in zitten tegen circulerende coronavirussen – is dus waarschijnlijk niet zinnig bij patiënten met hypogammaglobulinemie of andere ernstige immuunstoornissen die een SARS-CoV-2-infectie krijgen. Mogelijkerwijs kunnen hogere concentraties monoklonale antistoffen wel therapeutisch effect bereiken, maar die zijn nog niet beschikbaar voor dit virus⁸².

Er zijn nu twee patiëntengroepen beschreven die convalescent plasma (CP) kregen. Bij 5 Chinese, beademde patiënten met ARDS (35-65 jaar) werd 400 ml CP toegediend op dag 10-22 na opname vanwege klinische achteruitgang en in nasofaryngeale swabs een persisterende hoge viral load (Ct-waarden bij start van eenmalige plasma-infusie van 22.0-35.6)⁸³. Zij kregen daarnaast ook al meerdere dagen lopinavir/ritonavir (n=5), methylprednisolon (n=5) en interferon-alfa 1b (n=4). Bij personen die COVID-19 hadden doorgemaakt en sinds 10 dagen asymptomatisch waren, was plasma afgenomen en op dezelfde dag toegediend aan de patiënten. Verlangde antistofconcentraties waren een specifieke anti-SARS-CoV-2 ELISA-titer > 1:1000 en een neutraliserende antistoftiter > 40. Er trad klinische verbetering op bij 3 van de 5, antistoftiters bij patiënten namen toe, infectieparameters verbeterden en virus verdween uit de samples op dag 1-12 na CP-transfusie. Drie patiënten vertrokken uiteindelijk naar huis (totale opnameduur 51-55 dagen), maar 2 waren op dag 37 van opname, de einddatum voor deze publicatie, nog altijd geïntubeerd.

In een andere onderzoek in China kregen 10 COVID-19 patiënten (mediane leeftijd 52.5 jaar [IQR 45-59.5]) met ernstige oxygenatiestoornissen 200 ml CP mediaan 16.5 dg (IQR 11-19.3 dg) na start symptomen⁸⁴. Plasma was afkomstig van 10 donoren 4 dagen na ontslag en 3 weken na start van hun symptomen bij wie twee maal een negatieve sputum PCR was aangetoond. De verlangde neutralisatie activiteit van CP was > 1:640. Dat was al bij 4 patiënten aanwezig voor toediening van CP, waardoor dit niet verder toenam na toediening. Bij 5 anderen met lagere beginwaarden was dat wel het geval. Naast antivirale middelen, zoals arbidol (n=9), ribavirine (n=3), interferon alfa (n=2) en remdesivir (n=1), kregen 6 patiënten ook methylprednisolon 20 mg per dag. De patiënten waren geïntubeerd (n=3) of kregen zuurstof via een nasale canule (n=6). Verbetering van symptomen trad op binnen 1-3 dagen en op CT thorax was er afname te zien van longlaesies. Bij 2 patiënten kon mechanische ventilatie gestaakt worden. Bij de 7 patiënten waarbij in het serum SARS-CoV-2 RNA nog aangetoond kon worden vóór toediening was dit niet meer detecteerbaar bij 3 patiënten op dag 2, bij 3 op dag 3 en bij 1 patiënt op dag 6 ná CP. Vooral als CP binnen 14 dagen na start symptomen werd gegeven, bij 3 patiënten, trad er verbetering op van het lymfocytengetal en van de longlaesies op CT thorax.

De gegevens uit deze anekdotische, kleine patiëntenserie zonder vergelijking met een controlegroep bieden nu nog geen ondersteuning voor het gebruik hiervan of voor een heldere markering waar in het ziekteproces dit een bijdrage aan detubatie of klinisch herstel kan leveren⁸⁵. Verdere gecontroleerde onderzoeken met convalescent plasma of hyperimmuun-globulines zijn hiervoor nodig en deze zijn in Nederland van start gegaan.

3.6.4 - Oseltamivir

Deze neuraminidaseremmer die bij influenzabehandeling wordt gebruikt, is niet zinvol bij coronavirussen omdat er daarbij geen farmacologisch aangrijpingspunt is.

3.6.5 - Darunavir

Er is geen publiceerde data die het gebruik van de hiv-protease remmer darunavir ondersteunt. Het enige bericht is vanuit de firma dat de gebruikte doseringen bij hiv-behandeling niet verwacht kunnen worden virusremmend te zijn bij SARS-CoV-2 en dat in een RCT in Shanghai darunavir/cobicistat niet effectief bleek⁸⁶. Darunavir is dus geen therapeutische optie.

