0 - Algemene informatie 

- Versie 03 april 2020 -  (addendum standpunt KNMP over (H)CQ met hyperlink: 07-04-2020)

Ad hoc document opgesteld door de SWAB in samenwerking met het CIB, NVZA, NVMM, NVII, NVIC, NVK en NVALT

Redactiegroep: Albert Vollaard (1), Emilie Gieling (2), Paul van der Linden (3), Bhanu Sinha (4), Mark de Boer (5).
1. Centrum Infectieziektebestrijding (CIB), RIVM, Bilthoven. 2. Klinische Farmacie, UMC Utrecht. 3. Klinische farmacie, Tergooi, Hilversum (Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid). 4. Medische Microbiologie & Infectiepreventie, UMCG, Groningen (Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid) 5. Afdeling Infectieziekten, LUMC, Leiden, (Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid).

N.B. Dit document wordt lopend bijgewerkt en gereviseerd. Verversen van de webpagina voor gebruik wordt aanbevolen. 

Aan eerdere versies werkten ook mee: Pauline Ellerbroek (1), Erik Snijder (2), Jaap van Dissel (3). 1. Afdeling infectieziekten, UMC Utrecht. 2. Medische Microbiologie, LUMC, Leiden, 3. Centrum Infectieziektebestrijding (CIB), RIVM, Bilthoven.

- Voor RIVM/LCI richtlijn COVID-19 zie: https://lci.rivm.nl/richtlijnen/covid-19

1 - Introductie

Voor coronavirusinfecties bestaan geen geregistreerde medicijnen en (op het moment van deze publicatie) geen grote gerandomiseerde studies die de klinische effectiviteit van een bepaald geneesmiddel duidelijk onderbouwen. Wel zijn er in vitro data en is er in kleine onderzoeken bij personen met een infectie met SARS-CoV (type 1), MERS-CoV en SARS-CoV-2 geprobeerd te behandelen met een aantal antivirale middelen op experimentele basis. De uitkomsten geven slechts een matige onderbouwing voor een therapeutisch advies bij deze coronavirusinfecties, vanwege de kleine aantallen, wisselende combinaties van middelen, variatie van timing (start van de behandeling), heterogeniteit van de patiëntengroepen en gerapporteerde uitkomsten. Een therapieadvies voor COVID-19 kan daarom (nog) niet goed wetenschappelijk onderbouwd worden. Ook is de optimale timing van de start van een eventuele behandeling niet bekend. Op basis van de gegevens die op dit moment beschikbaar zijn, worden in dit document off-label medicamenteuze behandelopties besproken voor patiënten met COVID-19 (infectie met SARS–CoV-2). Het betreft m.n. patiënten die opgenomen zijn vanwege (matig) ernstige symptomen van ziekte.

Er bestaat een online interactie-checker, waarbij gekeken kan worden of medicatie die de patiënt gebruikt samen kan gaan met off label therapeutische medicijnen http://www.covid19-druginteractions.org/.

2 - Advies

Er zijn voor verschillende middelen in vitro data bekend die antivirale activiteit tonen tegen SARS-CoV-2, de verwekker van COVID-19. Op basis van veiligheid, aanvullende gegevens uit dier- of humane studies en beschikbaarheid, komen op dit moment 3 middelen het meest in aanmerking: chloroquine, hydroxychloroquine en remdesivir. In afwachting van de resultaten van prospectieve gerandomiseerde onderzoeken kan er nu bij een ernstige infectie overwogen worden om indien beschikbaar chloroquine, hydroxychloroquine of remdesivir toe te voegen aan optimale ‘supportive care’. Toediening van off-label medicamenteuze therapie moet bij voorkeur in onderzoeksverband plaatsvinden of via een dataregistratie plaatsvinden met gestandaardiseerde opname van patiëntkarakteristieken en uitkomsten (b.v. ISARIC) om daarmee meer bewijs voor effectiviteit en veiligheid te verkrijgen.

De inschatting van de ernst is met name gebaseerd op klinische criteria. Bij radiologisch onderzoek werden bij zelfs milde cases al frequent afwijkingen gezien, zodat deze criteria niet als maat voor ernst kunnen worden genomen. Eventueel kunnen microbiologische criteria mee worden genomen, zoals ‘viral load’ in sputum, hoewel deze kan fluctueren tijdens het beloop¹.

• Patiënten met milde symptomen (geen additionele zuurstofbehoefte): gezien het milde beloop bij de grote meerderheid van geïnfecteerde personen, wordt aangeraden bij milde klachten van bewezen COVID-19 niet te starten met middelen waarvan de werkzaamheid nog niet is aangetoond.

Addendum (07-04-2020): De KNMP heeft het standpunt ingenomen dat (H)CQ voor de off-label indicatie COVID-19 alleen in ziekenhuizen, met inachtneming van de juiste veiligheidsoverwegingen, mag worden toegediend. Dit mede om de zorg van patiënten met SLE/RA niet in het geding te laten komen. Klik hier voor het bericht van de KNMP. 

• Matig ernstig of zeer ernstig zieke patiënten: bij respiratoire klachten en zuurstofbehoefte kan bij opgenomen patiënten worden overwogen te starten met een middel, omdat conform influenza behandeling in een vroege fase van infectie het meest effectief lijkt. Dit om klinische verslechtering te voorkomen, omdat vooral bij ‘critical cases’ (respiratoire insufficiëntie, multi-orgaanfalen, septische shock) dood optreedt². Mortaliteit is vooral hoog bij oudere patiënten boven de 70 jaar, dus daarbij zou eerder tot therapie kunnen worden besloten. Conform influenza-infectie worden cardiovasculaire patiënten en longpatiënten (COPD) tot risicogroepen voor ongunstig beloop gerekend. Of toediening in dit kritieke stadium op de IC of tot welk stadium in de infectie bij actieve virale replicatie (nog) zinvol is, is onbekend. Indien men met een off-label behandeling wil starten is er dus voorkeur voor monotherapie met óf chloroquine óf hydroxychloroquine zonder hoge doses corticosteroïden, waarbij monitoring van ‘viral load’ in neus- en keelswabs en sputum wordt aanbevolen zodat daarna retrospectief bepaald kan worden of en wanneer er effect optrad als er gebruik wordt gemaakt van online registratie (b.v. ISARIC).

Een behandelend arts maakt zelf de afweging of gestart kan worden met (hydroxy-) chloroquine op basis van ernst van aandoening, gelijktijdig gebruik van andere medicijnen waarbij interactie verwacht kan worden en pre-existente aandoeningen waaronder hartproblemen (vooral QT-verlenging). Bij (relatieve) contra-indicatie voor beiden of bij afwezig antiviraal effect na enkele dagen in combinatie met klinische verslechtering is aanpassing of staken van de medicatie aangewezen. Bij verslechtering onder initiële therapie of zeer ernstige presentatie (respiratoire insufficiëntie waarvoor mechanische ventilatie noodzakelijk is) kan mogelijk in de toekomst remdesivir worden toegediend als ‘rescue’-therapie, indien beschikbaar.

• Patiënten met afweerstoornissen of gebruik van immunosuppressiva: er is weinig bekend over een ernstiger beloop bij deze kwetsbare patiëntencategorie, maar conform influenza-infecties is hier mogelijk een verhoogd risico op virale pneumonie of secundaire bacteriële infectie. Koorts kan door sommige medicijnen afwezig blijven bij infectie. Vroegtijdig testen bij respiratoire infecties lijkt nu de aangewezen strategie. Behandeling al vóór het ontstaan van zuurstofbehoefte kan dan worden overwogen bij een bewezen infectie van de patiënt en ontstaan van dyspnoe. Profylactisch gebruik zonder bewezen COVID-19 of al bij milde klachten bij bewezen COVID-19 wordt, vanwege ontbrekende gegevens over aanwezig therapeutisch effect, nu niet aanbevolen.

Behandeling van COVID-19 bij alle, dus ook zwangere, patiënten met off label geneesmiddelen moet in elke afzonderlijke situatie zorgvuldig worden afgewogen. Toediening van off-label middelen en/of experimentele therapie vereist informed consent van de patiënt.

Combinaties leiden in verband met interacties tot een verhoogd risico op bijwerkingen en verhoogde spiegels van immunosuppressiva. Check daarvoor http://www.covid19-druginteractions.org/. Een zorgvuldige monitoring van eventuele schadelijke effecten is dan ook aangewezen. Bijwerkingen kunnen bij het LAREB gemeld worden

2.1  - Chloroquine en Hydroxychloroquine

Chloroquine en hydroxychloroquine hebben in vitro activiteit tegen SARS-CoV-2 en kunnen in de standaarddosering waarschijnlijk antivirale activiteit bereiken. Goede klinische data uit grote gerandomiseerde studies ontbreken echter nog. In een vroeg stadium van infectie zouden chloroquine en hydroxychloroquine bij opgenomen patiënten mogelijk klinisch effect hebben³. Of ze in een vergevorderd stadium, inclusief bij ARDS, nog effectief zijn, is onbekend.

Zowel chloroquine als ook hydroxychloroquine zijn beschikbaar in Nederland. (Relatieve) contra-indicaties zijn bekende QT-tijd verlenging vóór of bij diagnose van COVID-19 en virale myocarditis vanwege bekende cardiotoxiciteit van beide middelen. Mogelijk is er een verhoogd risico op hemolyse bij G6PD-deficiëntie, zodat bij een bekende, ernstige G6PD deficiëntie deze relatieve contra-indicatie moet worden meegenomen in de overweging om wel of geen off-label behandeling aan te bieden.

