0 - Algemene informatie

- Versie 01 mei 2020 -  (addendum remdesivir toegevoegd: 02-05-2020. Addendum link naar de FMS website toegevoegd: 08-05-2020. Addendum advies hoofdstuk 2: 12-06-2020. Wijziging in tabel 1 van hoofdstuk 2.1: 12-06-2020. Addendum onderbouwing NTvG hoofdstuk 3.1.3. Wijziging tekst remdesivir hoofdstuk 3.2: 12-06-2020. Wijziging tekst introductie hoofdstuk 1: 03-07-2020. Wijziging tekst advies hoofdstuk 2: 03-07-2020. Wijziging in tabel 1 van hoofdstuk 2.1: 03-07-2020. Wijziging tekst indicatiestelling hoofdstuk 3.2.4: 03-07-2020. Wijziging tekst toegang tot remdesivir in Nederland hoofdstuk 3.2.5: 03-07-2020. Addendum dexamethason toegevoegd hoofdstuk 3.5.2.1: 03-07-2020. Wijziging hyperlink naar toegang tot remdesivir in Nederland hoofdstuk 3.2.5: 10-07-2020)

Ad hoc document opgesteld door de SWAB in samenwerking met het CIB, NVZA, NVMM, NVII, NVIC, NVK en NVALT.

Redactiegroep: Albert Vollaard (1), Emilie Gieling (2), Paul van der Linden (3), Bhanu Sinha (4), Mark de Boer (5).
1. Centrum Infectieziektebestrijding (CIB), RIVM, Bilthoven. 2. Klinische Farmacie, UMC Utrecht. 3. Klinische Farmacie, Tergooi, Hilversum (Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid). 4. Medische Microbiologie & Infectiepreventie, UMCG, Groningen (Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid). 5. Afdeling Infectieziekten, LUMC, Leiden (Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid).

N.B. Aanpassing van het document vindt plaats als er nieuwe wetenschappelijke inzichten zijn die het advies veranderen. Verversen van de webpagina voor gebruik wordt aanbevolen.

• Voor RIVM/LCI richtlijn COVID-19 zie: https//lci.rivm.nl/richtlijnen/covid-19.
• Voor adviesdocument CAPA (COVID-19 associated pulmonary aspergillosis) (Expertisecentrum Schimmelinfecties in samenwerking met de NVALT) klik hier.
• Voor een overzicht van richtlijnen, handreikingen, leidraden en andere documenten voor medisch specialisten te gebruiken bij de bestrijding van de COVID-19 epidemie, klik hier.

1 - Introductie

----- Wijziging 03-07-2020 ----- 

Voor COVID-19 bestaat nu één geregistreerde medicijn: remdesivir. In één RCT is er met remdesivir een significante verbetering in duur tot optreden van klinische verbetering opgetreden. Verder is er nu duidelijk uit één RCT dat dexamethason bij patiënten met ernstige COVID-19 infectie waardoor extra zuurstoftoediening nodig is, de mortaliteit verlaagt.

Door observationeel onderzoek en gerandomiseerde studies is er verder duidelijkheid dat klinische effectiviteit bij COVID-19 afwezig is van sommige middelen, waarvan op basis van eerdere in vitro data en/of kleine studies bij personen met een infectie met andere beta-coronavirussen (SARS-CoV (type 1), MERS-CoV) initieel gedacht werd dat dit medicamenteuze behandelopties bij COVID-19 waren. Dit geldt voor lopinavir/ritonavir, chloroquine en hydroxychloroquine.

Er is nog geen duidelijkheid over het effect van het gebruik van immuunmodulatoren, zoals anti IL-6 of anti IL-1, of van plasmatherapie tijdens de beginfase van infectie of tijdens gecompliceerd beloop op de IC. Evenmin ontbreekt inzicht of het combineren van antivirale therapie met immuunmodulatoren complicaties van COVID-19 voorkomt. Verder vergelijkend therapeutisch onderzoek moet dit verhelderen. Voor andere (antivirale) middelen en voedingssupplementen is evenmin duidelijk wat het effect is op microbiologische of klinische eindpunten. 

Op basis van de gegevens die op dit moment beschikbaar zijn, worden in dit document deze medicijnen en middelen uitgebreider besproken.

2 - Advies

Optimale supportieve zorg blijft op dit moment de meest belangrijke interventie bij de behandeling van patiënten met COVID-19. Daarnaast is bij patiënten met ernstige infectie, die extra zuurstoftoediening nodig hebben, toediening van dexamethason 6 mg per dag een behandeling waarvan aangetoond is dat dit mortaliteit vermindert en risico op intubatie verlaagt. Verder kan remdesivir in een vroeg stadium van infectie, waarbij (nog) geen mechanische ventilatie nodig is, een bijdrage leveren aan eerder klinisch herstel. Er zijn echter geen data over combinatietherapie. Bij een deel van de COVID-19 patiënten zal combinatietherapie gezien de behandeluitkomsten uit twee verschillende onderzoeken een behandeloptie zijn. 

Er is geen plek voor off label gebruik van hydroxychloroquine of chloroquine. Indien overwogen wordt andere antivirale of immuunmodulerende medicatie of plasmatherapie toe te dienen aan patiënten die opgenomen zijn vanwege (matige of-) ernstige symptomen van ziekte, dient dit te gebeuren via inclusie in een wetenschappelijk klinisch onderzoek en niet via off label gebruik.

Ondanks in vitro data van hydroxychloroquine en chloroquine waarin antivirale activiteit tegen SARS-CoV-2, de verwekker van COVID-19, werd aangetoond, blijkt uit meerdere observationele onderzoeken dat toediening van hydroxychloroquine of chloroquine geen klinisch effect heeft. Wel werd duidelijk dat er bij deze middelen klinisch relevante QT-verlenging optreedt bij minstens 10% van de patiënten. Dat is extra risicovol bij COVID-19, omdat er daarbij reeds een risico op myocardschade en aritmie aanwezig is. Het wordt afgeraden deze middelen bij opgenomen COVID-19 patiënten off label voor te schrijven. Dat geldt ook voor niet-opgenomen patiënten. Dit beleid wordt ook ondersteund door de NHG. Toediening in onderzoeksverband - om te kunnen bepalen of er bij specifieke patiënten misschien toch effect te bereiken valt - is ook niet meer mogelijk, omdat de lopende onderzoeken zijn gestaakt. Azitromycine als monotherapie wordt niet gezien als adequate antivirale therapie. Combinatie van azitromycine met hydroxychloroquine (of chloroquine) vergroot het risico op QT-tijdverlenging en is in vergelijkende onderzoeken ook niet van invloed geweest op voorkomen van overlijden of IC-opname.

Patiënten met milde symptomen (geen additionele zuurstofbehoefte):
Gezien het milde beloop bij de grote meerderheid van geïnfecteerde personen, wordt aangeraden bij milde klachten van bewezen COVID-19 niet te starten met middelen waarvan de werkzaamheid nog niet is aangetoond. Ook toediening van dexamethason in deze fase wordt afgeraden, omdat er geen mortaliteitswinst werd aangetoond in deze categorie patiënten.

Matig ernstig of zeer ernstig zieke patiënten:
Bij respiratoire klachten en toegenomen zuurstofbehoefte kan bij opgenomen patiënten worden geadviseerd te starten met remdesivir en/of dexamethason naast het aanbieden van optimale ‘supportive care’. Daarnaast kan worden overwogen om de patiënten te includeren in een klinische studie waarbij onderzoek gedaan wordt naar een behandeling voor COVID-19. Het is onbekend of antivirale therapie (remdesivir) bij patiënten op de IC (nog) zinvol is. Het is onduidelijk of het remmen van actieve virale replicatie in deze ziektefase nog bijdraagt aan klinische verbetering. (Zie opmerkingen tabel)

Het toedienen van andere medicatie of plasmatherapie dient in onderzoeksverband plaats te vinden.

Patiënten met afweerstoornissen of gebruik van immunosuppressiva:
Er is weinig bekend over een ernstiger beloop bij deze kwetsbare patiëntencategorie, maar conform influenza-infecties is hier mogelijk een verhoogd risico op virale pneumonie, een ernstiger beloop ervan of op secundaire bacteriële infectie. Koorts kan door sommige medicijnen afwezig blijven bij infectie. Het behandeladvies van deze patiënten is conform de hierboven gegeven adviezen. 

Remdesivir is op 02-05-2020 door de FDA via een spoedprocedure in de VS geregistreerd voor ernstige COVID-19 infectie.  Op 25 juni verleende de EMA een voorwaardelijke registratie voor remdesivir (merknaam: Veklury) in de EU tot en met december 2020. Het middel is in NL via een nationaal programma te verkrijgen (zie hoofdstuk 3.2). De aanvraagprocedure is vereenvoudigd en levering is binnen 24 uur mogelijk.

2.1 - Tabel 1: Samenvatting advies

Deze tabel bestaat uit 4 kolommen. Op uw telefoon en tablet kunt u horizontaal schuiven/scrollen. 

* Risicofactoren: cardiovasculair belast, onderliggend longlijden, immuunsuppressie, primaire of secundaire immuundeficiëntie, hogere leeftijd (70+), obesitas.

Volgens de In de SmPC van remdesivir zijn er bij gelijktijdig gebruik van remdesivir en dexamethason geen klinisch relevante directe interacties te verwachten tussen beide middelen.

Link naar kinderformularium: Remdesivir.

----- Einde wijziging 03-07-2020 ----- 

3 - Overzicht middelen & overwegingen

3.1 - Chloroquine en hydroxychloroquine

Chloroquine wordt gebruikt bij behandeling en profylaxe van malaria en als immuunmodulator bij reumatoïde artritis en Systemische Lupus erythematodes (SLE). Hydroxychloroquine heeft een gelijkende molecuulstructuur als chloroquine. Aan chloroquine werd een hydroxyethylgroep toegevoegd om de cumulatieve toxiciteit te reduceren. Het wordt toegepast bij de behandeling van reumatoïde artritis, Q-koorts en Systemische Lupus erythematodes (SLE). 

3.1.1 - Antivirale effectiviteit: in vitro en in klinische studies

Bij in vitro modellen wisselt de EC₅₀ per onderzoek, zodat in het ene onderzoek deze lager is bij hydroxychloroquine ten opzichte van chloroquine en bij een ander onderzoek precies omgekeerd^2-4. Vanwege de verschillen tussen cellen en meetmethodes is daarom niet uit te maken uit deze data welk middel een beter antiviraal effect zou kunnen hebben. Het is niet mogelijk om op basis van de beschikbare in vitro data precieze voorspellingen t.o.v. de mogelijke klinische effectiviteit af te leiden. Op basis van deze gegevens en het ontbreken van RCTs over klinische uitkomsten na behandeling met (hydroxy-) chloroquine, is het niet mogelijk een voorkeur voor een van beiden te geven voor therapeutisch effect bij een selecte groep patiënten of in een specifiek stadium van ziekte. 