3.7 - Overige middelen

Er lopen tientallen trials in China met veel verschillende middelen, waaronder baloxavir, umifenovir (merknaam Arbidol, een alleen in Rusland en China geregistreerd anti-viraal middel), andere hiv-proteaseremmers, nitazoxanide (een anti-parasitair middel), ivermectine dat ook in vitro activiteit blijkt te hebben⁸⁷ maar door MSD wordt ontraden omdat dat alleen met een honderdvoudig hogere dosis dan de standaarddosis in vivo bereikt kan worden, en traditionele Chinese medicijnen. Deze worden niet hier niet besproken, omdat hierover geen in vitro data of klinische effectiviteit bekend is en/of veiligheid niet is onderzocht.

3.7.1 - ACE remmers / AT II antagonisten

In onderzoek bij mensen is geen correlatie aangetoond tussen het gebruik van ACE remmers/ ATII antagonisten en het upreguleren van ACE-2 (angiotensine converting enzym 2). Enkele studies in dierenmodellen lieten zien dat ACE-remmers en AT-II-antagonisten, de ACE-2 kunnen upreguleren^88-90, terwijl andere dierenstudies dit juist niet lieten zien^91,92. Uit de twee onderzoeken die gedaan zijn bij mensen bleek er geen verhoging of verlaging aangetoond te kunnen worden van vrij ACE-2 in bloedplasma. Ook is niet duidelijk of een verhoogde ACE-2 echt leidt tot meer infectie van het coronavirus in, bijvoorbeeld, de longen^93,94.

Er is geen enkel wetenschappelijk bewijs dat ACE-remmers of ATII-antagonisten een infectie met COVID-19 verergeren, mogelijk is er zelfs een aanwijzing dat het continueren van deze twee medicijnen tijdens opname (als dat mogelijk is) het beloop van de infectie gunstig beïnvloed⁹⁵. Zowel de EMA (advies) als alle internationale wetenschappelijke verenigingen op het gebied van hart- en vaatziekten , zoals The International Society of Hypertension, The European Society of Hypertension en The European Society of Cardiology (http://www.nephjc.com/news/covidace2), adviseren, op basis van de huidige bevindingen, om ACE-remmers en AT-II-antagonisten te continueren en NIET te staken of te wisselen naar een ander bloeddrukverlagend middel.

3.7.2 - NSAID’s (ibuprofen)

Er is op dit moment onvoldoende bewijs dat gebruik van NSAID’s, tegen pijn of koorts bij COVID-19 infectie, het verloop en herstel negatief beïnvloedt. Dit neemt niet weg dat paracetamol altijd eerste keus is en blijft voor de symptoombestrijding. Patiënten die NSAID’s gebruiken voor bijvoorbeeld reuma, moeten niet stoppen met het gebruik van dit NSAID (zie ook het EMA advies).

Het gerucht dat NSAID’s het verloop van een coronavirus negatief beïnvloed (zie diverse berichten via social media), is gebaseerd op een correspondence⁹⁶. Hier staat beschreven dat ibuprofen, ACE-2 kan verhogen. Dit ACE-2 gebruikt het coronavirus om in de humane gastheercel binnen te dringen. De onderbouwing, en/of een referentie, voor de hypothese dat ibuprofen het ACE-2 verhoogt, wordt helaas niet gegeven. Ook wordt er in dit artikel alleen gesproken over ibuprofen en niet over NSAID’s in totaliteit⁹⁶.

De hypothese is vervolgens dat door de extra ACE-2, het coronavirus meer aangrijpingspunten heeft om de gastheercel binnen te dringen, dus juist infectie kan verergeren. Echter, een conflicterende hypothese is dat doordat er meer ACE-2 is, door aangrijpen van ACE-2 op AT2R, de ontstekingen juist worden geremd waardoor er minder longschade zou optreden⁹⁷.

Er is meer onderzoek nodig om deze hypotheses te kunnen staven.

3.7.3 - Zink

In het nieuws en op social media wordt gesproken over een mogelijk gunstig effect van de toevoeging van zink aan deze behandeling. Er is geen wetenschappelijke literatuur beschikbaar waarin dit wordt bevestigd. Zink heeft antivirale activiteit tegen onder andere het influenza- en poliovirus, maar dit is niet onderzocht voor SARS-CoV 2. In vitro experimenten laten zien dat zink de RNA-synthese van het SARS-coronavirus (type 1) kan remmen⁹⁸. Tevens laat één in vitro studie zien dat chloroquine als ionofoor kan dienen voor zink in humane ovarium kankercellen, waardoor zink beter de cel kan binnendringen⁹⁹. Op basis van de beschikbare wetenschappelijke literatuur, wordt niet geadviseerd om zinksuppletie te starten bij COVID-19 patiënten. Resultaten uit klinisch onderzoek zullen verder antwoord moeten geven over de plaatsbepaling.