Chloroquine kan bij kinderen en volwassenen oraal worden toegediend. Er is beperkte ervaring met gebruik tijdens zwangerschap. Hydroxychloroquine kan bij kinderen ≥ 6 jaar en volwassenen worden toegediend. Er is redelijke ervaring met gebruik tijdens zwangerschap.

Voor doseringen zie tabel.

Het kan lastig zijn om symptomen van COVID-19 te onderscheiden van bijwerkingen. In het verleden werd cardiotoxiciteit bij (hydroxy-) chloroquine, zelden waargenomen^4,5.
Therapie moet gepaard gaan met ECG-monitoring van het QT-interval. Staken wordt geadviseerd bij klinisch significante QT-tijd verlenging. Bij bekende QT-verlenging of virale myocarditis zou toediening tot meer complicaties kunnen leiden, dus zou dat vanwege veiligheidsaspecten moeten worden ontraden. Daarnaast zijn glucosemetingen tijdens gebruik aanbevolen in verband met kans op hypoglykemie. De korte behandelduur van 5 dagen maakt het risico op retinopathie niet aannemelijk, die gemeld zijn bij langdurige toediening van 5 tot 10 jaren of langer⁶. Bijwerkingen dienen bij voorkeur via LAREB te worden geregistreerd.

Let op: Voor patiënten die immunosuppresiva gebruiken moet bij starten van (hydroxy-) chloroquine rekening worden gehouden met een mogelijke verhoging van de spiegels van ciclosporine, sirolimus, everolimus en tacrolimus. I.v.m. de lange halfwaardetijd van (hydroxy-) chloroquine zal dit effect ook nog 2 weken na staken hiervan klinisch relevant kunnen zijn. Overleg met de ziekenhuisapotheker hoe doseringen van deze middelen gecontinueerd of aangepast moeten worden en wanneer spiegels gemeten moeten worden.

2.2 - Remdesivir

Remdesivir is een experimenteel alternatief gezien in vitro data bij SARS-CoV-2 en therapeutisch effect in dierstudies bij MERS-CoV. Er is alleen een intraveneuze formulering.  Dosering, duur van behandeling en bijwerkingen bij de mens zijn echter onbekend. Gebruik wordt afgeraden bij kinderen, lever insufficiëntie (ASAT of ALAT > 5 x verhoogd boven ULN), klaring < 30 ml/min en zwangerschap. Toch biedt Gilead de mogelijkheid voor compassionate use nu alleen nog maar bij zwangeren en kinderen, wat hiermee in tegenspraak is.

Voor dosering, wijze van verkrijgen en beschikbaarheid zie tabel.

3 - Schema: Medicamenteuze behandelopties

Deze tabel bestaat uit 4 kolommen. Op uw telefoon en tablet kunt u horizontaal schuiven/scrollen.

* Risicofactoren: cardiovasculair belast, onderliggend longlijden, immuunsuppressie, primaire of secundaire immuundeficiëntie, hogere leeftijd (70+).

** Behandelduur: 5 dagen chloroquine en 5 dagen hydroxychloroquine. Behandelduur remdesivir is 10 dagen. Optimale duur is onbekend en kan verlengd worden op basis van klinische conditie, optreden van bijwerkingen en/of virusklaring.
Dosering van chloroquine bij nierinsufficiëntie en nierfunctie vervangende therapie: Bij een eGFR van < 10 ml/min, CVVH, hemodialyse en peritoneaaldialyse dient de dosering te worden gehalveerd (1 x daags 300 mg). Bij een eGFR van 10-30 ml/min kan de normale dosering worden gehandhaafd (2 x daags 300 mg). Overweeg dosisreductie primair in geval van toxiciteit (zoals ECG afwijkingen) Bij hemodialyse en peritoneaaldialyse dient de dosering te worden gehalveerd (1 x daags 300 mg).

Dosering van hydroxychloroquine bij nierinsufficiëntie en nierfunctie vervangende therapie: Bij een eGFR van < 10 ml/min, CVVH, hemodialyse en peritoneaaldialyse dient de dosering te worden gehalveerd (1 x daags 200 mg). Bij een eGFR van 10-30 ml/min kan de normale dosering worden gehandhaafd (2 x daags 200 mg). Overweeg dosisreductie primair in geval van toxiciteit (zoals ECG afwijkingen)

*** Remdesivir is een nog niet geregistreerd geneesmiddel, dat alleen verkrijgbaar is via een compassionate use programma van Gilead; momenteel alleen als rescue therapie voor zwangeren en kinderen < 18 jaar die mechanisch beademd worden. De behandelend arts dient daartoe via een online-portal (https://rdvcu.gilead.com) de aanvraag in, waarna Gilead de indicatie wel/niet goedkeurt. Let op: Het aanvraagproces en transport kunnen meer dan 48-72 uur in beslag nemen. Zie ook de webpagina Aanvraagprocedure remdesivir voor de procedure. Of dit programma ook voor NL uitgebreid wordt naar andere patiëntcategorieën (expanded access), is vooralsnog nog onbekend.

4 - Overzicht middelen & overwegingen

4.1 - Middelen

4.1.1 Chloroquine en hydroxychloroquine

Pas als positieve behandelresultaten zijn gepubliceerd, dan kan ook worden besloten tot gebruik in een vroeg stadium van ziekte, vóórdat ernstige longafwijkingen of oxygenatiestoornissen zijn opgetreden. Dat laatste zou de voorkeur hebben bij personen bij wie een ernstig beloop wordt verwacht, zoals immuungecompromitteerde patiënten, ouderen boven de 70 jaar waarbij hoge mortaliteit wordt gezien, en personen met cardiovasculaire comorbiditeit^2,13. Dus ook het profylactisch gebruik of gebruik als post-expositie profylaxe in de gezondheidszorg wordt nu afgeraden; pas als er overtuigend therapeutisch effect is aangetoond in deze dosering zonder majeure bijwerkingen, is dat een te onderzoeken optie.

4.1.1.1 - Chloroquine

Bij meerdere infecties door (onverwante) virussen remt chloroquine pH-afhankelijke virusreplicatiestappen in vitro, zoals bij Zika¹⁴. In vivo data ontbreekt echter. Bij SARS-CoV (type 1) was bekend dat chloroquine in vitro virusreplicatie remt¹⁵. Er lijkt fusie inhibitie op te treden, maar mogelijk ook remming verder in de virusreplicatie. Bovendien bezit chloroquine immuunmodulatoire eigenschappen, die mogelijk het ziektebeloop kunnen beïnvloeden. Ook bij SARS-CoV-2 blijkt dat chloroquine virusreplicatie remt in theoretisch klinisch bereikbare concentraties¹⁰. Deze EC₅₀ concentratie is bij omrekening minimaal 360 ng/ml, dat met een standaardoplaaddosis van eenmalig 600 mg in plasma niet bereikt kan worden¹⁶. Onduidelijk is of op de plaats van infectie en/of extra-intracellulair er wel adequate concentraties worden bereikt. Op basis van het grote verdelingsvolume van chloroquine en farmacokinetische modellering lijkt dit wel mogelijk¹². Lagere oplaaddosering wordt daarom niet aanbevolen. In de verschillende gepubliceerde Chinese onderzoeken worden doseringen van 400 mg 1 dd of 500 mg 2 dd genoemd¹⁷. Van belang is dat de dosering in Nederland wordt uitgedrukt als ‘base’ en niet als ‘fosfaat’. In de literatuur worden ook wel doseringen opgegeven in fosfaat; 500 mg chloroquinefosfaat komt overeen met 300 mg chloroquine base. Onduidelijk is uit de Chinese trials welke formulering men daarbij gebruikt. De in Nederland beschikbare tabletten (A-CQ 100 mg) bevatten 100 mg chloroquine base. De maximale dosis van 600 mg oplaaddosis bij behandeling van malaria gaat ook uit van de base. Gekozen is bij COVID-19 voor de vergelijkbare oplaaddosis van 600 mg base (6 tabletten) gevolgd door verdere behandeling na 12 uur met 300 mg base, gevolgd door 4 dagen 2 dd 300 mg.

Bij nierinsufficiëntie (GFR <10 ml/min) en/of CVVH, hemodialyse of peritoneaal dialyse wordt een dosisreductie van 50% geadviseerd, vanaf dag 2 (1dd 300 mg)^18-21. De ervaring met het langdurig gebruik van chloroquine bij zwangeren is beperkt, maar laat geen eenduidig verhoogd risico zien²².