Er is nog geen data gepubliceerd van een geblindeerde RCT met beide middelen versus placebo of standaardzorg, maar al wel data van 5 vergelijkende onderzoeken met hydroxychloroquine^5-8. In de hydroxychloroquine-arm werden 15-97 patiënten vergeleken met controles, waarbij niet altijd duidelijk was waarom deze niet waren geselecteerd voor antivirale therapie. Deze onderzoeken hebben dus methodologische beperkingen, ook omdat niet altijd overal de microbiologische en klinische uitkomsten worden gerapporteerd. Verder werden wisselende doseringen gebruikt en niet altijd een oplaaddosis gebruikt. Deze oplaaddosis lijkt essentieel om in het acute stadium van ziekte al een goede weefselspiegel te kunnen bereiken⁹. Late behandeling (eind van week 2) toonde geen effect, maar dat is mogelijk ten gevolge van het ontstaan van een inflammatoire respons of doordat patiënten de infectie al zelf geklaard hebben. Ondanks alle beperkingen wordt helder dat er slechts beperkt of in het geheel geen klinisch effect te verwachten valt van HCQ en CQ. Ook toevoeging van azitromycine gaf geen verbetering van uitkomsten in één observationeel onderzoek, die dit retrospectief beoordeelde. Deze 5 vergelijkende onderzoeken tonen consistent géén klinisch effect ten opzichte van controles. Eenmalig zou daarom in een goed uitgevoerd onderzoek nog moeten worden bepaald of inderdaad HCQ en CQ in het geheel geen klinisch effect sorteren. 


• Chloroquine
Bij meerdere infecties door (onverwante) virussen remt chloroquine pH-afhankelijke virusreplicatiestappen in vitro, zoals bij Zika¹⁰. In vivo data ontbreekt echter. Bij SARS-CoV (type 1) was bekend dat chloroquine in vitro virusreplicatie remt¹¹. Er lijkt fusie inhibitie op te treden, maar mogelijk ook remming verder in de virusreplicatie. Bovendien bezit chloroquine immuunmodulatoire eigenschappen, die mogelijk het ziektebeloop kunnen beïnvloeden. Ook bij SARS-CoV-2 blijkt dat chloroquine virusreplicatie remt in theoretisch klinisch bereikbare concentraties². Deze EC₅₀ concentratie is bij omrekening minimaal 360 ng/ml, dat met een standaardoplaaddosis van eenmalig 600 mg in plasma niet bereikt kan worden¹². Onduidelijk is of op de plaats van infectie en/of extra-intracellulair er wel adequate concentraties worden bereikt. Op basis van het grote verdelingsvolume van chloroquine en farmacokinetische modellering lijkt dit wel mogelijk⁴. Lagere oplaaddosering wordt daarom niet aanbevolen. In de verschillende gepubliceerde Chinese onderzoeken worden doseringen van 400 mg 1 dd of 500 mg 2 dd genoemd¹³. Van belang is dat de dosering in Nederland wordt uitgedrukt als ‘base’ en niet als ‘fosfaat’. In de literatuur worden ook wel doseringen opgegeven in fosfaat; 500 mg chloroquinefosfaat komt overeen met 300 mg chloroquine base. Onduidelijk is uit de Chinese trials welke formulering men daarbij gebruikt. De in Nederland beschikbare tabletten (A-CQ 100 mg) bevatten 100 mg chloroquine base. De maximale dosis van 600 mg oplaaddosis bij behandeling van malaria gaat ook uit van de base.

Gekozen is, in eerdere versies van dit document, voor de vergelijkbare oplaaddosis van 600 mg base (6 tabletten) gevolgd door verdere behandeling na 12 uur met 300 mg base, gevolgd door 4 dagen 2 dd 300 mg.

Deze overweging wordt ondersteunt door PK-simulaties bij IC-patiënten, waarbij met een standaarddosis van het vergelijkbare molecuul HCQ 200 mg 3 dd (zoals gebruikt in meerdere Franse publicaties) pas na meerdere dagen de benodigde plasmaconcentratie zou kunnen worden bereikt⁹. Ook in een Nederlandse berekening werd aangetoond dat een oplaaddosis nodig is om in de acute fase een adequate spiegel te kunnen bereiken¹⁴. De dosering bij kinderen staat in het kinderformularium beschreven.

Bij nierinsufficiëntie (GFR <10 ml/min) en/of CVVH, hemodialyse of peritoneaal dialyse wordt een dosisreductie van 50% geadviseerd, vanaf dag 2 (1dd 300 mg)^15-18. De ervaring met het langdurig gebruik van chloroquine bij zwangere is beperkt, maar laat geen eenduidig verhoogd risico zien¹⁹.


• Hydroxychloroquine
Hydroxychloroquine laat in vitro activiteit zien tegen SARS-CoV-2⁴.

Het eerdere SWAB-COVID-19-document gaf een dosisadvies van 2 x 400 mg hydroxychloroquine sulfaat op dag 1, vervolgens 2 x 200 mg hydroxychloroquine sulfaat op dag 2-5. Dit wordt ondersteund door farmacokinetische simulaties, die een adequate longconcentratie daarmee voorspellen⁴ en uitrekenen dat een oplaaddosis nodig is om in korte tijd een effectieve dosering te kunnen bereiken⁹.

Bij nierinsufficiëntie (GFR <10 ml/min) en/of CVVH, hemodialyse of peritoneaal dialyse wordt een dosisreductie van 50% geadviseerd, vanaf dag 2 (1dd 200 mg)^15,16,18.

Redelijke ervaring met het gebruik van hydroxychloroquine bij zwangeren in dagelijkse dosering zoals bij SLE en andere reumatische aandoeningen wijst tot nu toe niet op een verhoogd risico op aangeboren afwijkingen^19,20.

3.1.2 - Veiligheid en bijwerkingen

Cardiotoxiciteit kan optreden en ECG-monitoring van het QT-interval wordt aanbevolen^21,22. Er zijn geen aanwijzingen dat er een verschil in cardiotoxiciteit is tussen beide middelen²³.

Een studie met 81 patiënten naar de veiligheid van 2 doseerregimes chloroquine in de behandeling van COVID-19 zag binnen 6 dagen behandeling bij 25% van de patiënten met het hoge doseerregime een QTc-tijd van >500 ms²⁴. Bij het lage doseerregime was dit 10% van de patiënten. Het hoge doseerregime (2x daags 600 mg chloroquine difosfaat gedurende 10 dagen), komt het meest overeen met een dosering van 2x daags 360 mg chloroquine base, zoals dat in Nederland wordt gebruikt, hoewel de Nederlandse behandelduur 5 dagen is. Benadrukt moet worden dat het een populatie van ernstig zieke patiënten betrof, waarbij een deel van de patiëntengroep met de hoge dosering een voorgeschiedenis van hartziekten had²⁴. Tevens kregen alle patiënten ceftriaxon en azithromycine. Onduidelijk is wat de consequenties zijn voor andere patiëntenpopulaties met de in Nederland gebruikte dosering, maar deze studie onderstreept het nut van ECG-monitoring van het QT-interval. Verder is recent gepubliceerd dat er een verdubbeling van cardiovasculaire toxiciteit is gezien, wanneer hydroxychloroquine samen gegeven werd met azitromcyine²⁵. In een cohort uit New York werd bij 11% van de patiënten die HCQ en azitromycine gelijktijdig toegediend kregen al op dag 3.6 + 1.6 (SD) na start therapie een QTc > 500 ms geregistreerd ²⁶.

Hydroxychloroquine lijkt iets beter verdragen te worden op het gebied van gastro-intestinale bijwerkingen zoals misselijkheid²⁷. De korte behandelduur van 5 dagen maakt het risico op retinopathie²⁸ niet aannemelijk, die gemeld zijn bij langdurige toediening van 5 tot 10 jaren of langer. Er zijn geen klinische data bekend met een directe vergelijking van de twee middelen bij COVID-19 patiënten, maar in een onderzoek wat in Nederland gaat lopen wordt effectiviteit en veiligheid in een RCT onderling vergeleken. 

3.1.3 - Off label gebruik van (hydroxy-) chloroquine wordt ontraden

Zoals boven uitgelegd wordt off label gebruik ontraden, omdat de huidige onderzoeken consistent géén klinisch effect laten zien, terwijl wel duidelijker is geworden dat klinisch relevante QT-afwijkingen frequent kunnen optreden. Alleen toediening in een onderzoeksetting zou kunnen worden overwogen. Daarbij kan een optimaal dosisadvies worden gehanteerd en alleen dan kan er een patiëntenpopulatie zonder cardiale risicofactoren geselecteerd worden in een vroeg stadium van ziekte. Bij alle acute infectieziekten is het in een vroeg stadium van infectie starten van behandeling noodzakelijk om daarmee het risico op complicaties in het beloop van de ziekte te doen verminderen. Een geprotocolleerde behandeling maakt het mogelijk dat er systematische registratie mogelijk is van microbiologische en klinische uitkomsten en bijwerkingen. Dat ontbreekt nu in de ongecontroleerde observationele onderzoeken.

Vanwege het verhoogde risico op geleidingsstoornissen wordt gebruik bij IC-patiënten in een ernstig stadium van ziekte in het geheel ontraden, omdat myocardschade en aritmie door COVID-19 infectie in deze patiëntengroep frequent wordt aangetoond²⁹. Door het verder verhogen van het risico op ritmestoornissen door gelijktijdig gebruik van (H)CQ, terwijl er gebrek aan bewijs is op het verbeteren van klinische eindpunten door deze middelen, is het risico nog groter dan eventueel voordeel. 

Zolang niet duidelijk is of HCQ en CQ farmacologische activiteit hebben als antiviraal middel bij COVID-19, wordt het empirisch gebruik bij risicogroepen, het profylactisch gebruik of gebruik als post-expositie profylaxe in de gezondheidszorg ontraden; pas als er overtuigend therapeutisch effect is aangetoond in deze dosering zonder majeure bijwerkingen, is dat een te onderzoeken optie.

----- Addendum 12-06-2020 ----- 

Onderbouwing artikel NTvG met supplement.

----- Einde addendum 12-06-2020 ----- 

3.2 - Remdesivir

----- Wijziging 12-06-2020 ----- 

De nucleoside analoog remdesivir (RDV) heeft activiteit tegen onder andere ebola en coronavirussen. Activiteit tegen ebola is aangetoond in vitro en bij apen, wat er toe leidde dat RDV een van de vier armen was in de PALM Trial in Democratic Republic of Congo¹. De dosering bij volwassenen was eenmalig een oplaaddosis van 200 mg intraveneus (i.v.) gevolgd door 9 dagen 100 mg i.v. per dag. De kinderdosering (< 40 kg lichaamsgewicht) is een oplaaddosis van 5 mg/kg i.v. op dag 1, gevolgd door 2.5 mg/kg eenmaal per dag gedurende 9 dagen. Ten opzichte van andere therapie met monoklonale antilichamen was de mortaliteit hoger bij gebruik van RDV. Omdat er geen placebo-arm was meegenomen, is niet bekend of er in het geheel geen therapeutisch effect bij ebola infectie bij de mens aanwezig is of dat deze dosering van RDV onvoldoende is.