4 - Klankbordgroep  (alfabetisch)

- Charlotte van den Berg, intensivist/internist-infectioloog, UMCG, Groningen
- Sander Bouwman, ziekenhuisapotheker, Viecuri, Venlo
- Roger Brüggemann, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog, Radboudumc, Nijmegen
- David Burger, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog, Radboudumc, Nijmegen
- Suzanne Dittrich, ziekenhuisapotheker, Viecuri Venlo
- Gert Jan Driessen, kinderarts-infectioloog/immunoloog, Juliana Kinderziekenhuis, Den Haag
- Menno van der Eerden, longarts, Erasmus MC, Rotterdam
- Miquel Ekkelenkamp, arts-microbioloog, UMCU, Utrecht
- Mariet Feltkamp, arts-microbioloog/viroloog, LUMC, Leiden
- Ewoudt van de Garde, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog/epidemioloog, St Antonius, Nieuwegein/Utrecht)
- Robin van Geel, AIOS ziekenhuisfarmacie/klinisch farmacoloog, MUMC, Maastricht
- Bart Hendriks, ziekenhuisapotheker, LUMC, Leiden
- Cees Hertogh, specialist ouderengeneeskunde, Amsterdam UMC, Amsterdam
- Reinier van Hest, ziekenhuisapotheker, Amsterdam UMC, Amsterdam
- Gerard Hugenholtz, ziekenhuisapotheker, Diakonessenhuis, Utrecht
- Nicole Hunfeld, ziekenhuisapotheker, Erasmus MC, Rotterdam
- Birgit Koch, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog, Erasmus MC, Rotterdam
- Hugo van der Kuy, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog, Erasmus MC, Rotterdam
- Dylan de Lange, toxicoloog-intensivist, UMCU, Utrecht
- Caspar van Loosen, beleidsadviseur Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
- Stephanie Natsch, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog, Radboud UMC, Nijmegen
- Jaap ten Oever, internist-infectioloog, Radboud UMC, Nijmegen
- Jan Jelrik Oosterheert, internist-infectioloog, UMCU, Utrecht
- Jan Prins, internist-infectioloog, Amsterdam UM, Amsterdam
- Monique Reijers, longarts, Radboud UMC, Nijmegen
- Jeroen Schouten, intensivist, Radboud UMC, Nijmegen
- Kim Sigaloff, internist-infectioloog, Amsterdam UMC, Amsterdam
- Margot Taks, ziekenhuisapotheker, Amphia, Breda
- Daan Touw, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog-toxicoloog ERT, UMCG, Groningen
- Annelies Verbon, internist-infectioloog, Erasmus MC, Rotterdam
- Kees Verduin, arts-microbioloog, PAMM, Veldhoven
- Theo Verheij, huisarts, UMCU, Utrecht
- Nelianne Verkaik, arts-microbioloog, Erasmus MC, Rotterdam
- Bas van Vlijmen, poliklinisch apotheker, Radboudumc, Nijmegen
- Saskia de Wildt, Kinderarts, Radboud UMC, Nijmegen
- Tom Wolfs, kinderarts-infectioloog/immunoloog, UMCU, Utrecht

Aan eerdere versies werkten ook mee: Pauline Ellerbroek (1), Erik Snijder (2), Jaap van Dissel (3). 1. Afdeling infectieziekten, UMC Utrecht; 2. Medische Microbiologie, LUMC, Leiden; 3. Centrum Infectieziektebestrijding (CIB), RIVM, Bilthoven.