4.1.1.2 - Hydroxychloroquine

Hydroxychloroquine laat in vitro activiteit zien tegen SARS-CoV-2¹². De voorgestelde dosering is 2 x 400 mg hydroxychloroquine sulfaat op dag 1, vervolgens 2 x 200 mg hydroxychloroquine sulfaat op dag 2-5 op basis van farmacokinetische simulaties, die een adequate longconcentratie daarmee voorspellen¹². In een veel bekritiseerde kleine patiëntenserie in een niet-gecontroleerd onderzoek in Frankrijk werden 26 opgenomen patiënten behandeld 4 dagen (range 1-10 dagen) na start van symptomen met hydroxychloroquine 3 dd 200 mg gedurende 10 dagen en vergeleken met 16 controles²³. Met hydroxychloroquine was 70% van de patiënten PCR-negatief na 6 dagen, bij de controles was dat 12.5%. Zes patiënten kregen ook nog 5 dagen azitromycine erbij vanwege de wens een bacteriële superinfectie te voorkomen, terwijl bij 2/6 slechts een bovenste luchtweginfectie bij COVID-19 was vastgesteld als reden voor ziekenhuisopname. Bij deze 6 personen waren de nasofaryngeale swabs na 6 dagen PCR-negatief. Toediening van hydroxychloroquine voorkwam niet dat 3/26 moesten worden opgenomen op de IC en dat een ander persoon overleed. Online zijn op 30 maart de nog niet ge-peerreviewde resultaten gepubliceerd van een kleine geblindeerde RCT uit China met 62 patiënten. In de behandelarm (n = 31) werd een minder ernstig beloop en een snellere resolutie van CT afwijkingen waargenomen³.

Bij nierinsufficiëntie (GFR <10 ml/min) en/of CVVH, hemodialyse of peritoneaal dialyse wordt een dosisreductie van 50% geadviseerd, vanaf dag 2 (1dd 200 mg)^18,19,21.

Redelijke ervaring met het gebruik van hydroxychloroquine bij zwangeren in dagelijkse dosering zoals bij SLE en andere reumatische aandoeningen wijst tot nu toe niet op een verhoogd risico op aangeboren afwijkingen²².

4.1.2 - Remdesivir

De nucleoside analoog remdesivir (leverancier: Gilead) heeft activiteit tegen onder andere ebola en coronavirussen. Activiteit tegen ebola is aangetoond in vitro en bij apen, zodat remdesivir een van de vier armen was in de PALM Trial in Democratic Republic of Congo²⁴. De dosering bij volwassenen was eenmalig een oplaaddosis van 200 mg intraveneus (i.v.) gevolgd door 9 dagen 100 mg i.v. per dag. De kinderdosering (< 40 kg lichaamsgewicht) hierbij is een oplaaddosis van 5 mg/kg i.v. op dag 1, gevolgd door 2.5 mg/kg eenmaal per dag gedurende 9 dagen. Ten opzichte van andere therapie met monoklonale antilichamen was de mortaliteit hoger bij gebruik van remdesivir. Omdat er geen placebo-arm was meegenomen, is niet bekend of er in het geheel geen therapeutisch effect bij de mens aanwezig is in deze dosering van remdesivir.

Bij in vitro onderzoek met humane longcellijnen was er activiteit tegen SARS- en MERS-CoV²⁵. Bij MERS-CoV is antivirale activiteit in een muizenmodel aangetoond: zowel profylactisch als 24 uur na infectie is aangetoond dat virale lading met 2 of meer log afneemt op dag 4-5 post-infectie en dat er klinische verbetering optreedt²⁶. Bij SARS-CoV-2 is recent in vitro helder geworden dat remdesivir al bij lage concentraties antivirale activiteit heeft (EC₅₀ = 0.77 µM)¹⁰.

Veiligheidsdata uit fase 1-onderzoek is nog niet gepubliceerd, ook niet bij zwangeren en kinderen, die momenteel als enigen in aanmerking zouden kunnen komen voor het huidige compassionate use programma. Dus ondanks dat er aanwijzingen zijn voor virale remming, is het nog niet duidelijk of dat in de mens bereikt kan worden en welke veiligheidsrisico’s daarbij optreden. Trials in China en in andere landen zijn opgezet of worden nog geïnitieerd, waarbij remdesivir wordt vergeleken met standaardzorg. De geadviseerde dosis is gelijk aan die voor ebola. Combinatietherapie met andere middelen tegen COVID-19 wordt afgeraden, omdat het interactieprofiel niet bekend is. Hoewel remdesivir een substraat is voor CYP3A4 zijn er geen relevante interacties te verwachten met inhibitors of inducers van CYP3A4²⁷.  

4.1.3 - Azitromycine

Met azitromycine is ruime ervaring in de behandeling van diverse longaandoeningen. Er zijn mogelijk antivirale eigenschappen, maar bij MERS-CoV was het gebruik van macroliden bij IC patiënten niet geassocieerd met reductie in mortaliteit en afname van ‘viral load’²⁸.  

In een kleine Franse patiëntenserie in een niet-gerandomiseerd onderzoek werd bij 6 SARS-CoV-2 positieve patiënten met relatief milde kliniek azitromycine toegevoegd aan de behandeling met hydroxychloroquine ter behandeling van bacteriële superinfecties²³. Dosering azitromycine was 500 mg op dag 1 en vervolgens 250 mg op dag 2-5. Bij deze 6 patiënten waren de nasofaryngeale swabs na 5 dagen PCR-negatief (met 1 rebound op een later moment). Theoretisch zou dus de besmettelijkheid sneller afnemen. Echter is het op dit moment niet duidelijk of ook de klinische uitkomst verbetert.

Azitromycine inzetten als antiviraal middel op basis van de bevindingen van 6 patiënten is te prematuur. Voor gebruik als immuunmodulator zoals bekend uit de kindergeneeskunde, zijn nog onvoldoende aanwijzingen²⁹. De combinatie van azitromycine en (hydroxy-) chloroquine wordt ontraden vanwege de verhoogde risico’s op ritmestoornissen. In de Franse patiëntenserie werd niets gemeld over de bijwerkingen, zoals QT-tijdverlenging, zodat veiligheid bij COVID-19 patiënten niet bekend is²³.

4.1.4 - Lopinavir/ritonavir

De hiv-proteaseremmer lopinavir/ritonavir leek bij SARS-CoV (type 1) actief bij vroege start van therapie als resultaten vergeleken werden met historische controles. Bij SARS-CoV-2 was dat tot voor kort onduidelijk. Naar aanleiding van de recent verschenen open label RCT lijkt dit niet langer een valide alternatief voor de andere off-label opties³⁰.

Wel zijn er bij de overwegend ernstig zieke patiëntenpopulatie, in de enige RCT op dit moment, trends in afname van mortaliteit en opnameduur op ICU en verpleegafdeling, maar deze zijn niet statistisch significant. Dat zou mogelijk hooguit kunnen pleiten voor het inzetten hiervan in een relatief vroeg stadium van infectie voordat de patiënt op de ICU terechtkomt^31,32. Geneesmiddelen-interacties zijn talrijk en diarree is een bekende bijwerkingen van dit middel.

Met lopinavir/ritonavir is veel ervaring in het gebruik bij hiv-behandeling. Omdat er nu andere hiv-middelen zijn die op dagelijkse basis minder frequent kunnen worden toegediend, er veel interacties optreden door deze middelen en gastro-intestinale klachten (diarree) een frequente bijwerking zijn tijdens langdurig gebruik, wordt het minder frequent voorgeschreven. Deze medicijncombinatie bestaat ook in drankvorm die vooral bij kinderen gebruikt wordt vanwege het toedieningsgemak. Bij combinatie met andere medicijnen is het mogelijk interacties te verifiëren via de website van de universiteit van Liverpool (http://www.covid19-druginteractions.org/).

MERS-CoV:

• Resultaten uit in vitro onderzoek naar antivirale activiteit van lopinavir tegen MERS-CoV zijn niet eenduidig, omdat zowel remmende activiteit als afwezige activiteit werd gemeld^33,34.
• Diermodellen: lopinavir plus interferon alfa gaf afname van gewichtsverlies, klinische verbetering en lagere virale titers bij MERS-CoV geïnfecteerde penseelapen (marmosets)³⁵. In een muizenmodel verbeterde lopinavir/ritonavir-interferon beta wel de longfunctie bij infectie, maar remde niet de virusreplicatie²⁶. In dit onderzoek had remdesivir betere uitkomsten qua longafwijkingen en virale remming.
• Klinische data:
  • In Zuid-Korea is een casus behandeld met lopinavir/ritonavir in combinatie met ribavirine en interferon alfa-2a, waarbij deze overleefde³⁶.
  • In Griekenland is een casus behandeld met lopinavir/ritonavir, interferon en ribavirine, dat op dag 13 van ziekte was gestart. Ondanks dat plasma MERS-CoV 2 dagen na start behandeling negatief werd, bleef virus-RNA in de luchtwegen aanwezig gedurende 4 weken en de persoon overleed³⁷.
  • Tijdens de uitbraak in Zuid-Korea werden 14 patiënten behandeld met gepegyleerd interferon alfa, ribavirine en lopinavir/ritonavir, maar data over effect ontbreekt³⁸.

Lopinavir/ritonavir plus interferon beta-1b wordt nu gebruikt in een prospectief onderzoek naar behandeling van MERS-CoV (MIRACLE-trial NCT02845843)³⁹. De gebruikte dosering is:

• Lopinavir /Ritonavir 400 mg + 100 mg tweemaal daags gedurende 14 dagen, en
• Interferon beta-1b 0.25 mg subcutaan om de dag gedurende 14 dagen.