Veiligheidsdata uit fase 1-onderzoek is nog niet gepubliceerd, ondanks dat er meerdere fase-1 onderzoeken zijn verricht (https://www.remdesivir.com/us/clinical-data/). Vooral ALAT en ASAT stijging wordt genoemd als bijwerking (https://www.fda.gov/media/137566/download).

3.2.1 - Preklinisch onderzoek: SARS-CoV-1, MERS-CoV en SARS-CoV-2

Bij in vitro onderzoek met humane longcellijnen is er activiteit van RDV tegen SARS-CoV-1, MERS-CoV en SARS-CoV-2^2,3. Bij SARS-CoV-2 heeft RDV bij relatief lage concentraties antivirale activiteit (EC₅₀ = 0.77 µM)⁴. Bij MERS-CoV is antivirale activiteit in een muizenmodel aangetoond: zowel profylactisch als 24 uur na infectie werd aangetoond dat de virale load met 2 of meer log afneemt op dag 4-5 post-infectie met minder fysieke consequenties van infectie⁵. Bij resusapen bleek toediening van RDV 12 uur na blootstelling aan SARS-CoV-2 te leiden tot minder longontsteking en lagere virale load in de longen⁶.

3.2.2 - Klinisch onderzoek bij COVID-19

Vanwege de bewezen in vitro activiteit werd RDV al vanaf het begin van de pandemie gebruikt voor behandeling van COVID-19 in de dosering die bij Ebola infectie was gebruikt. Pas recent zijn behandeldata gepubliceerd van gerandomiseerde onderzoeken, terwijl al wel eerder data uit een compassionate use programma en case reports verschenen.

In de onderstaande tabel worden de behandelresultaten samengevat die er uit de verschillende onderzoeken bekend zijn.

3.2.2.1 - Tabel 2. Behandelresultaten in klinische studies met Remdesivir

Deze tabel bestaat uit 8 kolommen. Op uw pc, laptop, telefoon en tablet kunt u horizontaal schuiven/scrollen. Onderstaande referentie hebben enkel betrekking op hoofdstuk 3.2 'Remdesivir'.

ECMO: Extracorporale membraan oxygenatie; ITT Intention to treat analyse; MV mechanische ventilatie; ND geen data; NF nasofaryngeaal; OF orofaryngeaal; RDV remdesivir; SOC Standard of Care

Gebruikte intraveneuze dosering: oplaaddosis 200 mg op dag 1, daarna dag 2-10 100 mg 1 dd, behalve in de SIMPLE onderzoeken waarbij 1 arm met RDV dag 2-5 100 mg 1 dd.

* klinische verbetering is gedefinieerd door 2 of meer punten verbetering op 6-puntsschaal: dood=6, EMCO of MV=5, non-invasieve ventilatie of high-flow zuurstoftoediening=4, minder invasieve zuurstoftoediening=3, opname zonder zuurstoftoediening=2, ontslag vanwege klinische verbetering gedurende 72 uur=1

** aan het eind van de follow up-periode waren nog altijd 9 (26%) geïntubeerd, dus het mortaliteitscijfer kan een onderschatting zijn.

# bij overlevenden na intubatie: n=3 in elke groep, geen significant verschil.

## tijd tot verbetering is de eerste dag na start behandeling met uitkomst in categorie 1,2 of 3 op een 8-puntsschaal: niet opgenomen zonder beperkingen van activiteiten=1, niet opgenomen maar beperkt in activiteiten of thuis zuurstofbehoefte=2, opname zonder zuurstof behoefte of andere medische zorg=3, opname met behoefte medische zorg maar zonder zuurstofbehoefte=4, opname met zuurstofbehoefte=5, opname met non-invasieve ventilatie of high flow zuurstoftoediening=6, opname met MV of ECMO=7, dood=8.

¥ inclusiecriteria: radiologische afwijkingen op thorax-foto/CT of O₂ sat ≤ 94% of zuurstoftoediening met of zonder mechanische ventilatie.

¥¥ inclusiecriteria: radiologische afwijkingen op thorax-foto/CT en O₂ sat ≤ 94% of zuurstoftoediening met of zonder mechanische ventilatie. Exclusie: MV, ECMO, multiorgaanfalen.

€ eindpunt is klinische status op dag 14 op 7-puntsschaal: ontslag uit ziekenhuis=7, opname zonder zuurstof behoefte of andere medische zorg=6, opname met behoefte medische zorg maar zonder zuurstofbehoefte=5, opname met zuurstofbehoefte=4, opname met non-invasieve ventilatie of high flow zuurstoftoediening=3, opname met MV of ECMO=2, dood=1.

€€ nog niet gepubliceerd  https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2020/4/gilead-announces-results-from-phase-3-trial-of-investigational-antiviral-remdesivir-in-patients-with-severe-covid-19

De eerste klinische data over gebruik van RDV bij COVID-19 werd verkregen uit het internationale, multicenter compassionate use programma wat liep tot 7 maart 2020⁷. Op basis van dit niet-gecontroleerde onderzoek kan over effectiviteit of bijwerkingen weinig worden geconcludeerd, ook omdat aan het eind van de follow up-periode nog altijd 9 (26%) patiënten waren geïntubeerd.

De eerste gepubliceerde RCT⁸ toonde dat er geen statistisch significant klinisch of virologisch verschil was tussen patiënten die behandeld werden met RDV of placebo. Parallel gebruik van lopinavir/ritonavir, interferon en/of corticosteroïden (bij twee derde van de patiënten werd dit toegediend) was toegestaan. Klinische verbetering werd gedefinieerd door een verbetering van 2 punten op een 6-puntsschaal. Echter, dit Chinese onderzoek in 10 ziekenhuizen in Wuhan had onvoldoende power, omdat dit onderzoek stopte op 12 maart 2020 vanwege afnemende aantallen patiënten door het indammen van de uitbraak. Ook bij patiënten die binnen 10 dagen na start van symptomen behandeld waren, was er geen statistisch significant verschil in klinische verbetering tussen beide groepen op dag 28, alhoewel er dan door RDV wel 5 dagen eerder een klinische verbetering op de bovengenoemde schaal werd bereikt. Toediening van RDV resulteerde echter niet in kortere duur van opname: mediaan 25 dagen (IQR 16-38) bij RDV en 26 dagen (IQR 18-36) bij placebo. Qua frequentie, ernst- en type bijwerkingen ontliepen de groepen elkaar niet. In dit onderzoek was er dus een getalsmatige afname in aantal dagen beademing of in dagen tot bereiken van klinische verbetering. Patiënten werden relatief laat behandeld (mediaan 10 dagen na start symptomen), maar in een stadium waarbij de meerderheid van hen nog niet ernstig zuurstofbehoeftig was: ruim 80% had bij opname categorie 3 ziekte (wel zuurstoftoediening, maar geen (non-) invasieve beademing) qua ernst van infectie.

De tweede RCT was een multicenter onderzoek in meerdere landen dat door de NIAID gesponsord werd⁹ (NCT04280705). De publicatie geeft data van de eerste resultaten van de interim analyse, die al publiek werden gemaakt zodat randomisatie gestaakt werd, waardoor niet voor alle patiënten (ruim 25%) de follow up periode van 28 dagen was afgerond. De primaire uitkomst was de tijd tot herstel, dat gedefinieerd werd als de tijd tot het bereiken van categorie 1,2 of 3 op een 8-puntsschaal. Patiënten waren zieker dan in de RCT beschreven door Wang et al⁸, want 26% was al geïntubeerd of onderging ECMO bij start therapie, dat was 9.7% in het Chinese onderzoek over de hele onderzoeksperiode. Verbetering werd significant eerder bereikt met RDV dan met placebo, wat vooral gold voor patiënten met slechts beperkte zuurstofbehoefte (bij start behandeling cat. 5). Dit kon niet worden aangetoond voor ziekere patiënten: cat. 6 (RR 1,20 [95% CI 0,79-1,81]) of 7 (RR 0,95 [95% CI 0,64-1,42]). Deze bevinding kan deels verklaard worden door de grotere aantallen patiënten in cat. 5, zodat daarbij wel statistische significantie kon worden bereikt in tegenstelling tot de kleinere subgroepen van patiënten die ernstiger ziek waren. Voor de totale groep was er dus wel een verschil in tijd tot klinisch verbetering, waarbij het niet uit maakte of behandeling binnen 10 dagen na start symptomen RDV kregen of later in het beloop. Of er verschillen zijn in opnameduur is nog niet bekend. Voor mortaliteit werd geen significant verschil gezien tussen beide armen, hoewel het aantal overlijdens numeriek lager was in de RDV arm. Het aantal bijwerkingen in beide groepen was niet significant verschillend.

Het derde onderzoek, de door Gilead gesponsorde SIMPLE 1 open-label studie¹⁰ waarbij behandeling met 5 dagen RDV werd vergeleken met 10 dagen RDV, betrof patiënten met ernstige COVID-19, maar patiënten met multiorgaanfalen, mechanische ventilatie of ECMO waren uitgesloten van inclusie. Een aantal patiënten verslechterde tijdens randomisatie en moest alsnog geïntubeerd worden rond start van behandeling (13/397). Het was een multinationaal onderzoek in 55 ziekenhuizen. Patiënten in de 10 dagen-groep waren zieker dan in de 5 dagen-groep, maar na statistische correctie daarvoor was in de uiteindelijke analyse er geen verschil in klinische verbetering op dag 14. De mediane tijd tot verbetering was statistisch niet significant verschillend tussen beide groepen. Ontslag op dag 14 was 60% in de 5 dagen-groep en 52% in de 10 dagen-groep; mediane opnameduur was daarbij 7 (IQR 6-10) en 8 dagen (IQR 5-10). Vroege behandeling bleek voordeel te bieden: een hoger percentage was ontslagen indien behandeling begon binnen 10 dagen na start van symptomen (62%) dan na 10 dagen (49%). Op dag 14 moesten ondanks de antivirale behandeling respectievelijk 9.0% (5 dagen-groep) alsnog geïntubeerd worden versus 16,1% (10 dagen-groep) van de patiënten die bij start behandeling nog niet geïntubeerd waren (cat. 3-6). Staken van RDV al na 5 dagen bij geïntubeerde patiënten gaf een dag 14-mortaliteit van 40% (10/25), terwijl dat bij continueren gedurende 10 dagen 17% (7/41) was. Dag 14-mortaliteit in de totale onderzoekspopulatie was 8-11% ondanks antivirale behandeling, maar kwam vooral voor bij patiënten met (non-) invasieve beademing: 16-50%. Slechts 44% in de 10 dagen-groep ontving 10 dagen therapie: mediaan 9 dagen (IQR 5-10). Qua bijwerkingen bleek dat 2,5% en 3,6% van de patiënten van de 5 dagen-groep en 10 dagen-groep behandeling moest staken in verband met transaminasestijging. Graad 4 afname in creatinineklaring kwam bij 12% van patiënten in de 10 dagen-groep voor; dit waren de meer ernstig zieke patiënten. Die ernst van infectie was hier mogelijk ook voor verantwoordelijk, omdat dit maar bij 3% in de 5 dagen-groep voorkwam.