5 - Referenties

1. Wölfel R, Corman VM, Guggemos W, et al. Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature. 2020. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2196-x. doi: 10.1038/s41586-020-2196-x.
2. Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020. doi: 10.1038/s41422-020-0282-0.
3. Liu J, Cao R, Xu M, et al. Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell Discov. 2020;6:16-0. eCollection 2020. doi: 10.1038/s41421-020-0156-0 [doi].
4. Yao X, Ye F, Zhang M, et al. In vitro antiviral activity and projection of optimized dosing design of hydroxychloroquine for the treatment of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis. 2020. doi: ciaa237 [pii].
5. Chen Z, Hu J, Zhang Z, et al. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: Results of a randomized clinical trial. . 2020.
6. Tang W, Zao Z, Han M, Wang Z. Hydroxychloroquine in patients with COVID-19: An open-label, randomized, controlled trial. . 2020. doi: 10.1101/2020.04.10.20060558.
7. Magagnoli J, Narendran S, Pereira F, et al. Outcomes of hydroxychloroquine usage in united states veterans hospitalized with covid-19. . 2020. doi: 10.1101/2020.04.16.20065920.
8. Mahévas M, Tran VT, Roumier M, Chabrol A, Romain. No evidence of clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients hospitalised for COVID-19 infection and requiring oxygen: Results of a study using routinely collected data to emulate a target trial. . 2020.
9. Perinel S, Launay M, Botelho-Nevers E, et al. Towards optimization of hydroxychloroquine dosing in intensive care unit COVID-19 patients. Clin Infect Dis. 2020. doi: ciaa394 [pii].
10. Shiryaev SA, Mesci P, Pinto A, et al. PMC5694003; repurposing of the anti-malaria drug chloroquine for zika virus treatment and prophylaxis. Sci Rep. 2017;7(1):15771. doi: 10.1038/s41598-017-15467-6.
11. Keyaerts E, Vijgen L, Maes P, Neyts J, Van Ranst M. In vitro inhibition of severe acute respiratory syndrome coronavirus by chloroquine. Biochem Biophys Res Commun. 2004;323(1):264-268. doi: 10.1016/j.bbrc.2004.08.085.
12. Daher A, Aljayyoussi G, Pereira D, et al. PMC6757423; pharmacokinetics/pharmacodynamics of chloroquine and artemisinin-based combination therapy with primaquine. Malar J. 2019;18(1):325. doi: 10.1186/s12936-019-2950-4.
13. Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends. 2020. doi: 10.5582/bst.2020.01047.
14. Smit C, Peeters MYM, van den Anker, J N, Knibbe CAJ. Chloroquine for SARS-CoV-2: Implications of its unique pharmacokinetic and safety properties. Clin Pharmacokinet. 2020. doi: 10.1007/s40262-020-00891-1 [doi].
15. Rengelshausen J, Burhenne J, Frohlich M, et al. Pharmacokinetic interaction of chloroquine and methylene blue combination against malaria. Eur J Clin Pharmacol. 2004;60(10):709-715. doi: 10.1007/s00228-004-0818-0 [doi].
16. Gustafsson LL, Walker O, Alvan G, et al. Disposition of chloroquine in man after single intravenous and oral doses. Br J Clin Pharmacol. 1983;15(4):471-479. doi: 10.1111/j.1365-2125.1983.tb01532.x [doi].
17. Muller F, Konig J, Glaeser H, et al. Molecular mechanism of renal tubular secretion of the antimalarial drug chloroquine. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55(7):3091-3098. doi: 10.1128/AAC.01835-10 [doi].
18. Akintonwa A, Odutola TA, Edeki T, Mabadeje AF. Hemodialysis clearance of chloroquine in uremic patients. Ther Drug Monit. 1986;8(3):285-287. doi: 10.1097/00007691-198609000-00008 [doi].
19. Hydroxychloroquine en chloroquine bij zwangerschap. https://www.lareb.nl/tis-knowledge-screen?id=330&page=1&searchArray=chloroquine&pregnancy=true&breastfeeding=true&name=Diverse%20middelen%20bij%20reumatische%20aandoeningen%20tijdens%20de%20zwangerschap. Accessed 27-03-, 2020.
20. Sperber K, Hom C, Chao CP, Shapiro D, Ash J. Systematic review of hydroxychloroquine use in pregnant patients with autoimmune diseases. Pediatric rheumatology online journal. 2009;7(1):9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19439078. doi: 10.1186/1546-0096-7-9.
21. Nord JE, Shah PK, Rinaldi RZ, Weisman MH. Hydroxychloroquine cardiotoxicity in systemic lupus erythematosus: A report of 2 cases and review of the literature. Seminars in Arthritis and Rheumatism. 2004;33(5):336-351. http://dx.doi.org/10.1016/j.semarthrit.2003.09.012. doi: 10.1016/j.semarthrit.2003.09.012.
22. Schrezenmeier E, Dorner T. Mechanisms of action of hydroxychloroquine and chloroquine: Implications for rheumatology. Nat Rev Rheumatol. 2020;16(3):155-166. doi: 10.1038/s41584-020-0372-x [doi].