SARS-CoV (type 1):

De in vitro data zijn niet consistent bij SARS-CoV (type 1), want in 3 onderzoeken wordt er soms wel en soms geen virusremming waargenomen⁴⁰. Klinische data zijn ook verkregen, waarbij dit middel gegeven werd in combinatie met andere middelen:

• De combinatie van lopinavir/ritonavir 2 dd 400/100 mg gedurende 14 dagen plus ribavirine en hoge dosis corticosteroïden is gebruikt bij 41 patiënten met SARS, waarbij ten opzichte van 111 historische controles die met ribavirine plus hoge dosis corticosteroïden waren behandeld, minder ARDS en/of dood optrad 21 dagen na start van symptomen (2.4% versus 28.8%, p = 0.001)⁴¹.
• Uit een retrospectief onderzoek in Hong Kong bleek dat toediening van lopinavir/ritonavir 2 dd 400/100 mg gedurende 10-14 dagen op dag 5.5 (mediaan) na start van symptomen samen met ribavirine bij bevestigde diagnose van SARS een mortaliteit gaf van 2.3% bij de 44 patiënten die zo werden behandeld. Bij 634 gematchte controles uit de database die alleen ribavirine en/of corticosteroïden hadden gekregen, was dat 15.6%. Als lopinavir/ritonavir als ‘rescue’-therapie werd toegevoegd ij klinische verslechtering op dag 18 (mediaan) na start symptomen, dan was mortaliteit 12.9% bij de 31 patiënten die zo werden behandeld en 14.0% bij patiënten die alleen ribavirine en corticosteroïden hadden gehad⁴².

SARS-CoV-2:

In vitro data voor lopinavir/ritonavir ontbreekt op dit moment. Het hiv-protease dat door lopinavir/ritonavir geremd wordt, is biochemisch niet overeenkomstig met het coronavirus-protease⁴³. De farmacologische onderbouwing voor het gebruik ervan is daardoor niet sterk, en ook de enige niet-geblindeerde RCT bij patiënten met ernstig COVID-19 die nu gedaan is met 99 patiënten die LPV/r kregen en werden vergeleken met 100 controle-patiënten (start behandeling mediaan 13 [IQR 11-16] dagen na start symptomen) die standaardzorg kregen, toont geen significant klinisch voordeel³⁰:

• Virologische klaring tot dag 28 was in beide armen niet verschillend.
• Mortaliteit op dag 28 was niet significant verschillend tussen beide armen: 19/99 patiënten met lopinavir/ritonavir (19.2%) versus 25/100 (25.0%) (95% CI, −17,3 – 5,7), waarbij mortaliteit in de lopinavir/ritonavir arm in de eerste 12 dagen sinds ontstaan van symptomen 19% was en na 12 dagen 19.3%.
• Op dag 7 van opname na randomisatie was er geen verschil in aantallen die mechanische ventilatie of ECMO ondergingen: 6/99 versus 4/100 en op dag 14 evenmin: 3/99 versus 5/100. Overlevers bleven korter op de IC bij gebruik lopinavir/ritonavir, mediaan 9 versus 11 dagen. De duur van beademing, 4 versus 5 dagen en duur verblijf in het ziekenhuis 14 versus 16 dagen waren korter, maar ook dat was niet statistisch significant.

Een post hoc analyse (de patiënten die voor de eerste gift lopinavir/ritonavir overleden werden geëxcludeerd) in deze studie laat een numeriek verschil in mortaliteit tussen de lopinavir-ritonavirgroep en de standaardzorggroep zien (in tegenstelling tot een eerdere versie van de publicatie is dit verschil niet statistisch significant) bij patiënten die binnen 12 dagen na het optreden van de symptomen werden behandeld dan bij de patiënten die later werden behandeld³⁰. Of lopinavir/ritonavir in een vroeger stadium van pneumonie dus wel voordeel biedt en wat daarbij de klinische criteria voor toediening moeten zijn, is niet duidelijk.

Naar aanleiding van deze bevindingen lijkt lopinavir/ritonavir op dit moment niet langer een valide alternatief voor de andere middelen. Het is onbekend of het toevoegen van ribavirine of interferon aan lopinavir/ritonavir noodzakelijk is, omdat deze twee middelen individueel niet consistent bijdragen aan verbetering van infectie met beta-coronavirussen.

4.2 - Immunomodulerende middelen

4.2.1 - ‘Biologicals’

De wetenschappelijke onderzoeken naar “biologicals” en COVID-19 volgen elkaar in hoog tempo op. De onderstaande tekst bevat derhalve een beschrijving van de nu beschikbare gegevens, en is geen behandeladvies. Het selectief remmen van cytokines tijdens sepsis of ARDS heeft risico’s, zoals het verhogen van gevoeligheid voor bacteriële infecties of reactivatie van virale infecties. In tegenstelling tot eerdere berichtgeving adviseert de NVIC om de experimentele “biologicals” niet voor te schrijven buiten trial verband. 

Bij een subgroep van de COVID-19 patiënten treedt een cytokine-profiel op dat lijkt op secundair Hemofagocytair Lymfocytair Histiocytosis (HLH), ook wel Macrofaag Activatie Syndroom (MAS)⁴⁴. Tijdens MAS is naast de ‘cytokine storm’ ferritine sterk verhoogd. In een retrospectieve analyse om voorspellers van overlijden bij Covid-19 patiënten te identificeren, bleek een verhoogd IL-6 en ferritine relevante covariaten te zijn⁴⁵, suggestief dat hyperinflammatie de kans op overlijden vergroot. De diagnose MAS kan echter moeizaam zijn, waarbij gebruik gemaakt kan worden van de Hscore (https://www.mdcalc.com/hscore-reactive-hemophagocytic-syndrome), die een hoge sensitiviteit en specificiteit heeft voor dit syndroom bij patiënten met auto-immuunziekten. Klinische aanwijzingen zijn: koorts, hepato- en splenomegalie, pancytopenie, verhoogde triglyceriden en ferritine, verlaagd fibrinogeen, en leverfunctiestoornissen.   

Verschillende specifieke anti-cytokine therapieën zouden mogelijk van nut kunnen zijn bij patiënten met ‘cytokine-storm syndroom’ tijdens of na een virusinfectie. Voorbeelden zijn medicijnen gericht op Interleukine 6 (IL-6) en IL-1.

4.2.1.1 - Anti-IL-6

IL-6 concentraties zijn verhoogd bij Covid-19 patiënten en de inflammatie is gerelateerd aan longschade. Er zijn verschillende monoclonale antilichamen tegen IL-6 (receptor) geregistreerd voor reumatische ziekten. Tocilizumab, een antilichaam tegen IL-6, is in China gebruikt bij patiënten met Covid-19, maar naast case series met enkele tientallen patiënten is er thans geen data bekend van gerandomiseerde studies. De beschrijving van klinische verbetering bij enkele tientallen patiënten die onder andere behandeling kregen met een IL-6 antilichaam heeft geen waarde zonder dit af te zetten tegen het beloop in een controlegroep. Twee Chinese studies worden thans uitgevoerd (150 patiënten: ChiCTR2000030894, 188 patiënten: ChiCTR2000029765) en een fase 2-3 studie (400 patiënten met sarilumab, een antilichaam tegen de IL-6 receptor: EudraCT: 2020-001162-12, NCT04315298) is in Maart 2020 van start gegaan.

4.2.1.2 - IL-1β-RA/anakinra

Anakinra is een IL-1-beta receptor antagonist. Dit middel is onderzocht bij patiënten met bacteriële sepsis⁴⁶. Alleen in een post-hoc analyse bij de subgroep van bacteriële sepsis patiënten met leverfunctiestoornissen en tekenen van diffuse intravasale stolling als uiting van MAS (6% van totale groep) werd een gunstig effect op overleving gezien⁴⁷. In een studie met long-epitheelcellen geïnfecteerd met rat-specifieke Corona-virussen was de chemokine-expressie minder na blootstelling aan anakinra. Er zijn geen studies bij Covid-19 patiënten gedaan.

Bij welke stadium van het beloop van ernstige COVID-19 en op basis van welke markers dit overwogen kan worden en ten koste van welke bijwerkingen, is nu onbekend. Overweegt u toch een van deze middelen voor te schrijven overleg dan desgewenst met een expert in uw eigen ziekenhuis.

4.2.2 - Corticosteroïden

Bij SARS en MERS-CoV werden frequent corticosteroïden voorgeschreven in de hoop dat daarmee immuun-gemedieerde schade voorkomen kon worden. Omdat dit ook kan leiden tot toename van virale replicatie is er veel twijfel over gebruik ervan als behandeling⁴⁸. Bij onderzoek bij Intensive Care (IC)-patiënten met MERS-CoV verlengen corticosteroïden (hydrocortison 200-400 mg per dag) de virale uitscheiding³⁹.

Bij ernstig zieke IC-patiënten worden regelmatig corticosteroïden voorgeschreven in het kader van refractaire septische shock of vroege fibroserende ARDS. SteroÄ«den verlengen de virale replicatie in verschillende virale infecties (MERS, influenza) en verlengen mogelijk de periode van nosocomiale transmissie. Bovendien is er weinig bewijs dat mortaliteit afneemt bij SARS door corticosteroïden; aannemelijker is het dat er slechts negatieve effecten zijn⁴⁰.

In een retrospectieve analyse van opgenomen SARS-CoV-2 patiënten in Wuang, China werd gevonden dat binnen de groep van patiënten die ARDS ontwikkelden de sterfte lager was in de groep met methylprednisolon dan zonder⁴⁹. De gebruikte dosis werd niet vermeld.  In algemene zin wijzen drie verschillende meta-analyses naar de toepassing van corticosteroïden bij ARDS in de richting van verbeterde uitkomsten met corticosteroiden^50-52. Bij influenza geassocieerde ARDS is er een aanwijzing voor verhoogde mortaliteit⁵³.