Het andere SIMPLE onderzoek, dat ook door Gilead wordt gesponsord, bij matige ernstige COVID-19 (O₂ sat. >94%) is placebo-gecontroleerd en kan wellicht verhelderen wat remdesivir bijdraagt aan het voorkómen van een gecompliceerd beloop van infectie bij minder ernstig zieke patiënten.

Er lopen op dit moment ook nog andere internationale onderzoeken: o.a. de Franse DisCoVeRy trial en de WHO Solidarity trial, waarin een RDV-arm is opgenomen. De uitkomsten uit deze multicenter-onderzoeken zijn ook nodig om meer helderheid over de klinische uitkomsten te verkrijgen, vooral op het terrein van verkorten van opnameduur en van voorkómen van IC-opname.

3.2.3 - Samenvatting

Concluderend laten de twee gepubliceerde placebo-gecontroleerde RCTs beperkt bewijs zien voor klinische effectiviteit en geen bewijs voor antivirale effectiviteit. Beide RCTs hebben methodologische beperkingen: te weinig inclusies of al publicatie terwijl het dag 28 behandelresultaat nog niet voor iedereen was bereikt. Op de belangrijkste eindpunten zijn dit nu de uitkomsten:

• Antivirale activiteit: er is geen bewijs voor verbeterde virale klaring ten opzicht van placebo, blijkt uit de enige RCT waarin dit bepaald was. Theoretisch zou de benodigde EC₅₀ met de gebruikte dosering bereikt kunnen worden, maar onbekend is of de actieve metaboliet in voldoende concentratie in respiratoir epitheel aanwezig is en of er daarom misschien zelfs moet overwogen worden de dosis te verhogen⁸. Of er nog getracht gaat worden met een hogere dosering ernstige COVID-19 te behandelen is onbekend en dus ook welke consequenties dat zou hebben voor het toenemen van bijwerkingen.
• Klinische verbetering: er worden twee vormen voor het meten van klinische verbetering gebruikt, wat vergelijking bemoeilijkt. In slechts één van twee RCTs wordt de tijd die nodig is om dit te bereiken statistisch significant korter, maar vooral bij patiënten die bij opname nog niet ernstig zuurstofbehoeftig zijn, dus geen behoefte aan (non-) invasieve beademing hebben. Het eerste SIMPLE onderzoek toont aan dat 5 dagen behandeling in principe al voldoende is om deze verbetering te kunnen bereiken.
• Voorkomen van mechanische ventilatie: In het NIAID onderzoek was er minder intubatie nodig op dag 14 bij patiënten die bij opname nog niet geïntubeerd werden: bij RDV 5,2% en bij placebo 9,3%. Dat was ook in het Chinese onderzoek het geval op dag 14: bij RDV was 2.7% en bij placebo 9.2% geïntubeerd. Toch was de conclusie uit het Chinese onderzoek dat er tussen beide groepen een gelijke kans was op klinische verslechtering, gedefinieerd als toename van 1 ziektecategorie of dood (HR 0,95 [95% CI 0,55-1,64]). Bij het eerste SIMPLE onderzoek bij ernstige COVID voorkwam toediening van RDV niet dat 9-16.1% van de patiënten alsnog geïntubeerd moesten worden. Er wordt dus wel een consistent positief effect op het voorkomen van intubatie gezien, maar het number needed to treat is daarvoor substantieel. Mogelijk wordt dit duidelijker bij het andere SIMPLE onderzoek bij matige ernstige COVID-19, omdat daarin RDV met ‘standard of care’ wordt vergeleken.
• Verkorten van duur van mechanische ventilatie: In het Chinese onderzoek waren er onder de geïntubeerde patiënten maar 3/13 in de RDV per groep die overleefden en 3/10 in de placebo-arm. Bij die overlevers was de duur van mechanische ventilatie korter bij RDV (mediaan 19 vs 42 dg). Echter, in het NIAID onderzoek - met meer ernstig zieke patiënten -was op dag 15 van opname bij de patiënten die rond of na opname geïntubeerd moesten worden in de RDV-arm 27.7% (28/101) uiteindelijk gedetubeerd en dat was gelijk bij placebo 27,0% (31/115). Mogelijk is virusreplicatieremming met RDV in een laat stadia van COVID met al ernstige longbetrokkenheid en/of inflammatie, waardoor ernstige oxygenatiestoornissen, minder effectief.
• Ontslag: in het NIAID onderzoek was 59,1% ontslagen op dag 15 in de RDV-arm en in de placebo-arm 49.3%. Dezelfde trend was er in het Chinese onderzoek: 25.5% versus 22.4% op dag 14. De ontslagpercentages van de NIAID trial waren overeenkomstig met die van de SIMPLE trial (52-60%), dat eveneens ziekere patiënten includeerde in vergelijking met het Chinese onderzoek.
• Opnameduur: in het Chinese onderzoek was dit niet significant verschillend tussen beide armen en uit het NIAID onderzoek kan dat nog niet bepaald worden, omdat er nog een substantieel deel van de patiënten was opgenomen op het moment van publicatie.
• Overlijden: beiden RCTs tonen geen significant verschil in mortaliteit. In het NIAID onderzoek was er wel numeriek een lagere mortaliteit in de RDV-arm, wat niet gezien werd in het Chinese onderzoek wat minder ernstig zieke patiënten includeerde. Gezien de hoge mortaliteit ondanks RDV (7%) - dat numeriek wel lager was dan bij placebo (11.9%) – is RDV als mono-therapie waarschijnlijk beperkt effectief bij ernstige COVID-19. Dit mortaliteitscijfer was overeenkomstig met dat van de eerste SIMPLE trial. Wel was de mortaliteit hoog als bij geïntubeerde patiënten slechts 5 dagen RDV toegediend werd, wat zou pleiten voor 10 dagen RDV in deze groep.

Uit de beide RCTs blijkt dat er numeriek door RDV effect is bij het verminderen van kans op intubatie, van het aantal dagen tot het bereiken van klinisch herstel en eerder ontslag na 2 weken. De verschillen zijn echter klein. De meest robuuste data komen uit het NIAID onderzoek, dat ziekere patiënten met vaker een indicatie tot zuurstoftoediening includeerde dan het Chinese onderzoek, maar vooral significante verschillen in klinische verbetering aantoonde bij patiënten zonder noodzaak tot (non-) invasieve beademing. Het SIMPLE 1 onderzoek toonde aan dat met 5 dagen RDV er bij de meeste patiënten gelijke uitkomsten behaald kunnen worden als met 10 dagen RDV, behalve als er gestart wordt met RDV in een al geïntubeerde patiënt. 

Of het aangetoonde beperkte klinisch voordeel van RDV bij oudere patiënten (> 70 jaar) groter of kleiner wordt, is onbekend, omdat de patiënten in beide RCTs weinig ouderen bevatten. Bij zwangeren en kinderen is er nu nog weinig bewijs dat COVID-19 met meer complicaties gepaard gaat. Dat zou pleiten voor terughoudendheid voor het voorschrijven van RDV bij zwangere of pediatrische patiënten die niet geïntubeerd hoeven te worden, omdat onbekend is welke bijwerkingen bij deze patiëntengroepen kunnen optreden. Als er wordt besloten tot toediening van RDV bij deze patiëntencategorieën wordt aangedrongen op registratie van patiëntengegevens en uitkomsten via online dataregistratie, zoals b.v. ISARIC of voor kinderen www.COVIDKIDS.nl, zodat er voor ouderen, zwangeren en kinderen meer data beschikbaar komt.

3.2.4 - Indicatiestelling

----- Wijziging 03-07-2020 -----

Op 25 juni verleende de EMA een voorwaardelijke ‘marketing authorisation’ voor Remdesivir (Veklury) tot en met december 2020. De indicatietekst in de ‘summary of product characteristics’ (SmPC) tekst omschrijft het gebruik als volgt:

Remdesivir (Veklury) is geïndiceerd voor de behandeling van coronavirusziekte 2019 (COVID-19) bij volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg) met longontsteking waarvoor aanvullende zuurstof nodig is.
De geadviseerde behandelduur is minimaal 5- en maximaal 10 dagen.

Remdesivir is dus een behandeloptie, waarbij behandelaren het gebruik van Remdesivir kunnen voorschrijven bij opgenomen patiënten (>12 jaar en >40 kg) met infectie met SARS-CoV-2.

Remdesivir is bij zwangeren niet onderzocht.

Overwegingen:
Eerder beoordeelde de commissie verantwoordelijk voor dit behandeladvies-document dat de beschikbare informatie uit tot dusver gepubliceerde studies ontoereikend was om een goed gefundeerd behandeladvies en indicatiegebied te formuleren. Bij opgenomen patiënten met bewezen COVID-19 die zuurstofbehoeftig zijn, maar die niet geïntubeerd hoeven worden bij opname, is er mogelijk klinische winst te verwachten van behandeling. Hiervoor lijkt 5 dagen behandeling equivalent aan 10 dagen behandeling met remdesivir. De kortere behandeling heeft op grond hiervan de voorkeur, mede vanwege het risico op bijwerkingen en vooral ook omdat langer behandelen tot meer lever- en nierschade kan leiden. Bij patiënten die bij start behandeling ernstig zuurstofafhankelijk zijn, waardoor er al high flow zuurstof, intubatie, of ECMO nodig is, is een positief effect van RDV niet uit de op dit moment gepubliceerde studies af te leiden.

Contra-indicatie voor toediening in de onderzoeken was ALAT/ASAT > 5 x ULN en klaring < 30 ml/min. De gebruikte dosering lijkt meestal geen ernstige bijwerkingen te veroorzaken, maar monitoring van transaminasen en nierfunctie is aangewezen.

Remdesivir is in vitro een substraat voor de enzymen CYP3A4, CYP2D6, CYP2C8 en de transporters OATP1B1 en P-gp. Het effect van remmers of inductoren van deze enzymen op remdesivir is nog niet onderzocht.
Remdesivir is in vitro een remmer van CYP3A4, OATP1B1 en OATP1B3, waardoor het de plasmaconcentratie kan verhogen van geneesmiddelen die substraat zijn voor deze enzymen en transporters. Daarnaast is remdesivir in vitro een inductor van CYP1A2 en CYP3A. De klinische relevantie hiervan is nog niet onderzocht. Voorzichtigheid is geboden bij geneesmiddelen die door deze enzymen worden gemetaboliseerd met een smalle therapeutische breedte.