23. Chatre C, Roubille F, Vernhet H, Jorgensen C, Pers YM. Cardiac complications attributed to chloroquine and hydroxychloroquine: A systematic review of the literature. Drug Saf. 2018;41(10):919-931. doi: 10.1007/s40264-018-0689-4 [doi].
24. Borba M, Val F, Sampaio V, et al. Chloroquine diphosphate in two different dosages as adjunctive therapy of hospitalized patients with severe respiratory syndrome in the context of coronavirus (SARS-CoV-2) infection: Preliminary safety results of a randomized, double-blinded, phase IIb clinical trial (CloroCovid-19 study). . 2020. doi: 10.1101/2020.04.07.20056424.
25. Jennifer C.E.Lane, James Weaver, Kristin Kostka M, et al. Safety of hydroxychloroquine, alone and in combination with azithromycin, in light of rapid wide- spread use for COVID-19: A multinational, network cohort and self-controlled case series study. . 2020. doi: 10.1101/2020.04.08.20054551.
26. Chorin E, Dai M, Shulman E, Wadhwani L, Bar-Cohen R, Jankelson L. The QT interval in patients with COVID-19 treated with hydroxychloroquine and azithromycin. Nature Medicine. 2020.
27. Srinivasa A, Tosounidou S, Gordon C. Increased incidence of gastrointestinal side effects in patients taking hydroxychloroquine: A brand-related issue? J Rheumatol. 2017;44(3):398. doi: 10.3899/jrheum.161063 [doi].
28. Marmor MF, Kellner U, Lai TY, Melles RB, Mieler WF, American Academy of Ophthalmology. Recommendations on screening for chloroquine and hydroxychloroquine retinopathy (2016 revision). Ophthalmology. 2016;123(6):1386-1394. doi: 10.1016/j.ophtha.2016.01.058 [doi].
29. Madjid M, Safavi-Naeini P, Solomon SD, Vardeny O. Potential effects of coronaviruses on the cardiovascular system: A review. JAMA Cardiol. 2020. doi: 10.1001/jamacardio.2020.1286 [doi].
30. Mulangu S, Dodd LE, Davey RT, J., et al. A randomized, controlled trial of ebola virus disease therapeutics. N Engl J Med. 2019;381(24):2293-2303. doi: 10.1056/NEJMoa1910993.
31. Sheahan TP, Sims AC, Graham RL, et al. PMC5567817; broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Sci Transl Med. 2017;9(396). doi: 10.1126/scitranslmed.aal3653.
32. Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, et al. PMC6954302; comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun. 2020;11(1):222. doi: 10.1038/s41467-019-13940-6.
33. McCreary EK, Pogue JM, on behalf of the Society of Infectious, Diseases Pharmacists. COVID-19 treatment: A review of early and emerging options. Open Forum Infect Dis. 2020. https://doi.org/10.1093/ofid/ofaa105. doi: 10.1093/ofid/ofaa105.
34. Grein J, Ohmagari N, Shin D, et al. Compassionate use of remdesivir for patients with severe covid-19. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2007016 [doi].
35. Yeming Wang, Dingyu Zhang, Guanhua Du, et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: A randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. . 2020. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31022-9.
36. Arabi YM, Deeb AM, Al-Hameed F, et al. Macrolides in critically ill patients with middle east respiratory syndrome. International Journal of Infectious Diseases. 2019;81:184-190. http://dx.doi.org/10.1016/j.ijid.2019.01.041. doi: 10.1016/j.ijid.2019.01.041.
37. Gautret et al. Hydroxychloroquine and azithrom ycin as a treatment of COVID-19: Results of an open- label non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents. 2020.
38. Bacharier LB, Guilbert TW, Mauger DT, et al. Early administration of azithromycin and prevention of severe lower respiratory tract illnesses in preschool children with a history of such illnesses: A randomized clinical trial. JAMA. 2015;314(19):2034-2044. http://dx.doi.org/10.1001/jama.2015.13896. doi: 10.1001/jama.2015.13896.
39. Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A trial of lopinavir-ritonavir in adults hospitalized with severe covid-19. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2001282 [doi].
40. Baden LR, Rubin EJ. Covid-19 - the search for effective therapy. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMe2005477 [doi].
41. Zhou D, Dai S, Tong Q. COVID-19: A recommendation to examine the effect of hydroxychloroquine in preventing infection and progression. The Journal of antimicrobial chemotherapy. 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32196083. doi: 10.1093/jac/dkaa114.
42. Chan KH, Chan JF, Tse H, et al. Cross-reactive antibodies in convalescent SARS patients' sera against the emerging novel human coronavirus EMC (2012) by both immunofluorescent and neutralizing antibody tests. J Infect. 2013;67(2):130-140. doi: 10.1016/j.jinf.2013.03.015.