Het gebruik van corticosteroïden is dus geen therapeutische optie voor eliminatie van deze virale infectie bij geïnfecteerde personen met een matig-ernstige infectie, maar mogelijk alleen bij verminderen van ernst van ARDS/in de behandeling van vroege fibroserende ARDS waarbij de dosering nog onbekend is. Het gebruik van corticosteroïden in lagere doseringen, b.v. 1-2 dd 40 mg prednisolon, zoals bij een exacerbatie van COPD, lijkt niet meteen tot ernstiger complicaties te leiden in een klein observationeel onderzoek onder 11 patiënten⁵⁴.

Het is dus niet duidelijk of bij COVID-19 die ARDS ontwikkelen de toediening van corticosteroïden mogelijk gunstig is en zo ja in welke dosering.

4.2.3 - Interferon

Interferonen zijn geregistreerd als antiviraal middel of als immuunmodulator:

• Interferon alfa werd gebruikt bij de behandeling van hepatitis B en C en werkt als antiviraal middel. Gezien de subcutane toediening en fors bijwerkingenpatroon (griepachtige klachten, beenmergsuppressie, depressie) is het verlaten en vervangen door effectiever en veiliger orale antivirale middelen.
• Interferon beta-1b is geregistreerd voor de behandeling van multipele sclerose en werkt als immuunmodulator.
• Interferon γ wordt door lymfocyten geproduceerd en activeert fagocyten. Het is geregistreerd voor chronische granulomateuze ziekte en maligne osteopetrosis.

In vitro onderzoek toont aan dat interferon beta op apencellen effectief is tegen MERS-CoV^33,55. Hierbij bleek dat IFN-β-1b de meeste replicatieremming gaf, met beter biologische beschikbaarheid dan IFN-α-2a, IFN-α-2b of IFN-β-1a. Echter, in een muizenmodel bleek interferon beta bij MERS-CoV virusreplicatie niet te remmen²⁶. Dat bleek ook uit ander onderzoek, dat aantoonde dat MERS-CoV meer gevoelig is voor IFN-α, in elk geval veel meer dan SARS-CoV(type 1)⁵⁶. In de retrospectieve onderzoeken – genoemd bij ribavirine, zie beneden – bleek dat IFN-α-2a, IFN-α-2b of IFN-β-1a in combinatie met ribavirine (dat zelf dus weinig antivirale activiteit heeft bij deze doseringen in de mens) geen duidelijk voordeel biedt bij patiënten met MERS-CoV. Veel verschil zit er tussen patiënten in het tijdstip van ziekte dat zij deze middelen kregen toegediend, wat interpretatie bemoeilijkt.

Deze niet eenduidige bevindingen leidden tot een aanbeveling om dit tenminste eenmaal goed prospectief te onderzoeken bij MERS-CoV, waarbij TNF-β-1b wordt gebruikt naast lopinavir/ritonavir⁵⁷. Of deze aanbeveling naar behandeling van SARS-CoV-2 infectie – een verwant beta-coronavirus maar met een lagere mortaliteit – moet worden doorgetrokken, is onduidelijk en discutabel.

4.2.4 - Immunosuppressiva

Mycofenolaatmofetil, een purine syntheseremmer, gebruikt als immunosuppressivum bij solide en stamcel transplantaties en bij auto-immuunziekten, lijkt in vivo antiviraal effect te tonen bij MERS-CoV⁵⁸. Ook alisporivir, een cyclofilineremmer net als cyclosporine, toont in vitro antiviraal effect⁵⁹. Of dat betekent dat personen die deze middelen als medicijn nemen in verband met transplantatie of auto-immuunziekte daardoor beschermd zijn tegen coronavirussen, is nog onbekend.

4.3 - Overige antivirale middelen

4.3.1 - Ribavirine

Ribavirine-tabletten werden gebruikt in combinatie met interferon alfa bij de behandeling van hepatitis C, maar is gezien het bijwerkingenpatroon (hemolytische anemie, beenmergdepressie) vervangen door effectiever en veiliger antivirale middelen.

Ribavirine in combinatie met interferon alfa-2b gaf bij MERS-CoV bij resusapen een daling van de virale lading en toonde partieel effect bij preventie van pneumonie in vergelijking met onbehandelde controle-apen⁶⁰. Bij de mens is dit effect bij MERS-CoV niet consistent aangetoond in meerdere onderzoeken:

• In een retrospectief cohortonderzoek op de intensive care gaf de behandeling van 144 patiënten met ribavirine plus/min interferon in vergelijking met 205 patiënten zonder antivirale behandeling geen verbetering van de mortaliteit op dag 90: mortaliteit respectievelijk 73.6% en 61.5% (p = 0.02)⁶¹. Ook was er geen sprake van een snellere virus-RNA-klaring met ribavirine plus of min interferon.
• In een retrospectief onderzoek bij 51 patiënten, waarbij mortaliteit 37% was, kregen 19/51 patiënten (37.5%) ribavirine, interferon beta 23/51 (45.1%) of interferon alfa 8/51 (15.7%). Vijftien van de 19 kregen een combinatie van ribavirine en een interferon. Ook kregen 8/51 (15.7%) mycofenolaat mofetil (MMF), waarvan 7 in combinatie met interferon beta. In de multivariate analyse bleek geen enkele vorm van antivirale behandeling geassocieerd met overleving, alhoewel alle patiënten die MMF kregen overleefden⁵⁸.
• Vijf patiënten die behandeld werden met interferon alfa-2b en ribavirine op het moment dat ze aan de beademing geraakten overleden allemaal⁶².
• Twintig patiënten kregen ribavirine gedurende 8-10 dagen en subcutaan gepegyleerd interferon alfa-2a (180 μg per week voor twee weken). Mortaliteit op dag 28 was niet significant verschillend in deze groep (70%) versus die in 24 niet behandelde patiënten (83%)⁶³.
• Mortaliteit bij 13 patiënten die ribavirine in combinatie met interferon alfa-2a kregen, was 85% (11/13), terwijl deze 64% (7/11) was bij patiënten die ribavirine met IFN-β-1a kregen (p = 0.24)⁶⁴.

De gebruikte dosis ribavirine die replicatie van MERS-CoV zou remmen, leidt tot frequente bijwerkingen⁵⁵. Bovendien is de vereiste concentratie die in vitro leidt tot remming van virusreplicatie in vitro niet te bereiken met toediening in de mens⁵⁵.

Bij het huidige SARS-CoV-2 is een EC50 bepaald, waarbij zeer hoge concentraties nodig waren voor virusremming¹⁰. Ribavirine wordt daarom niet als optie gezien voor de behandeling van COVID-19.

4.3.2 - Favipiravir

De virale polymeraseremmer favipiravir is alleen in Japan geregistreerd voor de behandeling van influenza. Er is nog altijd geen klinisch onderzoek gepubliceerd dat deze registratie ondersteunt. Als antiviraal middel tegen SARS-CoV-2 lijkt het geen optie, omdat er pas bij hoge concentraties virusremming kan worden bereikt¹⁰. De vraag is of dergelijke concentraties bij mensen bereikt kunnen worden, of dat dit – net als toen het als ebolabehandeling werd onderzocht – niet effectief zal zijn⁶⁵. Wel wordt het op dit moment onderzocht in China en Japan als therapeutisch middel bij COVID-19.

4.3.3 - Monoklonale antilichamen of convalescent plasma

Beperkt onderzoek met convalescent plasma bij SARS-CoV (type 1) toont mogelijk effect met betere overleving^66,67. Bij MERS-CoV ontwikkelen maar weinig patiënten voldoende hoge antistofconcentraties die als therapie zouden kunnen worden gebruikt bij andere patiënten⁶⁸. Onbekend is of antilichamen tegen de andere coronavirussen, de standaard verkoudheidsvirussen, kruisreactiviteit hebben tegen SARS-CoV-2. Toediening van IVIG in Nederland – waar standaard antistoffen in zitten tegen circulerende coronavirussen – is dus waarschijnlijk niet zinnig bij patiënten met hypogammaglobulinemie of andere ernstige immuunstoornissen die een SARS-CoV-2-infectie krijgen. Mogelijkerwijs kunnen hogere concentraties monoklonale antistoffen wel therapeutisch effect bereiken, maar die zijn nog niet beschikbaar voor dit virus⁶⁹.

In maart 2020 is er beschreven dat bij 5 Chinese, beademde patiënten (35-65 jaar) 400 ml convalescent plasma is toegediend op dag 10-22 na opname vanwege klinische achteruitgang en persisterende hoge viral load (Ct-waarden bij start van eenmalige plasma-infusie van 22.0-35.6)⁷⁰. Patiënten hadden allemaal ARDS en kregen daarnaast ook al meerdere dagen lopinavir/ritonavir (n=5), methylprednisolon (n=5) en interferon-alfa 1b (n=4). Bij personen die COVID-19 hadden doorgemaakt en sinds 10 dagen asymptomatisch waren, was plasma afgenomen en op dezelfde dag toegediend aan de patiënten. Verlangde antistofconcentraties waren een specifieke anti-SARS-CoV-2 ELISA-titer > 1:1000 en een neutraliserende antistoftiter > 40. Niet genoemd werd hoeveel donoren gescreend moesten worden om een groep te vinden met deze titers. Er trad klinische verbetering op bij 3 van de 5, antistoftiters bij patiënten namen toe, infectieparameters verbeterden en virus verdween uit de samples op dag 1-12 na plasma-transfusie. Drie patiënten vertrokken uiteindelijk naar huis (totale opnameduur 51-55 dagen), maar 2 waren op dag 37 van opname, de einddatum voor deze publicatie, nog altijd geïntubeerd. De gegevens uit deze anekdotische, kleine patiëntenserie zonder vergelijking met een controlegroep bieden nu nog geen ondersteuning voor het gebruik hiervan of voor een heldere markering waar in het ziekteproces dit een bijdrage aan detubatie of klinisch herstel kan leveren⁷¹. Verdere gecontroleerde onderzoeken met convalescent plasma of hyperimmuun-globulines zijn hiervoor nodig.