3.2.5 - Toegang tot remdesivir in Nederland

RDV was in de eerste weken van de uitbraak in Nederland via een named-patient programma te verkrijgen bij geïntubeerde patiënten als rescue-therapie. Vanwege de overweldigende internationale vraag stopte dat aanbod, zodat er alleen toegang tot RDV was via klinische trials en tijdelijk via een beperkt ziekenhuis-gebonden compassionate use programma. Vanaf 12 juni 2020 was RDV weer beschikbaar via een tijdelijke ontheffing via het RIVM. RDV heeft sinds 25 juni 2020 een conditional marketing authorization (voorwaardelijke toelating tot de markt). Omdat commerciële verpakkingen nog niet beschikbaar zijn, blijft RDV in Nederland voorlopig beschikbaar via de eerder ingestelde route via het RIVM. 

Indien een arts bij een COVID-19 patiënt gezien bovenstaande bevindingen een reden ziet RDV toe te dienen, dan kan deze RDV via de ziekenhuisapotheker verkrijgen bij de afdeling DVP-RIVM. Informatie over de aanvraag vindt u hier. Omdat het om een nationaal programma gaat, is levering binnen 24 uur mogelijk. De aanvraagprocedure is vereenvoudigd en vereist geen goedkeuring van of communicatie met een andere autoriteit of de leverancier.

----- Einde wijziging 03-07-2020 -----

3.2.6 - Referenties 

(Onderstaande referentie hebben enkel betrekking op hoofdstuk 3.2 'Remdesivir') 

1. Mulangu S, Dodd LE, Davey RT, J., et al. A randomized, controlled trial of ebola virus disease therapeutics. N Engl J Med. 2019;381(24):2293-2303. doi: 10.1056/NEJMoa1910993.
2. Gordon CJ, Tchesnokov EP, Woolner E, et al. Remdesivir is a direct-acting antiviral that inhibits RNA-dependent RNA polymerase from severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 with high potency. J Biol Chem. 2020;295(20):6785-6797. doi: 10.1074/jbc.RA120.013679 [doi].
3. Sheahan TP, Sims AC, Graham RL, et al. PMC5567817; broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Sci Transl Med. 2017;9(396). doi: 10.1126/scitranslmed.aal3653.
4. Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020. doi: 10.1038/s41422-020-0282-0.
5. Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, et al. PMC6954302; comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun. 2020;11(1):222. doi: 10.1038/s41467-019-13940-6.
6. Williamson BN. Clinical benefit of remdesivir in rhesus macaques infected with SARS-CoV-2 (published april 15, 2020). Medical Letter on the CDC & FDA. May 3, 2020:226. Available from: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.15.043166v1.full.pdf.
7. Grein J, Ohmagari N, Shin D, et al. Compassionate use of remdesivir for patients with severe covid-19. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2007016 [doi].
8. Wang Y, Zhang D, Du G, et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: A randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2020;395(10236):1569-1578. doi: S0140-6736(20)31022-9 [pii].
9. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al. Remdesivir for the treatment of covid-19 - preliminary report. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2007764 [doi].
10. Goldman JD, Lye DCB, Hui DS, et al. Remdesivir for 5 or 10 days in patients with severe covid-19. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2015301 [doi].

----- Einde wijziging 12-06-2020 ----- 

3.3 - Azitromycine

Met azitromycine is ruime ervaring in de behandeling van diverse longaandoeningen. Er zijn mogelijk antivirale eigenschappen, maar bij MERS-CoV was het gebruik van macroliden bij IC-patiënten niet geassocieerd met reductie in mortaliteit en afname van ‘viral load’³⁶.  

In een kleine Franse patiëntenserie in een niet-gerandomiseerd onderzoek werd bij 6 SARS-CoV-2 positieve patiënten met relatief milde kliniek azitromycine toegevoegd aan de behandeling met hydroxychloroquine ter behandeling van bacteriële superinfecties³⁷. Dosering azitromycine was 500 mg op dag 1 en vervolgens 250 mg op dag 2-5. Bij deze 6 patiënten waren de nasofaryngeale swabs na 5 dagen PCR-negatief (met 1 rebound op een later moment). Theoretisch zou dus de besmettelijkheid sneller afnemen. Echter is het op dit moment niet duidelijk of ook de klinische uitkomst verbetert. Dit onderzoek genereerde veel publiciteit, maar is teruggetrokken op basis van ondeugelijke wetenschappelijke standaarden.

Azitromycine inzetten als antiviraal middel op basis van de bevindingen van 6 patiënten is te prematuur. Voor gebruik als immuunmodulator zoals bekend uit de kindergeneeskunde, zijn nog onvoldoende aanwijzingen³⁸. In de Franse patiëntenserie werd niets gemeld over de bijwerkingen, zoals QT-tijdverlenging³⁷. Uit andere studies blijkt echter dat de combinatie van azitromycine en (hydroxy-) chloroquine een verhoogd risico op ritmestoornissen geeft^24,26. De combinatie van azitromycine en (hydroxy-) chloroquine wordt daarom ontraden.

3.4 - Lopinavir/ritonavir

De hiv-proteaseremmer lopinavir/ritonavir leek bij SARS-CoV (type 1) actief bij vroege start van therapie als resultaten vergeleken werden met historische controles. Bij SARS-CoV-2 was dat tot voor kort onduidelijk. Naar aanleiding van de recent verschenen open label RCT lijkt dit niet langer een valide alternatief voor de andere off label opties³⁹.

Wel zijn er bij de overwegend ernstig zieke patiëntenpopulatie, in de enige RCT op dit moment, trends in afname van mortaliteit en opnameduur op ICU en verpleegafdeling, maar deze zijn niet statistisch significant. Dat zou mogelijk hooguit kunnen pleiten voor het inzetten hiervan in een relatief vroeg stadium van infectie voordat de patiënt op de ICU terechtkomt^40,41. Geneesmiddelen-interacties zijn talrijk en diarree is een bekende bijwerkingen van dit middel.

Met lopinavir/ritonavir is veel ervaring in het gebruik bij hiv-behandeling. Omdat er nu andere hiv-middelen zijn die op dagelijkse basis minder frequent kunnen worden toegediend, er veel interacties optreden door deze middelen en gastro-intestinale klachten (diarree) een frequente bijwerking zijn tijdens langdurig gebruik, wordt het minder frequent voorgeschreven. Deze medicijncombinatie bestaat ook in drankvorm die vooral bij kinderen gebruikt wordt vanwege het toedieningsgemak. Bij combinatie met andere medicijnen is het mogelijk interacties te verifiëren via de website van de universiteit van Liverpool (http://www.covid19-druginteractions.org/).

MERS-CoV:

• Resultaten uit in vitro onderzoek naar antivirale activiteit van lopinavir tegen MERS-CoV zijn niet eenduidig, omdat zowel remmende activiteit als afwezige activiteit werd gemeld^42,43.
• Diermodellen: lopinavir plus interferon alfa gaf afname van gewichtsverlies, klinische verbetering en lagere virale titers bij MERS-CoV geïnfecteerde penseelapen (marmosets)⁴⁴. In een muizenmodel verbeterde lopinavir/ritonavir-interferon beta wel de longfunctie bij infectie, maar remde niet de virusreplicatie³². In dit onderzoek had remdesivir betere uitkomsten qua longafwijkingen en virale remming.

Omdat er alleen maar case reports^45-47 zijn van gebruik bij MERS-CoV, wordt nu beoogd Lopinavir/ritonavir plus interferon beta-1b tenminste eenmaal goed te onderzoeken op therapeutisch effect in een prospectief onderzoek bij MERS-CoV (MIRACLE-trial NCT02845843)⁴⁸. De gebruikte dosering is:

• Lopinavir /Ritonavir 400 mg + 100 mg tweemaal daags gedurende 14 dagen, en
• Interferon beta-1b 0.25 mg subcutaan om de dag gedurende 14 dagen.

SARS-CoV (type 1):

De in vitro data zijn niet consistent bij SARS-CoV (type 1), want in 3 onderzoeken wordt er soms wel en soms geen virusremming waargenomen⁴⁹. Klinische data zijn ook verkregen, waarbij dit middel gegeven werd in combinatie met andere middelen:

• De combinatie van lopinavir/ritonavir 2 dd 400/100 mg gedurende 14 dagen plus ribavirine en hoge dosis corticosteroïden is gebruikt bij 41 patiënten met SARS, waarbij ten opzichte van 111 historische controles die met ribavirine plus hoge dosis corticosteroïden waren behandeld, minder ARDS en/of dood optrad 21 dagen na start van symptomen (2.4% versus 28.8%, p = 0.001)⁵⁰.
• Uit een retrospectief onderzoek in Hong Kong bleek dat toediening van lopinavir/ritonavir 2 dd 400/100 mg gedurende 10-14 dagen op dag 5.5 (mediaan) na start van symptomen samen met ribavirine bij bevestigde diagnose van SARS een mortaliteit gaf van 2.3% bij de 44 patiënten die zo werden behandeld. Bij 634 gematchte controles uit de database die alleen ribavirine en/of corticosteroïden hadden gekregen, was dat 15.6%. Als lopinavir/ritonavir als ‘rescue’-therapie werd toegevoegd ij klinische verslechtering op dag 18 (mediaan) na start symptomen, dan was mortaliteit 12.9% bij de 31 patiënten die zo werden behandeld en 14.0% bij patiënten die alleen ribavirine en corticosteroïden hadden gehad⁵¹.

SARS-CoV-2:

Het hiv-protease dat door lopinavir/ritonavir geremd wordt, is biochemisch niet overeenkomstig met het coronavirus-protease⁵². De farmacologische onderbouwing voor het gebruik ervan is daardoor niet sterk, en ook de enige niet-geblindeerde RCT bij patiënten met ernstig COVID-19 die nu gedaan is met 99 patiënten die LPV/r kregen en werden vergeleken met 100 controle-patiënten (start behandeling mediaan 13 [IQR 11-16] dagen na start symptomen) die standaardzorg kregen, toont geen significant klinisch voordeel³⁹:

• Virologische klaring tot dag 28 was in beide armen niet verschillend.
• Mortaliteit op dag 28 was niet significant verschillend tussen beide armen: 19/99 patiënten met lopinavir/ritonavir (19.2%) versus 25/100 (25.0%) (95% CI, −17,3 – 5,7), waarbij mortaliteit in de lopinavir/ritonavir arm in de eerste 12 dagen sinds ontstaan van symptomen 19% was en na 12 dagen 19.3%.
• Op dag 7 van opname na randomisatie was er geen verschil in aantallen die mechanische ventilatie of ECMO ondergingen: 6/99 versus 4/100 en op dag 14 evenmin: 3/99 versus 5/100. Overlevers bleven korter op de IC bij gebruik lopinavir/ritonavir, mediaan 9 versus 11 dagen. De duur van beademing, 4 versus 5 dagen en duur verblijf in het ziekenhuis 14 versus 16 dagen waren korter, maar ook dat was niet statistisch significant.