43. de Wilde AH, Jochmans D, Posthuma CC, et al. PMC4136071; screening of an FDA-approved compound library identifies four small-molecule inhibitors of middle east respiratory syndrome coronavirus replication in cell culture. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(8):4875-4884. doi: 10.1128/aac.03011-14.
44. Chan JF, Yao Y, Yeung ML, et al. Treatment with lopinavir/ritonavir or interferon-beta1b improves outcome of MERS-CoV infection in a nonhuman primate model of common marmoset. J Infect Dis. 2015;212(12):1904-1913. doi: 10.1093/infdis/jiv392.
45. Kim UJ, Won EJ, Kee SJ, Jung SI, Jang HC. Combination therapy with lopinavir/ritonavir, ribavirin and interferon-alpha for middle east respiratory syndrome. Antivir Ther (Lond ). 2016;21(5):455-459. doi: 10.3851/imp3002.
46. Spanakis N, Tsiodras S, Haagmans BL, et al. Virological and serological analysis of a recent middle east respiratory syndrome coronavirus infection case on a triple combination antiviral regimen. Int J Antimicrob Agents. 2014;44(6):528-532. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2014.07.026.
47. Min CK, Cheon S, Ha NY, et al. PMC4857172; comparative and kinetic analysis of viral shedding and immunological responses in MERS patients representing a broad spectrum of disease severity. Sci Rep. 2016;6:25359. doi: 10.1038/srep25359.
48. Arabi YM, Alothman A, Balkhy HH, et al. PMC5791210; treatment of middle east respiratory syndrome with a combination of lopinavir-ritonavir and interferon-beta1b (MIRACLE trial): Study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2018;19(1):81. doi: 10.1186/s13063-017-2427-0.
49. Stockman LJ, Bellamy R, Garner P. PMC1564166; SARS: Systematic review of treatment effects. PLoS Med. 2006;3(9):e343. doi: 10.1371/journal.pmed.0030343.
50. Chu CM, Cheng VC, Hung IF, et al. PMC1746980; role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: Initial virological and clinical findings. Thorax. 2004;59(3):252-256. doi: 10.1136/thorax.2003.012658.
51. Chan KS, Lai ST, Chu CM, et al. Treatment of severe acute respiratory syndrome with lopinavir/ritonavir: A multicentre retrospective matched cohort study. Hong Kong Med J. 2003;9(6):399-406.
52. Harrison C. Coronavirus puts drug repurposing on the fast track. . 2020.
53. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in wuhan, china. Lancet. 2020;395(10223):497-506. doi: S0140-6736(20)30183-5 [pii].
54. Ruan Q, Yang K, Wang W, Jiang L, Song J. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from wuhan, china. Intensive Care Med. 2020. doi: 10.1007/s00134-020-05991-x [doi].
55. Frank L. van de Veerdonk, Mihai G. Netea, Marcel van Deuren, et al. Kinins and cytokines in COVID-19: A comprehensive pathophysiological approach. Preprints. 2020. doi: 10.20944/preprints202004.0023.v1.
56. Huijie Bian, Zhao-Hui Zheng, Ding Wei, et al. Meplazumab treats COVID-19 pneumonia: An open-labelled, concurrent controlled add-on clinical trial. . 2020. doi: 10.1101/2020.03.21.20040691.
57. Richardson P, Griffin I, Tucker C, et al. Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease. Lancet. 2020;395(10223):e30-e31. doi: S0140-6736(20)30304-4 [pii].
58. Opal SM, Fisher CJ, Dhainaut JF, et al. Confirmatory interleukin-1 receptor antagonist trial in severe sepsis: A phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. the interleukin-1 receptor antagonist sepsis investigator group. Crit Care Med. 1997;25(7):1115-1124. doi: 10.1097/00003246-199707000-00010 [doi].
59. Shakoory B, Carcillo JA, Chatham WW, et al. Interleukin-1 receptor blockade is associated with reduced mortality in sepsis patients with features of macrophage activation syndrome: Reanalysis of a prior phase III trial. Crit Care Med. 2016;44(2):275-281. doi: 10.1097/CCM.0000000000001402 [doi].
60. Lee N, Allen Chan KC, Hui DS, et al. Effects of early corticosteroid treatment on plasma SARS-associated coronavirus RNA concentrations in adult patients. J Clin Virol. 2004;31(4):304-309. doi: 10.1016/j.jcv.2004.07.006.
61. Arabi YM, Mandourah Y, Al-Hameed F, et al. Corticosteroid therapy for critically ill patients with middle east respiratory syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2018;197(6):757-767. doi: 10.1164/rccm.201706-1172OC.
62. Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in wuhan, china. JAMA Intern Med. 2020. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.0994 [doi].
63. Meduri GU, Bridges L, Shih MC, Marik PE, Siemieniuk RAC, Kocak M. Prolonged glucocorticoid treatment is associated with improved ARDS outcomes: Analysis of individual patients' data from four randomized trials and trial-level meta-analysis of the updated literature. Intensive Care Med. 2016;42(5):829-840. doi: 10.1007/s00134-015-4095-4 [doi].