4.3.4 - Oseltamivir

Deze neuraminidaseremmer die bij influenzabehandeling wordt gebruikt, is niet zinvol bij coronavirussen omdat er daarbij geen farmacologisch aangrijpingspunt is.

4.3.5 - Darunavir

Er is geen publiceerde data die het gebruik van de hiv-protease remmer darunavir ondersteunt. Het enige bericht is vanuit de firma dat de gebruikte doseringen bij hiv-behandeling niet verwacht kunnen worden virusremmend te zijn bij SARS-CoV-2 en dat in een RCT in Shanghai darunavir/cobicistat niet effectief bleek https://www.janssen.com/lack-evidence-support-use-darunavir-based-treatments-sars-cov-2. Darunavir is dus geen therapeutische optie.

4.4 - Overige middelen

Er lopen tientallen trials in China met veel verschillende middelen, waaronder baloxavir, umifenovir (merknaam Arbidol, een alleen in Rusland en China geregistreerd anti-viraal middel), andere hiv-proteaseremmers, nitazoxanide (een anti-parasitair middel) en traditionele Chinese medicijnen. Deze worden niet hier niet besproken, omdat hierover geen in vitro data of klinische effectiviteit bekend is en/of veiligheid niet is onderzocht.

4.4.1 - ACE remmers / AT II antagonisten

In onderzoek bij mensen is geen correlatie aangetoond tussen het gebruik van ACE remmers/ ATII antagonisten en het upreguleren van ACE-2 (angiotensine converting enzym 2). Enkele studies in dierenmodellen lieten zien dat ACE-remmers en AT-II-antagonisten, de ACE-2 kunnen upreguleren^72-74, terwijl andere dierenstudies dit juist niet lieten zien^75,76. Uit de twee onderzoeken die gedaan zijn bij mensen bleek er geen verhoging of verlaging aangetoond te kunnen worden van vrij ACE-2 in bloedplasma. Ook is niet duidelijk of een verhoogde ACE-2 echt leidt tot meer infectie van het coronavirus in, bijvoorbeeld, de longen^77,78.

Er is geen enkel wetenschappelijk bewijs dat ACE-remmers of ATII-antagonisten een infectie met COVID-19 verergeren. Zowel de EMA (https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-gives-advice-use-non-steroidal-anti-inflammatories-covid-19) als alle internationale wetenschappelijke verenigingen op het gebied van hart- en vaatziekten , zoals The International Society of Hypertension, The European Society of Hypertension en The European Society of Cardiology (http://www.nephjc.com/news/covidace2), adviseren, op basis van de huidige bevindingen, om ACE-remmers en AT-II-antagonisten te continueren en NIET te staken of te wisselen naar een ander bloeddrukverlagend middel.

4.4.2 - NSAID’s (ibuprofen)

Er is op dit moment onvoldoende bewijs dat gebruik van NSAID’s, tegen pijn of koorts bij COVID-19 infectie, het verloop en herstel negatief beïnvloedt. Dit neemt niet weg dat paracetamol altijd eerste keus is en blijft voor de symptoombestrijding. Patiënten die NSAID’s gebruiken voor bijvoorbeeld reuma, moeten niet stoppen met het gebruik van dit NSAID.

Het gerucht dat NSAID’s het verloop van een coronavirus negatief beïnvloed (zie diverse berichten via social media), is gebaseerd op een correspondence⁷⁹. Hier staat beschreven dat ibuprofen, ACE-2 kan verhogen. Dit ACE-2 gebruikt het coronavirus om in de humane gastheercel binnen te dringen. De onderbouwing, en/of een referentie, voor de hypothese dat ibuprofen het ACE2 verhoogt, wordt helaas niet gegeven. Ook wordt er in dit artikel alleen gesproken over ibuprofen en niet over NSAID’s in totaliteit⁷⁹.

De hypothese is vervolgens dat door de extra ACE2, het coronavirus meer aangrijpingspunten heeft om de gastheercel binnen te dringen, dus juist infectie kan verergeren. Echter, een conflicterende hypothese is dat doordat er meer ACE2 is, door aangrijpen van ACE2 op AT2R, de ontstekingen juist worden geremd waardoor er minder longschade zou optreden⁸⁰.

Er is meer onderzoek nodig om deze hypotheses te kunnen staven.

5 - Klankbordgroep (alfabetisch)

- Charlotte van den Berg, intensivist/internist-infectioloog, UMCG, Groningen
- Sander Bouwman, ziekenhuisapotheker, Viecuri, Venlo
- Roger Bruggemann, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog, Radboudumc, Nijmegen
- David Burger, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog, Radboudumc, Nijmegen
- Suzanne Dittrich, ziekenhuisapotheker, Viecuri, Venlo
- Gert Jan Driessen, kinderarts-infectioloog/immunoloog, Juliana Kinderziekenhuis, Den Haag
- Menno vd Eerden, longarts, Erasmus MC, Rotterdam
- Miquel Ekkelenkamp, arts-microbioloog, UMCU, Utrecht
- Mariet Feltkamp, arts-microbioloog/viroloog, LUMC, Leiden
- Ewoudt van de Garde, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog/epidemioloog, St Antonius,   Nieuwegein/Utrecht
- Robin van Geel, AIOS ziekenhuisfarmacie/klinisch farmacoloog, MUMC, Maastricht
- Bart Hendriks, ziekenhuisapotheker, LUMC, Leiden
- Cees Hertogh, specialist ouderengeneeskunde, Amsterdam UMC, Amsterdam
- Reinier van Hest, ziekenhuisapotheker, Amsterdam UMC, Amsterdam
- Gerard Hugenholtz, ziekenhuisapotheker, Diakonessenhuis, Utrecht
- Nicole Hunfeld, ziekenhuisapotheker, Erasmus MC, Rotterdam
- Birgit Koch, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog, Erasmus MC, Rotterdam
- Hugo van der Kuy, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog, Erasmus MC, Rotterdam
- Dylan de Lange, toxicoloog-intensivist, UMCU, Utrecht
- Caspar van Loosen, beleidsadviseur Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
- Stephanie Natsch, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog, Radboud UMC, Nijmegen
- Jaap ten Oever, internist-infectioloog, Radboud UMC, Nijmegen
- Jan Jelrik Oosterheert, internist-infectioloog, UMCU, Utrecht
- Jan Prins, internist-infectioloog, Amsterdam UM, Amsterdam
- Monique Reijers, longarts, Radboud UMC, Nijmegen
- Jeroen Schouten, intensivist, Radboud UMC, Nijmegen
- Kim Sigaloff, internist-infectioloog, Amsterdam UMC, Amsterdam
- Margot Taks, ziekenhuisapotheker, Amphia, Breda
- Daan Touw, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog-toxicoloog ERT, UMCG, Groningen
- Annelies Verbon, internist-infectioloog, Erasmus MC, Rotterdam
- Kees Verduin, arts-microbioloog, PAMM, Veldhoven
- Theo Verheij, huisarts, UMCU, Utrecht
- Nelianne Verkaik, arts-microbioloog, Erasmus MC, Rotterdam
- Bas van Vlijmen, poliklinisch apotheker , Radboudumc, Nijmegen
- Saskia de Wildt, kinderarts, Radboud UMC, Nijmegen
- Tom Wolfs, kinderarts-infectioloog/immunoloog, UMCU, Utrecht