Een post hoc analyse (de patiënten die voor de eerste gift lopinavir/ritonavir overleden werden geëxcludeerd) in deze studie laat een numeriek verschil in mortaliteit tussen de lopinavir-ritonavirgroep en de standaardzorggroep zien (in tegenstelling tot een eerdere versie van de publicatie is dit verschil niet statistisch significant) bij patiënten die binnen 12 dagen na het optreden van de symptomen werden behandeld dan bij de patiënten die later werden behandeld³⁹. Of lopinavir/ritonavir in een vroeger stadium van pneumonie dus wel voordeel biedt en wat daarbij de klinische criteria voor toediening moeten zijn, is niet duidelijk.

Naar aanleiding van deze bevindingen lijkt lopinavir/ritonavir op dit moment niet langer een valide alternatief voor de andere middelen. Het is onbekend of het toevoegen van ribavirine of interferon aan lopinavir/ritonavir noodzakelijk is, omdat deze twee middelen individueel niet consistent bijdragen aan verbetering van infectie met beta-coronavirussen.

3.5 - Immunomodulerende middelen

3.5.1 - ‘Biologicals’

De wetenschappelijke onderzoeken naar “biologicals” en COVID-19 volgen elkaar in hoog tempo op. De onderstaande tekst bevat derhalve een beschrijving van de nu beschikbare gegevens, en is geen behandeladvies. Het selectief remmen van cytokines tijdens sepsis of ARDS heeft risico’s, zoals het verhogen van gevoeligheid voor bacteriële infecties of reactivatie van virale infecties. In tegenstelling tot eerdere berichtgeving adviseert de NVIC om de experimentele/off label “biologicals” alleen in trial verband voor te schrijven. 

Bij een subgroep van de COVID-19 patiënten treedt een cytokine-profiel op dat lijkt op secundair Hemofagocytair Lymfocytair Histiocytosis (HLH), ook wel Macrofaag Activatie Syndroom (MAS)⁵³. Tijdens MAS is naast de ‘cytokine storm’ ferritine sterk verhoogd. In een retrospectieve analyse om voorspellers van overlijden bij Covid-19 patiënten te identificeren, bleek een verhoogd IL-6 en ferritine relevante covariaten te zijn⁵⁴, suggestief dat hyperinflammatie de kans op overlijden vergroot. De diagnose MAS kan echter moeizaam zijn, waarbij gebruik gemaakt kan worden van de Hscore (https://www.mdcalc.com/hscore-reactive-hemophagocytic-syndrome), die een hoge sensitiviteit en specificiteit heeft voor dit syndroom bij patiënten met auto-immuunziekten. Klinische aanwijzingen zijn: koorts, hepato- en splenomegalie, pancytopenie, verhoogde triglyceriden en ferritine, verlaagd fibrinogeen, en leverfunctiestoornissen.   

Verschillende specifieke anti-cytokine therapieën zouden mogelijk van nut kunnen zijn bij patiënten met ‘cytokine-storm syndroom’ tijdens of na een virusinfectie. Voorbeelden zijn medicijnen gericht op Interleukine 6 (IL-6), zoals tocilizumab, sarilumab en siltuximab, en IL-1, die beneden besproken worden. Verder vindt er veel onderzoek plaats om andere cytokines of signaalstoffen selectief te blokkeren met middelen die al voor andere indicatie ontwikkeld zijn:

- Remming van productie van bradykininen om daarmee longoedeem te verminderen met behulp van het synthetische decapeptide icatibant of het monoklonale antilichaam lanadelumab⁵⁵.

- Meplazumab is een monoklonaal antilichaam tegen CD147 op de celmembraan, dat door S-proteine wordt gebruikt voor aanhechting⁵⁶.

- Ruxolitinib (JAK 1 en 2 remmer) gaat in een fase III onderzoek geëvalueerd worden als anti-inflammatoir middel, omdat JAK-remmers potentieel virusentree en inflammatie kunnen remmen bij COVID-19⁵⁷.

Deze middelen en andere immuunmodulatoren worden alleen in trialverband toegediend.


Anti-IL-6

IL-6 concentraties zijn verhoogd bij COVID-19 patiënten en de inflammatie is gerelateerd aan longschade. Er zijn verschillende monoclonale antilichamen tegen IL-6 (receptor) geregistreerd voor reumatische ziekten. Tocilizumab, een antilichaam tegen IL-6, is in China gebruikt bij patiënten met COVID-19, maar naast case series met enkele tientallen patiënten is er thans geen data bekend van gerandomiseerde studies. De beschrijving van klinische verbetering bij enkele tientallen patiënten die onder andere behandeling kregen met een IL-6 antilichaam heeft geen waarde zonder dit af te zetten tegen het beloop in een controlegroep. Twee Chinese studies worden thans uitgevoerd (150 patiënten: ChiCTR2000030894, 188 patiënten: ChiCTR2000029765), een Europese studie (COVACTA study NCT04320615) en een fase 2-3 studie (400 patiënten met sarilumab, een antilichaam tegen de IL-6 receptor: EudraCT: 2020-001162-12, NCT04315298) is in Maart 2020 van start gegaan.


IL-1β-RA/anakinra

Anakinra is een IL-1-beta receptor antagonist. Dit middel is onderzocht bij patiënten met bacteriële sepsis⁵⁸. Alleen in een post-hoc analyse bij de subgroep van bacteriële sepsis patiënten met leverfunctiestoornissen en tekenen van diffuse intravasale stolling als uiting van MAS (6% van totale groep) werd een gunstig effect op overleving gezien⁵⁹. In een studie met long-epitheelcellen geïnfecteerd met rat-specifieke Corona-virussen was de chemokine-expressie minder na blootstelling aan anakinra. Er zijn geen studies bij COVID-19 patiënten gedaan.

Bij welke stadium van het beloop van ernstige COVID-19 en op basis van welke markers dit overwogen kan worden en ten koste van welke bijwerkingen, is nu onbekend. Overweegt u toch een van deze middelen voor te schrijven overleg dan desgewenst met een expert in uw eigen ziekenhuis.

3.5.2 - Corticosteroïden

Bij SARS en MERS-CoV werden frequent corticosteroïden voorgeschreven in de hoop dat daarmee immuun-gemedieerde schade voorkomen kon worden. Omdat dit ook kan leiden tot toename van virale replicatie is er veel twijfel over gebruik ervan als behandeling⁶⁰. Bij onderzoek bij Intensive Care (IC)-patiënten met MERS-CoV verlengen corticosteroïden (hydrocortison 200-400 mg per dag) de virale uitscheiding⁶¹.

Bij ernstig zieke IC-patiënten worden regelmatig corticosteroïden voorgeschreven in het kader van refractaire septische shock of vroege fibroserende ARDS. SteroÄ«den verlengen de virale replicatie in verschillende virale infecties (MERS, influenza) en verlengen daardoor de periode van risico voor nosocomiale transmissie. Bovendien is er weinig bewijs dat mortaliteit afneemt bij SARS door corticosteroïden; aannemelijker is het dat er slechts negatieve effecten zijn⁴⁹.

In een retrospectieve analyse van opgenomen SARS-CoV-2 patiënten in Wuang, China werd gevonden dat binnen de groep van patiënten die ARDS ontwikkelden de sterfte lager was in de groep met methylprednisolon dan zonder⁶². De gebruikte dosis werd niet vermeld.  In algemene zin wijzen drie verschillende meta-analyses naar de toepassing van corticosteroïden bij ARDS in de richting van verbeterde uitkomsten met corticosteroiden^63-65. Bij influenza geassocieerde ARDS is er een aanwijzing voor verhoogde mortaliteit⁶⁶.

Het gebruik van corticosteroïden is dus geen therapeutische optie voor eliminatie van deze virale infectie bij geïnfecteerde personen met een matig-ernstige infectie, maar mogelijk alleen bij verminderen van ernst van ARDS/in de behandeling van vroege fibroserende ARDS waarbij de dosering nog onbekend is. Het gebruik van corticosteroïden in lagere doseringen, b.v. 1-2 dd 40 mg prednisolon, zoals bij een exacerbatie van COPD, lijkt niet meteen tot ernstiger complicaties te leiden in een klein observationeel onderzoek onder 11 patiënten⁶⁷.

Het is dus niet duidelijk of bij COVID-19 die ARDS ontwikkelen de toediening van corticosteroïden mogelijk gunstig is en zo ja in welke dosering.



----- Wijziging 03-07-2020 -----

3.5.2.1 - Dexamethason

Na initiële persberichten heeft het Engelse onderzoeksconsortium RECOVERY in een preprint de eerste resultaten gerapporteerd van het vergelijkende onderzoek van aanvullende behandeling met dexamethason 6 mg gedurende 10 dagen versus standard of care https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20137273v1.full.pdf.

Eindpunt in dit gerandomiseerde, open label onderzoek was 28-dagen mortaliteit. Gemiddelde leeftijd was 66.1 jaar en 37% was vrouw. Patiënten werden mediaan 6 dagen behandeld. In de arm met alleen Standard of Care werd een mortaliteit gerapporteerd van 278/683 (40.7%) in geïntubeerde patiënten of ECMO-patiënten; 650/2604 (25.0%) bij patiënten die extra zuurstof behoefden (non-invasief of canule) en nog altijd 137/1034 (13.2%) in de arm die geen extra zuurstofbehoefte had.

In de groep met invasieve mechanische ventilatie was de mortaliteit significant lager met dexamethason 94/324 (29.0%): RR 0.65 (0.51−0.82). In de tweede groep met (non-invasieve) zuurstoftoediening was ook het geval: 275/1279 (21.5%): RR 0.80 (0.70−0.92). Echter, in de groep die geen zuurstof toegediend kreeg was de mortaliteit niet-significant hoger bij dexamethason 85/501 (17.0%): RR 1.22 (0.93−1.61). In de sub-analyses was het resultaat van een lagere mortaliteit bij dexamethason alleen significant bij personen jonger dan 70 jaar OR 0.64 (0.52−0.78), wat mogelijk komt omdat die groep qua aantal de grootste was en in oudere leeftijdsgroepen met kleinere aantallen geen significantie bereikt kon worden. Verder bleek behandeling met dexamethason  geen significante verbetering van mortaliteit te geven bij patiënten met symptomen die minder dan 7 dagen geleden waren begonnen: in de dexamethason arm 252/916 (27.5%) en Standard of Care 478/1801 (26.5%): RR 1.01 (0.87−1.17).