64. Peter JV, John P, Graham PL, Moran JL, George IA, Bersten A. Corticosteroids in the prevention and treatment of acute respiratory distress syndrome (ARDS) in adults: Meta-analysis. BMJ. 2008;336(7651):1006-1009. http://dx.doi.org/10.1136/bmj.39537.939039.BE. doi: 10.1136/bmj.39537.939039.BE.
65. Yang Z, Lei X, Li X. Early application of low-dose glucocorticoid improves acute respiratory distress syndrome: A meta-analysis of randomized controlled trials. Experimental and therapeutic medicine. 2017;13(4):1215-1224. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28413460. doi: 10.3892/etm.2017.4154.
66. Tsai M, Yang K, Chan M, et al. Impact of corticosteroid treatment on clinical outcomes of influenza-associated ARDS: A nationwide multicenter study. Annals of intensive care. 2020;10(1):26. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32107651.
67. Susan Kaplan Jacobs. Impact of corticosteroid treatment in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19). Med J Aust. 2020.
68. Hart BJ, Dyall J, Postnikova E, et al. PMC3929173; interferon-beta and mycophenolic acid are potent inhibitors of middle east respiratory syndrome coronavirus in cell-based assays. J Gen Virol. 2014;95:571-577. doi: 10.1099/vir.0.061911-0.
69. de Wilde AH, Raj VS, Oudshoorn D, et al. PMC3749523; MERS-coronavirus replication induces severe in vitro cytopathology and is strongly inhibited by cyclosporin A or interferon-alpha treatment. J Gen Virol. 2013;94:1749-1760. doi: 10.1099/vir.0.052910-0.
70. Al Ghamdi M, Alghamdi KM, Ghandoora Y, et al. PMC4839124; treatment outcomes for patients with middle eastern respiratory syndrome coronavirus (MERS CoV) infection at a coronavirus referral center in the kingdom of saudi arabia. BMC Infect Dis. 2016;16:174. doi: 10.1186/s12879-016-1492-4.
71. de Wilde AH, Falzarano D, Zevenhoven-Dobbe J, et al. Alisporivir inhibits MERS- and SARS-coronavirus replication in cell culture, but not SARS-coronavirus infection in a mouse model. Virus Res. 2017;228:7-13. doi: 10.1016/j.virusres.2016.11.011.
72. Falzarano D, de Wit E, Martellaro C, Callison J, Munster VJ, Feldmann H. PMC3629412; inhibition of novel beta coronavirus replication by a combination of interferon-alpha2b and ribavirin. Sci Rep. 2013;3:1686. doi: 10.1038/srep01686.
73. Arabi YM, Shalhoub S, Mandourah Y, et al. Ribavirin and interferon therapy for critically ill patients with middle east respiratory syndrome: A multicenter observational study. Clin Infect Dis. 2019. doi: 10.1093/cid/ciz544.
74. Al-Tawfiq J, Momattin H, Dib J, Memish ZA. Ribavirin and interferon therapy in patients infected with the middle east respiratory syndrome coronavirus: An observational study. Int J Infect Dis. 2014;20:42-46. doi: 10.1016/j.ijid.2013.12.003.
75. Omrani AS, Saad MM, Baig K, et al. Ribavirin and interferon alfa-2a for severe middle east respiratory syndrome coronavirus infection: A retrospective cohort study. Lancet Infect Dis. 2014;14(11):1090-1095. doi: 10.1016/s1473-3099(14)70920-x.
76. Shalhoub S, Farahat F, Al-Jiffri A, et al. IFN-alpha2a or IFN-beta1a in combination with ribavirin to treat middle east respiratory syndrome coronavirus pneumonia: A retrospective study. J Antimicrob Chemother. 2015;70(7):2129-2132. doi: 10.1093/jac/dkv085.
77. Sissoko D, Laouenan C, Folkesson E, et al. Experimental treatment with favipiravir for ebola virus disease (the JIKI trial): A historically controlled, single-arm proof-of-concept trial in guinea. PLoS Med. 2016;13(3):e1001967. doi: 10.1371/journal.pmed.1001967.
78. Chen C, Zhang Yi, Huang J. Favipiravir versus arbidol for COVID-19: A randomized clinical trial. . 2020. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.17.20037432v3. doi: 10.1101/2020.03.17.20037432.
79. Soo YO, Cheng Y, Wong R, et al. Retrospective comparison of convalescent plasma with continuing high-dose methylprednisolone treatment in SARS patients. Clin Microbiol Infect. 2004;10(7):676-678. doi: 10.1111/j.1469-0691.2004.00956.x.
80. Cheng Y, Wong R, Soo YO, et al. Use of convalescent plasma therapy in SARS patients in hong kong. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2005;24(1):44-46. doi: 10.1007/s10096-004-1271-9.
81. Arabi YM, Hajeer AH, Luke T, et al. PMC4994343; feasibility of using convalescent plasma immunotherapy for MERS-CoV infection, saudi arabia. Emerging Infect Dis. 2016;22(9):1554-1561. doi: 10.3201/eid2209.151164.