6 - Referenties

1. Wölfel R, Corman VM, Guggemos W, et al. Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature. 2020. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2196-x. doi: 10.1038/s41586-020-2196-x.
2. Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in china: Summary of a report of 72314 cases from the chinese center for disease control and prevention. JAMA. 2020. doi: 10.1001/jama.2020.2648.
3. Zhaowei Chen, Jijia Hu, Zongwei Zhang, et al. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: Results of a randomized clinical trial. . 2020.
4. Nord JE, Shah PK, Rinaldi RZ, Weisman MH. Hydroxychloroquine cardiotoxicity in systemic lupus erythematosus: A report of 2 cases and review of the literature. Seminars in Arthritis and Rheumatism. 2004;33(5):336-351. http://dx.doi.org/10.1016/j.semarthrit.2003.09.012. doi: 10.1016/j.semarthrit.2003.09.012.
5. Shaobo Shi, MD; Mu Qin, MD; Bo Shen, et al. Association of cardiac injury with mortality in hospitalized patients with COVID-19 in wuhan, china. . 2020. doi: 10.1001/jamacardio.2020.0950.
6. Marmor MF, Kellner U, Lai TY, Melles RB, Mieler WF, American Academy of Ophthalmology. Recommendations on screening for chloroquine and hydroxychloroquine retinopathy (2016 revision). Ophthalmology. 2016;123(6):1386-1394. doi: 10.1016/j.ophtha.2016.01.058 [doi].
7. Schrezenmeier E, Dorner T. Mechanisms of action of hydroxychloroquine and chloroquine: Implications for rheumatology. Nat Rev Rheumatol. 2020;16(3):155-166. doi: 10.1038/s41584-020-0372-x [doi].
8. Chatre C, Roubille F, Vernhet H, Jorgensen C, Pers YM. Cardiac complications attributed to chloroquine and hydroxychloroquine: A systematic review of the literature. Drug Saf. 2018;41(10):919-931. doi: 10.1007/s40264-018-0689-4 [doi].
9. Srinivasa A, Tosounidou S, Gordon C. Increased incidence of gastrointestinal side effects in patients taking hydroxychloroquine: A brand-related issue? J Rheumatol. 2017;44(3):398. doi: 10.3899/jrheum.161063 [doi].
10. Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020. doi: 10.1038/s41422-020-0282-0.
11. Liu J, Cao R, Xu M, et al. Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell Discov. 2020;6:16-0. eCollection 2020. doi: 10.1038/s41421-020-0156-0 [doi].
12. Yao X, Ye F, Zhang M, et al. In vitro antiviral activity and projection of optimized dosing design of hydroxychloroquine for the treatment of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis. 2020. doi: ciaa237 [pii].
13. Zhang JJ, Dong X, Cao YY, et al. Clinical characteristics of 140 patients infected with SARS-CoV-2 in wuhan, china. Allergy. 2020. doi: 10.1111/all.14238.
14. Shiryaev SA, Mesci P, Pinto A, et al. PMC5694003; repurposing of the anti-malaria drug chloroquine for zika virus treatment and prophylaxis. Sci Rep. 2017;7(1):15771. doi: 10.1038/s41598-017-15467-6.
15. Keyaerts E, Vijgen L, Maes P, Neyts J, Van Ranst M. In vitro inhibition of severe acute respiratory syndrome coronavirus by chloroquine. Biochem Biophys Res Commun. 2004;323(1):264-268. doi: 10.1016/j.bbrc.2004.08.085.
16. Daher A, Aljayyoussi G, Pereira D, et al. PMC6757423; pharmacokinetics/pharmacodynamics of chloroquine and artemisinin-based combination therapy with primaquine. Malar J. 2019;18(1):325. doi: 10.1186/s12936-019-2950-4.
17. Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends. 2020. doi: 10.5582/bst.2020.01047.
18. Rengelshausen J, Burhenne J, Frohlich M, et al. Pharmacokinetic interaction of chloroquine and methylene blue combination against malaria. Eur J Clin Pharmacol. 2004;60(10):709-715. doi: 10.1007/s00228-004-0818-0 [doi].
19. Gustafsson LL, Walker O, Alvan G, et al. Disposition of chloroquine in man after single intravenous and oral doses. Br J Clin Pharmacol. 1983;15(4):471-479. doi: 10.1111/j.1365-2125.1983.tb01532.x [doi].
20. Muller F, Konig J, Glaeser H, et al. Molecular mechanism of renal tubular secretion of the antimalarial drug chloroquine. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55(7):3091-3098. doi: 10.1128/AAC.01835-10 [doi].
21. Akintonwa A, Odutola TA, Edeki T, Mabadeje AF. Hemodialysis clearance of chloroquine in uremic patients. Ther Drug Monit. 1986;8(3):285-287. doi: 10.1097/00007691-198609000-00008 [doi].
22. Hydroxychloroquine en chloroquine bij zwangerschap. https://www.lareb.nl/tis-knowledge-screen?id=330&page=1&searchArray=chloroquine&pregnancy=true&breastfeeding=true&name=Diverse%20middelen%20bij%20reumatische%20aandoeningen%20tijdens%20de%20zwangerschap. Accessed 27-03-, 2020.
23. Gautret et al. Hydroxychloroquine and azithrom ycin as a treatment of COVID-19: Results of an open- label non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents. 2020.
24. Mulangu S, Dodd LE, Davey RT, J., et al. A randomized, controlled trial of ebola virus disease therapeutics. N Engl J Med. 2019;381(24):2293-2303. doi: 10.1056/NEJMoa1910993.
25. Sheahan TP, Sims AC, Graham RL, et al. PMC5567817; broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Sci Transl Med. 2017;9(396). doi: 10.1126/scitranslmed.aal3653.
26. Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, et al. PMC6954302; comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun. 2020;11(1):222. doi: 10.1038/s41467-019-13940-6.
27. McCreary EK, Pogue JM, on behalf of the Society of Infectious, Diseases Pharmacists. COVID-19 treatment: A review of early and emerging options. Open Forum Infect Dis. 2020. https://doi.org/10.1093/ofid/ofaa105. doi: 10.1093/ofid/ofaa105.
28. Arabi YM, Deeb AM, Al-Hameed F, et al. Macrolides in critically ill patients with middle east respiratory syndrome. International Journal of Infectious Diseases. 2019;81:184-190. http://dx.doi.org/10.1016/j.ijid.2019.01.041. doi: 10.1016/j.ijid.2019.01.041.
29. Bacharier LB, Guilbert TW, Mauger DT, et al. Early administration of azithromycin and prevention of severe lower respiratory tract illnesses in preschool children with a history of such illnesses: A randomized clinical trial. JAMA. 2015;314(19):2034-2044. http://dx.doi.org/10.1001/jama.2015.13896. doi: 10.1001/jama.2015.13896.
30. Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A trial of lopinavir-ritonavir in adults hospitalized with severe covid-19. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2001282 [doi].
31. Baden LR, Rubin EJ. Covid-19 - the search for effective therapy. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMe2005477 [doi].
32. Zhou D, Dai S, Tong Q. COVID-19: A recommendation to examine the effect of hydroxychloroquine in preventing infection and progression. The Journal of antimicrobial chemotherapy. 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32196083. doi: 10.1093/jac/dkaa114.
33. Chan KH, Chan JF, Tse H, et al. Cross-reactive antibodies in convalescent SARS patients' sera against the emerging novel human coronavirus EMC (2012) by both immunofluorescent and neutralizing antibody tests. J Infect. 2013;67(2):130-140. doi: 10.1016/j.jinf.2013.03.015.
34. de Wilde AH, Jochmans D, Posthuma CC, et al. PMC4136071; screening of an FDA-approved compound library identifies four small-molecule inhibitors of middle east respiratory syndrome coronavirus replication in cell culture. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(8):4875-4884. doi: 10.1128/aac.03011-14.
35. Chan JF, Yao Y, Yeung ML, et al. Treatment with lopinavir/ritonavir or interferon-beta1b improves outcome of MERS-CoV infection in a nonhuman primate model of common marmoset. J Infect Dis. 2015;212(12):1904-1913. doi: 10.1093/infdis/jiv392.
36. Kim UJ, Won EJ, Kee SJ, Jung SI, Jang HC. Combination therapy with lopinavir/ritonavir, ribavirin and interferon-alpha for middle east respiratory syndrome. Antivir Ther (Lond ). 2016;21(5):455-459. doi: 10.3851/imp3002.
37. Spanakis N, Tsiodras S, Haagmans BL, et al. Virological and serological analysis of a recent middle east respiratory syndrome coronavirus infection case on a triple combination antiviral regimen. Int J Antimicrob Agents. 2014;44(6):528-532. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2014.07.026.
38. Min CK, Cheon S, Ha NY, et al. PMC4857172; comparative and kinetic analysis of viral shedding and immunological responses in MERS patients representing a broad spectrum of disease severity. Sci Rep. 2016;6:25359. doi: 10.1038/srep25359.
39. Arabi YM, Mandourah Y, Al-Hameed F, et al. Corticosteroid therapy for critically ill patients with middle east respiratory syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2018;197(6):757-767. doi: 10.1164/rccm.201706-1172OC.
40. Stockman LJ, Bellamy R, Garner P. PMC1564166; SARS: Systematic review of treatment effects. PLoS Med. 2006;3(9):e343. doi: 10.1371/journal.pmed.0030343.
41. Chu CM, Cheng VC, Hung IF, et al. PMC1746980; role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: Initial virological and clinical findings. Thorax. 2004;59(3):252-256. doi: 10.1136/thorax.2003.012658.
42. Chan KS, Lai ST, Chu CM, et al. Treatment of severe acute respiratory syndrome with lopinavir/ritonavir: A multicentre retrospective matched cohort study. Hong Kong Med J. 2003;9(6):399-406.
43. Harrison C. Coronavirus puts drug repurposing on the fast track. . 2020.
44. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in wuhan, china. Lancet. 2020;395(10223):497-506. doi: S0140-6736(20)30183-5 [pii].
45. Ruan Q, Yang K, Wang W, Jiang L, Song J. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from wuhan, china. Intensive Care Med. 2020. doi: 10.1007/s00134-020-05991-x [doi].
46. Opal SM, Fisher CJ, Dhainaut JF, et al. Confirmatory interleukin-1 receptor antagonist trial in severe sepsis: A phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. the interleukin-1 receptor antagonist sepsis investigator group. Crit Care Med. 1997;25(7):1115-1124. doi: 10.1097/00003246-199707000-00010 [doi].
47. Shakoory B, Carcillo JA, Chatham WW, et al. Interleukin-1 receptor blockade is associated with reduced mortality in sepsis patients with features of macrophage activation syndrome: Reanalysis of a prior phase III trial. Crit Care Med. 2016;44(2):275-281. doi: 10.1097/CCM.0000000000001402 [doi].
48. Lee N, Allen Chan KC, Hui DS, et al. Effects of early corticosteroid treatment on plasma SARS-associated coronavirus RNA concentrations in adult patients. J Clin Virol. 2004;31(4):304-309. doi: 10.1016/j.jcv.2004.07.006.
49. Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in wuhan, china. JAMA Intern Med. 2020. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.0994 [doi].
50. Meduri GU, Bridges L, Shih MC, Marik PE, Siemieniuk RAC, Kocak M. Prolonged glucocorticoid treatment is associated with improved ARDS outcomes: Analysis of individual patients' data from four randomized trials and trial-level meta-analysis of the updated literature. Intensive Care Med. 2016;42(5):829-840. doi: 10.1007/s00134-015-4095-4 [doi].
51. Peter JV, John P, Graham PL, Moran JL, George IA, Bersten A. Corticosteroids in the prevention and treatment of acute respiratory distress syndrome (ARDS) in adults: Meta-analysis. BMJ. 2008;336(7651):1006-1009. http://dx.doi.org/10.1136/bmj.39537.939039.BE. doi: 10.1136/bmj.39537.939039.BE.
52. Yang Z, Lei X, Li X. Early application of low-dose glucocorticoid improves acute respiratory distress syndrome: A meta-analysis of randomized controlled trials. Experimental and therapeutic medicine. 2017;13(4):1215-1224. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28413460. doi: 10.3892/etm.2017.4154.
53. Tsai M, Yang K, Chan M, et al. Impact of corticosteroid treatment on clinical outcomes of influenza-associated ARDS: A nationwide multicenter study. Annals of intensive care. 2020;10(1):26. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32107651.
54. Susan Kaplan Jacobs. Impact of corticosteroid treatment in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19). Med J Aust. 2020.
55. Hart BJ, Dyall J, Postnikova E, et al. PMC3929173; interferon-beta and mycophenolic acid are potent inhibitors of middle east respiratory syndrome coronavirus in cell-based assays. J Gen Virol. 2014;95:571-577. doi: 10.1099/vir.0.061911-0.
56. de Wilde AH, Raj VS, Oudshoorn D, et al. PMC3749523; MERS-coronavirus replication induces severe in vitro cytopathology and is strongly inhibited by cyclosporin A or interferon-alpha treatment. J Gen Virol. 2013;94:1749-1760. doi: 10.1099/vir.0.052910-0.
57. Arabi YM, Alothman A, Balkhy HH, et al. PMC5791210; treatment of middle east respiratory syndrome with a combination of lopinavir-ritonavir and interferon-beta1b (MIRACLE trial): Study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2018;19(1):81. doi: 10.1186/s13063-017-2427-0.
58. Al Ghamdi M, Alghamdi KM, Ghandoora Y, et al. PMC4839124; treatment outcomes for patients with middle eastern respiratory syndrome coronavirus (MERS CoV) infection at a coronavirus referral center in the kingdom of saudi arabia. BMC Infect Dis. 2016;16:174. doi: 10.1186/s12879-016-1492-4.
59. de Wilde AH, Falzarano D, Zevenhoven-Dobbe J, et al. Alisporivir inhibits MERS- and SARS-coronavirus replication in cell culture, but not SARS-coronavirus infection in a mouse model. Virus Res. 2017;228:7-13. doi: 10.1016/j.virusres.2016.11.011.
60. Falzarano D, de Wit E, Martellaro C, Callison J, Munster VJ, Feldmann H. PMC3629412; inhibition of novel beta coronavirus replication by a combination of interferon-alpha2b and ribavirin. Sci Rep. 2013;3:1686. doi: 10.1038/srep01686.
61. Arabi YM, Shalhoub S, Mandourah Y, et al. Ribavirin and interferon therapy for critically ill patients with middle east respiratory syndrome: A multicenter observational study. Clin Infect Dis. 2019. doi: 10.1093/cid/ciz544.
62. Al-Tawfiq J, Momattin H, Dib J, Memish ZA. Ribavirin and interferon therapy in patients infected with the middle east respiratory syndrome coronavirus: An observational study. Int J Infect Dis. 2014;20:42-46. doi: 10.1016/j.ijid.2013.12.003.
63. Omrani AS, Saad MM, Baig K, et al. Ribavirin and interferon alfa-2a for severe middle east respiratory syndrome coronavirus infection: A retrospective cohort study. Lancet Infect Dis. 2014;14(11):1090-1095. doi: 10.1016/s1473-3099(14)70920-x.
64. Shalhoub S, Farahat F, Al-Jiffri A, et al. IFN-alpha2a or IFN-beta1a in combination with ribavirin to treat middle east respiratory syndrome coronavirus pneumonia: A retrospective study. J Antimicrob Chemother. 2015;70(7):2129-2132. doi: 10.1093/jac/dkv085.
65. Sissoko D, Laouenan C, Folkesson E, et al. Experimental treatment with favipiravir for ebola virus disease (the JIKI trial): A historically controlled, single-arm proof-of-concept trial in guinea. PLoS Med. 2016;13(3):e1001967. doi: 10.1371/journal.pmed.1001967.
66. Soo YO, Cheng Y, Wong R, et al. Retrospective comparison of convalescent plasma with continuing high-dose methylprednisolone treatment in SARS patients. Clin Microbiol Infect. 2004;10(7):676-678. doi: 10.1111/j.1469-0691.2004.00956.x.
67. Cheng Y, Wong R, Soo YO, et al. Use of convalescent plasma therapy in SARS patients in hong kong. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2005;24(1):44-46. doi: 10.1007/s10096-004-1271-9.
68. Arabi YM, Hajeer AH, Luke T, et al. PMC4994343; feasibility of using convalescent plasma immunotherapy for MERS-CoV infection, saudi arabia. Emerging Infect Dis. 2016;22(9):1554-1561. doi: 10.3201/eid2209.151164.
69. ter Meulen J, van den Brink, E. N., Poon LL, et al. PMC1483912; human monoclonal antibody combination against SARS coronavirus: Synergy and coverage of escape mutants. PLoS Med. 2006;3(7):e237. doi: 10.1371/journal.pmed.0030237.
70. Shen C, Wang Z, Zhao F, et al. Treatment of 5 critically ill patients with COVID-19 with convalescent plasma. JAMA. 2020. doi: 10.1001/jama.2020.4783 [doi].
71. Roback JD, Guarner J. Convalescent plasma to treat COVID-19: Possibilities and challenges. JAMA. 2020. doi: 10.1001/jama.2020.4940 [doi].
72. Ferrario CM, Jessup J, Chappell MC, et al. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II receptor blockers on cardiac angiotensin-converting enzyme 2. Circulation. 2005;111(20):2605-2610. doi: CIRCULATIONAHA.104.510461 [pii].
73. Ocaranza MP, Godoy I, Jalil JE, et al. Enalapril attenuates downregulation of angiotensin-converting enzyme 2 in the late phase of ventricular dysfunction in myocardial infarcted rat. Hypertension. 2006;48(4):572-578. doi: 01.HYP.0000237862.94083.45 [pii].
74. Ishiyama Y, Gallagher PE, Averill DB, Tallant EA, Brosnihan KB, Ferrario CM. Upregulation of angiotensin-converting enzyme 2 after myocardial infarction by blockade of angiotensin II receptors. Hypertension. 2004;43(5):970-976. doi: 10.1161/01.HYP.0000124667.34652.1a [doi].
75. Burrell LM, Risvanis J, Kubota E, et al. Myocardial infarction increases ACE2 expression in rat and humans. Eur Heart J. 2005;26(4):369-4. doi: ehi114 [pii].
76. Burchill LJ, Velkoska E, Dean RG, Griggs K, Patel SK, Burrell LM. Combination renin-angiotensin system blockade and angiotensin-converting enzyme 2 in experimental myocardial infarction: Implications for future therapeutic directions. Clin Sci (Lond). 2012;123(11):649-658. doi: 10.1042/CS20120162 [doi].
77. Walters TE, Kalman JM, Patel SK, Mearns M, Velkoska E, Burrell LM. Angiotensin converting enzyme 2 activity and human atrial fibrillation: Increased plasma angiotensin converting enzyme 2 activity is associated with atrial fibrillation and more advanced left atrial structural remodelling. Europace : European pacing, arrhythmias, and cardiac electrophysiology : journal of the working groups on cardiac pacing, arrhythmias, and cardiac cellular electrophysiology of the European Society of Cardiology. 2017;19(8):1280-1287. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27738071. doi: 10.1093/europace/euw246.
78. Ramchand J, Patel SK, Srivastava PM, Farouque O, Burrell LM. Elevated plasma angiotensin converting enzyme 2 activity is an independent predictor of major adverse cardiac events in patients with obstructive coronary artery disease. PLoS One. 2018;13(6):e0198144. doi: 10.1371/journal.pone.0198144 [doi].
79. Fang L, Karakiulakis G, Roth M. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? The Lancet Respiratory Medicine. 2020. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30116-8.
80. Gurwitz D. Angiotensin receptor blockers as tentative SARS-CoV-2 therapeutics. Drug Dev Res. 2020. doi: 10.1002/ddr.21656 [doi].