Omdat deze data nog niet in een peer-reviewed tijdschrift zijn verschenen, is dit meestal onvoldoende om het als behandeladvies op te nemen. Echter, dexamethason is geen nieuw of onbekend middel, het is gebaseerd op data van een RCT, er zijn voldoende patiënten geïncludeerd en er is sprake van verbetering op een hard eindpunt: mortaliteit. Dit eerste bericht biedt echter geen volledig zicht op de data.

Zo is bijvoorbeeld niet duidelijk waarom de mortaliteit zo hoog is in de ‘milde groep’ zonder zuurstofbehoefte of bij personen die minder dan 7 dagen ziek waren. Het is daarbij niet helder wat daarbij het meest bepalend was: de ernst van infectie (dus de daling van de zuurstofsaturatie bij een aantal patiënten in die totale groep met een duur van symptomen van 7 dagen of minder) of alleen de duur van de symptomen. Wel geven deze bevindingen richting aan gebruik van dexamethason: vooral in de latere fase bij matig of ernstig zieke patiënten met extra zuurstofbehoefte. Die zuurstofbehoefte is leidend, maar mogelijk is gebruik van dexamethason bij slechts een korte duur (<7 dagen) van symptomen niet effectief. Preventief gebruik in een vroege fase van infectie moet worden afgeraden, behalve als dat vanwege een andere indicatie (b.v. exacerbatie COPD) moet worden voorgeschreven.

Het gebruik van hogere doses dan de dosis gebruikt in de Recovery-studie wordt afgeraden in verband met eerdere onderzoeken bij andere virale luchtweginfecties, waarbij de mortaliteit toenam. De verhouding iv/oraal dexamethason in de Recovery studie is onbekend, aannemelijk is dat patienten op de IC het medicijn intraveneus kregen toegediend.  Het FMS Standpunt “Corticosteroïden in beloop van COVID-19 pneumonie-/ARDS beeld” geeft overwegingen bij progressieve verslechtering na 7-10 dagen voor het verrichten van diagnostiek om mogelijke andere verklaringen voor achteruitgang uit te sluiten.

Additionele onderzoeken over het klinisch effect van corticosteroïden die recent verschenen zijn en deze bevindingen ondersteunen zijn:

• Een pre-print van Corral et al. (Glucocovid trial) (https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.17.20133579v1) toonde in een partieel gerandomiseerde, open label, Spaans onderzoek bij 85 patiënten aan, dat 2 dd 40 mg methylprednisolon gedurende 6 dagen een significante afname gaf op het risico op een ongunstige uitkomst. Behandeling werd gestart bij nog niet geïntubeerde patiënten met een PaO2:FiO2 ratio < 300 mmHg. Ongunstige uitkomst was een gecombineerd eindpunt van overlijden, IC-opname of non-invasieve beademing.
• Een pre-print van Salton et al. (https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.17.20134031v2) een observationeel onderzoek verricht in Italie, waarbij bij 83 patiënten gedurende gemiddeld  9.11 ±
• 2.4 (SD) dagen methylprednisolon 80 mg per dag werd toegediend. Deze werden vergeleken met 90 controles die dit niet hadden gekregen. Het gecombineerde eindpunt, IC-opname, mechanische ventilatie of overlijden, werd significant minder vaak bereikt in de behandelde groep.

Conclusie: bij COVID-19 patiënten waarbij zuurstoftoediening geïndiceerd is vanwege saturatiedaling, en met name bij noodzaak tot mechanische ventilatie, is behandeling met dexamethason 6 mg per dag gedurende maximaal 10 dagen, een behandeloptie.

----- Einde wijziging 03-07-2020 -----

3.5.3 - Interferon

Interferonen zijn geregistreerd als antiviraal middel of als immuunmodulator:

• Interferon alfa werd gebruikt bij de behandeling van hepatitis B en C en werkt als antiviraal middel. Gezien de subcutane toediening en fors bijwerkingenpatroon (griepachtige klachten, beenmergsuppressie, depressie) is het verlaten en vervangen door effectiever en veiliger orale antivirale middelen.
• Interferon beta-1b is geregistreerd voor de behandeling van multipele sclerose en werkt als immuunmodulator.
• Interferon γ wordt door lymfocyten geproduceerd en activeert fagocyten. Het is geregistreerd voor chronische granulomateuze ziekte en maligne osteopetrosis.

In vitro onderzoek toont aan dat interferon beta op apencellen effectief is tegen MERS-CoV^42,68. Hierbij bleek dat IFN-beta-1b de meeste replicatieremming gaf, met beter biologische beschikbaarheid dan IFN-alfa-2a, IFN-alfa-2b of IFN-beta-1a. Echter, in een muizenmodel bleek interferon-beta bij MERS-CoV virusreplicatie niet te remmen³². Dat bleek ook uit ander onderzoek, dat aantoonde dat MERS-CoV meer gevoelig is voor IFN-alfa, in elk geval veel meer dan SARS-CoV (type 1)⁶⁹. In de retrospectieve onderzoeken – genoemd bij ribavirine, zie beneden – bleek dat IFN-alfa-2a, IFN-alfa-2b of IFN-beta-1a in combinatie met ribavirine (dat zelf dus weinig antivirale activiteit heeft bij deze doseringen in de mens) geen duidelijk voordeel biedt bij patiënten met MERS-CoV. Veel verschil zit er tussen patiënten in het tijdstip van ziekte dat zij deze middelen kregen toegediend, wat interpretatie bemoeilijkt.

Deze niet eenduidige bevindingen leidden tot een aanbeveling om dit tenminste eenmaal goed prospectief te onderzoeken bij MERS-CoV, waarbij TNF-beta-1b wordt gebruikt naast lopinavir/ritonavir⁴⁸. Of deze aanbeveling naar behandeling van SARS-CoV-2 infectie – een verwant beta-coronavirus maar met een lagere mortaliteit – moet worden doorgetrokken, is onduidelijk en discutabel.

3.5.4 - Immunosuppressiva

Mycofenolaatmofetil, een purine syntheseremmer, gebruikt als immunosuppressivum bij solide en stamcel transplantaties en bij auto-immuunziekten, lijkt in vivo antiviraal effect te tonen bij MERS-CoV⁷⁰. Ook alisporivir, een cyclofilineremmer net als cyclosporine, toont in vitro antiviraal effect⁷¹. Of dat betekent dat personen die deze middelen als medicijn nemen in verband met transplantatie of auto-immuunziekte daardoor beschermd zijn tegen coronavirussen, is nog onbekend.

3.6 - Overige antivirale middelen

3.6.1 - Ribavirine

Ribavirine-tabletten werden gebruikt in combinatie met interferon alfa bij de behandeling van hepatitis C, maar is gezien het bijwerkingenpatroon (hemolytische anemie, beenmergdepressie) vervangen door effectiever en veiliger antivirale middelen.

Ribavirine in combinatie met interferon alfa-2b gaf bij MERS-CoV bij resusapen een daling van de virale lading en toonde partieel effect bij preventie van pneumonie in vergelijking met onbehandelde controle-apen⁷². Bij de mens is dit effect bij MERS-CoV niet consistent aangetoond in meerdere onderzoeken:

• In een retrospectief cohortonderzoek op de intensive care gaf de behandeling van 144 patiënten met ribavirine plus/min interferon in vergelijking met 205 patiënten zonder antivirale behandeling geen verbetering van de mortaliteit op dag 90: mortaliteit respectievelijk 73.6% en 61.5% (p = 0.02)⁷³. Ook was er geen sprake van een snellere virus-RNA-klaring met ribavirine plus of min interferon.
• In een retrospectief onderzoek bij 51 patiënten, waarbij mortaliteit 37% was, kregen 19/51 patiënten (37.5%) ribavirine, interferon beta 23/51 (45.1%) of interferon alfa 8/51 (15.7%). Vijftien van de 19 kregen een combinatie van ribavirine en een interferon. Ook kregen 8/51 (15.7%) mycofenolaat mofetil (MMF), waarvan 7 in combinatie met interferon beta. In de multivariate analyse bleek geen enkele vorm van antivirale behandeling geassocieerd met overleving, alhoewel alle patiënten die MMF kregen overleefden⁷⁰.
• Vijf patiënten die behandeld werden met interferon alfa-2b en ribavirine op het moment dat ze aan de beademing geraakten overleden allemaal⁷⁴.
• Twintig patiënten kregen ribavirine gedurende 8-10 dagen en subcutaan gepegyleerd interferon alfa-2a (180 μg per week voor twee weken). Mortaliteit op dag 28 was niet significant verschillend in deze groep (70%) versus die in 24 niet behandelde patiënten (83%)⁷⁵.
• Mortaliteit bij 13 patiënten die ribavirine in combinatie met interferon alfa-2a kregen, was 85% (11/13), terwijl deze 64% (7/11) was bij patiënten die ribavirine met IFN-β-1a kregen (p = 0.24)⁷⁶.

De gebruikte dosis ribavirine die replicatie van MERS-CoV zou remmen, leidt tot frequente bijwerkingen⁶⁸. Bovendien is de vereiste concentratie die in vitro leidt tot remming van virusreplicatie in vitro niet te bereiken met toediening in de mens⁶⁸.

Bij het huidige SARS-CoV-2 is een EC₅₀ bepaald, waarbij zeer hoge concentraties nodig waren voor virusremming². Ribavirine wordt daarom niet als optie gezien voor de behandeling van COVID-19.

3.6.2 - Favipiravir

De virale polymeraseremmer favipiravir is alleen in Japan geregistreerd voor de behandeling van influenza. Er is nog altijd geen klinisch onderzoek gepubliceerd dat deze registratie ondersteunt. Als antiviraal middel tegen SARS-CoV-2 lijkt het geen optie, omdat er pas bij hoge concentraties virusremming kan worden bereikt². De vraag is of dergelijke concentraties bij mensen bereikt kunnen worden, of dat dit – net als toen het als ebolabehandeling werd onderzocht – niet effectief zal zijn⁷⁷. Wel wordt het op dit moment onderzocht in China en Japan als therapeutisch middel bij COVID-19. Er is tot nu toe weinig over gepubliceerd, ondanks dat het herhaaldelijk in de media genoemd wordt als behandeling. Het enige online-gepubliceerde onderzoek betreft een open-label multicenter onderzoek dat 116 patiënten met favipiravir (3.2 gram op dag 1 in twee giften, gevolgd door 2 dd 600 mg nog 6-9 dagen) vergeleek met 120 patiënten die umifenovir (merknaam arbidol (3 dd 200 mg) kregen⁷⁸. COVID-19 was bij < 50% met PCR vastgesteld, want kon ook worden vastgesteld op basis van CT-thorax of lymfopenie. Eindpunt was klinisch herstel op dag 7 (temperatuurnormalisering, zuurstofsaturatie > 98%, ademhalingsfrequentie < 24/min, afwezigheid van of slechts milde hoest), dat bij 61% (favipiravir groep) en 52% (arbidol groep) bereikt werd (p=0.14). In de groepen waren slechts respectievelijk 18 vs. 9 patiënten ernstig of kritisch ziek, en in de groep was er in het geheel geen klinische verbetering op dag 7 behalve bij 1 patiënt. Niemand overleed, 4 personen verslechterden en werden respiratoir insufficiënt. Meer onderbouwing is nodig voordat favipiravir overwogen kan worden als (vroeg)behandeling.