82. ter Meulen J, van den Brink, E. N., Poon LL, et al. PMC1483912; human monoclonal antibody combination against SARS coronavirus: Synergy and coverage of escape mutants. PLoS Med. 2006;3(7):e237. doi: 10.1371/journal.pmed.0030237.
83. Shen C, Wang Z, Zhao F, et al. Treatment of 5 critically ill patients with COVID-19 with convalescent plasma. JAMA. 2020. doi: 10.1001/jama.2020.4783 [doi].
84. Duan K, Liu B, Li C, et al. Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020. doi: 202004168 [pii].
85. Roback JD, Guarner J. Convalescent plasma to treat COVID-19: Possibilities and challenges. JAMA. 2020. doi: 10.1001/jama.2020.4940 [doi].
86. Meyer SD, Bojkova D, Cinatl J, et al. Lack of antiviral activity of darunavir against SARS-CoV-2. . 2020. doi: 10.1101/2020.04.03.20052548.
87. Caly L, Druce JD, Catton MG, Jans DA, Wagstaff KM. The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral Research. 2020;178:104787. http://dx.doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104787. doi: 10.1016/j.antiviral.2020.104787.
88. Ferrario CM, Jessup J, Chappell MC, et al. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II receptor blockers on cardiac angiotensin-converting enzyme 2. Circulation. 2005;111(20):2605-2610. doi: CIRCULATIONAHA.104.510461 [pii].
89. Ocaranza MP, Godoy I, Jalil JE, et al. Enalapril attenuates downregulation of angiotensin-converting enzyme 2 in the late phase of ventricular dysfunction in myocardial infarcted rat. Hypertension. 2006;48(4):572-578. doi: 01.HYP.0000237862.94083.45 [pii].
90. Ishiyama Y, Gallagher PE, Averill DB, Tallant EA, Brosnihan KB, Ferrario CM. Upregulation of angiotensin-converting enzyme 2 after myocardial infarction by blockade of angiotensin II receptors. Hypertension. 2004;43(5):970-976. doi: 10.1161/01.HYP.0000124667.34652.1a [doi].
91. Burrell LM, Risvanis J, Kubota E, et al. Myocardial infarction increases ACE2 expression in rat and humans. Eur Heart J. 2005;26(4):369-4. doi: ehi114 [pii].
92. Burchill LJ, Velkoska E, Dean RG, Griggs K, Patel SK, Burrell LM. Combination renin-angiotensin system blockade and angiotensin-converting enzyme 2 in experimental myocardial infarction: Implications for future therapeutic directions. Clin Sci (Lond). 2012;123(11):649-658. doi: 10.1042/CS20120162 [doi].
93. Walters TE, Kalman JM, Patel SK, Mearns M, Velkoska E, Burrell LM. Angiotensin converting enzyme 2 activity and human atrial fibrillation: Increased plasma angiotensin converting enzyme 2 activity is associated with atrial fibrillation and more advanced left atrial structural remodelling. Europace : European pacing, arrhythmias, and cardiac electrophysiology : journal of the working groups on cardiac pacing, arrhythmias, and cardiac cellular electrophysiology of the European Society of Cardiology. 2017;19(8):1280-1287. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27738071. doi: 10.1093/europace/euw246.
94. Ramchand J, Patel SK, Srivastava PM, Farouque O, Burrell LM. Elevated plasma angiotensin converting enzyme 2 activity is an independent predictor of major adverse cardiac events in patients with obstructive coronary artery disease. PLoS One. 2018;13(6):e0198144. doi: 10.1371/journal.pone.0198144 [doi].
95. Zhang P, Zhu L, Cai J, et al. Association of inpatient use of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers with mortality among patients with hypertension hospitalized with COVID-19. Circulation research. 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32302265. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.317134.
96. Fang L, Karakiulakis G, Roth M. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? The Lancet Respiratory Medicine. 2020. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30116-8.
97. Gurwitz D. Angiotensin receptor blockers as tentative SARS-CoV-2 therapeutics. Drug Dev Res. 2020. doi: 10.1002/ddr.21656 [doi].
98. te Velthuis, Aartjan J W, van den Worm, Sjoerd H E, Sims AC, Baric RS, Snijder EJ, van Hemert MJ. Zn(2+) inhibits coronavirus and arterivirus RNA polymerase activity in vitro and zinc ionophores block the replication of these viruses in cell culture. PLoS pathogens. 2010;6(11):e1001176. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21079686. doi: 10.1371/journal.ppat.1001176.
99. Xue J, Moyer A, Peng B, Wu J, Hannafon BN, Ding W. Chloroquine is a zinc ionophore. PloS one. 2014;9(10):e109180. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25271834. doi: 10.1371/journal.pone.0109180.

—————————————————————————— Einde document ——————————————————————————

Veelgestelde vragen & gerelateerd nieuws