3.6.3 - Monoklonale antilichamen of convalescent plasma

Beperkt onderzoek met convalescent plasma bij SARS-CoV (type 1) toont mogelijk effect met betere overleving^79,80. Bij MERS-CoV ontwikkelen maar weinig patiënten voldoende hoge antistofconcentraties die als therapie zouden kunnen worden gebruikt bij andere patiënten⁸¹. Onbekend is of antilichamen tegen de andere coronavirussen, de standaard verkoudheidsvirussen, kruisreactiviteit hebben tegen SARS-CoV-2. Toediening van IVIG in Nederland – waar standaard antistoffen in zitten tegen circulerende coronavirussen – is dus waarschijnlijk niet zinnig bij patiënten met hypogammaglobulinemie of andere ernstige immuunstoornissen die een SARS-CoV-2-infectie krijgen. Mogelijkerwijs kunnen hogere concentraties monoklonale antistoffen wel therapeutisch effect bereiken, maar die zijn nog niet beschikbaar voor dit virus⁸².

Er zijn nu twee patiëntengroepen beschreven die convalescent plasma (CP) kregen. Bij 5 Chinese, beademde patiënten met ARDS (35-65 jaar) werd 400 ml CP toegediend op dag 10-22 na opname vanwege klinische achteruitgang en in nasofaryngeale swabs een persisterende hoge viral load (Ct-waarden bij start van eenmalige plasma-infusie van 22.0-35.6)⁸³. Zij kregen daarnaast ook al meerdere dagen lopinavir/ritonavir (n=5), methylprednisolon (n=5) en interferon-alfa 1b (n=4). Bij personen die COVID-19 hadden doorgemaakt en sinds 10 dagen asymptomatisch waren, was plasma afgenomen en op dezelfde dag toegediend aan de patiënten. Verlangde antistofconcentraties waren een specifieke anti-SARS-CoV-2 ELISA-titer > 1:1000 en een neutraliserende antistoftiter > 40. Er trad klinische verbetering op bij 3 van de 5, antistoftiters bij patiënten namen toe, infectieparameters verbeterden en virus verdween uit de samples op dag 1-12 na CP-transfusie. Drie patiënten vertrokken uiteindelijk naar huis (totale opnameduur 51-55 dagen), maar 2 waren op dag 37 van opname, de einddatum voor deze publicatie, nog altijd geïntubeerd.

In een andere onderzoek in China kregen 10 COVID-19 patiënten (mediane leeftijd 52.5 jaar [IQR 45-59.5]) met ernstige oxygenatiestoornissen 200 ml CP mediaan 16.5 dg (IQR 11-19.3 dg) na start symptomen⁸⁴. Plasma was afkomstig van 10 donoren 4 dagen na ontslag en 3 weken na start van hun symptomen bij wie twee maal een negatieve sputum PCR was aangetoond. De verlangde neutralisatie activiteit van CP was > 1:640. Dat was al bij 4 patiënten aanwezig voor toediening van CP, waardoor dit niet verder toenam na toediening. Bij 5 anderen met lagere beginwaarden was dat wel het geval. Naast antivirale middelen, zoals arbidol (n=9), ribavirine (n=3), interferon alfa (n=2) en remdesivir (n=1), kregen 6 patiënten ook methylprednisolon 20 mg per dag. De patiënten waren geïntubeerd (n=3) of kregen zuurstof via een nasale canule (n=6). Verbetering van symptomen trad op binnen 1-3 dagen en op CT thorax was er afname te zien van longlaesies. Bij 2 patiënten kon mechanische ventilatie gestaakt worden. Bij de 7 patiënten waarbij in het serum SARS-CoV-2 RNA nog aangetoond kon worden vóór toediening was dit niet meer detecteerbaar bij 3 patiënten op dag 2, bij 3 op dag 3 en bij 1 patiënt op dag 6 ná CP. Vooral als CP binnen 14 dagen na start symptomen werd gegeven, bij 3 patiënten, trad er verbetering op van het lymfocytengetal en van de longlaesies op CT thorax.

De gegevens uit deze anekdotische, kleine patiëntenserie zonder vergelijking met een controlegroep bieden nu nog geen ondersteuning voor het gebruik hiervan of voor een heldere markering waar in het ziekteproces dit een bijdrage aan detubatie of klinisch herstel kan leveren⁸⁵. Verdere gecontroleerde onderzoeken met convalescent plasma of hyperimmuun-globulines zijn hiervoor nodig en deze zijn in Nederland van start gegaan.

3.6.4 - Oseltamivir

Deze neuraminidaseremmer die bij influenzabehandeling wordt gebruikt, is niet zinvol bij coronavirussen omdat er daarbij geen farmacologisch aangrijpingspunt is.

3.6.5 - Darunavir

Er is geen publiceerde data die het gebruik van de hiv-protease remmer darunavir ondersteunt. Het enige bericht is vanuit de firma dat de gebruikte doseringen bij hiv-behandeling niet verwacht kunnen worden virusremmend te zijn bij SARS-CoV-2 en dat in een RCT in Shanghai darunavir/cobicistat niet effectief bleek⁸⁶. Darunavir is dus geen therapeutische optie.

3.7 - Overige middelen

Er lopen tientallen trials in China met veel verschillende middelen, waaronder baloxavir, umifenovir (merknaam Arbidol, een alleen in Rusland en China geregistreerd anti-viraal middel), andere hiv-proteaseremmers, nitazoxanide (een anti-parasitair middel), ivermectine dat ook in vitro activiteit blijkt te hebben⁸⁷ maar door MSD wordt ontraden omdat dat alleen met een honderdvoudig hogere dosis dan de standaarddosis in vivo bereikt kan worden, en traditionele Chinese medicijnen. Deze worden niet hier niet besproken, omdat hierover geen in vitro data of klinische effectiviteit bekend is en/of veiligheid niet is onderzocht.

3.7.1 - ACE remmers / AT II antagonisten

In onderzoek bij mensen is geen correlatie aangetoond tussen het gebruik van ACE remmers/ ATII antagonisten en het upreguleren van ACE-2 (angiotensine converting enzym 2). Enkele studies in dierenmodellen lieten zien dat ACE-remmers en AT-II-antagonisten, de ACE-2 kunnen upreguleren^88-90, terwijl andere dierenstudies dit juist niet lieten zien^91,92. Uit de twee onderzoeken die gedaan zijn bij mensen bleek er geen verhoging of verlaging aangetoond te kunnen worden van vrij ACE-2 in bloedplasma. Ook is niet duidelijk of een verhoogde ACE-2 echt leidt tot meer infectie van het coronavirus in, bijvoorbeeld, de longen^93,94.

Er is geen enkel wetenschappelijk bewijs dat ACE-remmers of ATII-antagonisten een infectie met COVID-19 verergeren, mogelijk is er zelfs een aanwijzing dat het continueren van deze twee medicijnen tijdens opname (als dat mogelijk is) het beloop van de infectie gunstig beïnvloed⁹⁵. Zowel de EMA (advies) als alle internationale wetenschappelijke verenigingen op het gebied van hart- en vaatziekten , zoals The International Society of Hypertension, The European Society of Hypertension en The European Society of Cardiology (http://www.nephjc.com/news/covidace2), adviseren, op basis van de huidige bevindingen, om ACE-remmers en AT-II-antagonisten te continueren en NIET te staken of te wisselen naar een ander bloeddrukverlagend middel.

3.7.2 - NSAID’s (ibuprofen)

Er is op dit moment onvoldoende bewijs dat gebruik van NSAID’s, tegen pijn of koorts bij COVID-19 infectie, het verloop en herstel negatief beïnvloedt. Dit neemt niet weg dat paracetamol altijd eerste keus is en blijft voor de symptoombestrijding. Patiënten die NSAID’s gebruiken voor bijvoorbeeld reuma, moeten niet stoppen met het gebruik van dit NSAID (zie ook het EMA advies).

Het gerucht dat NSAID’s het verloop van een coronavirus negatief beïnvloed (zie diverse berichten via social media), is gebaseerd op een correspondence⁹⁶. Hier staat beschreven dat ibuprofen, ACE-2 kan verhogen. Dit ACE-2 gebruikt het coronavirus om in de humane gastheercel binnen te dringen. De onderbouwing, en/of een referentie, voor de hypothese dat ibuprofen het ACE-2 verhoogt, wordt helaas niet gegeven. Ook wordt er in dit artikel alleen gesproken over ibuprofen en niet over NSAID’s in totaliteit⁹⁶.

De hypothese is vervolgens dat door de extra ACE-2, het coronavirus meer aangrijpingspunten heeft om de gastheercel binnen te dringen, dus juist infectie kan verergeren. Echter, een conflicterende hypothese is dat doordat er meer ACE-2 is, door aangrijpen van ACE-2 op AT2R, de ontstekingen juist worden geremd waardoor er minder longschade zou optreden⁹⁷.

Er is meer onderzoek nodig om deze hypotheses te kunnen staven.

3.7.3 - Zink

In het nieuws en op social media wordt gesproken over een mogelijk gunstig effect van de toevoeging van zink aan deze behandeling. Er is geen wetenschappelijke literatuur beschikbaar waarin dit wordt bevestigd. Zink heeft antivirale activiteit tegen onder andere het influenza- en poliovirus, maar dit is niet onderzocht voor SARS-CoV 2. In vitro experimenten laten zien dat zink de RNA-synthese van het SARS-coronavirus (type 1) kan remmen⁹⁸. Tevens laat één in vitro studie zien dat chloroquine als ionofoor kan dienen voor zink in humane ovarium kankercellen, waardoor zink beter de cel kan binnendringen⁹⁹. Op basis van de beschikbare wetenschappelijke literatuur, wordt niet geadviseerd om zinksuppletie te starten bij COVID-19 patiënten. Resultaten uit klinisch onderzoek zullen verder antwoord moeten geven over de plaatsbepaling.

4 - Klankbordgroep  (alfabetisch)

- Charlotte van den Berg, intensivist/internist-infectioloog, UMCG, Groningen
- Sander Bouwman, ziekenhuisapotheker, Viecuri, Venlo
- Roger Brüggemann, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog, Radboudumc, Nijmegen
- David Burger, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog, Radboudumc, Nijmegen
- Suzanne Dittrich, ziekenhuisapotheker, Viecuri Venlo
- Gert Jan Driessen, kinderarts-infectioloog/immunoloog, Juliana Kinderziekenhuis, Den Haag
- Menno van der Eerden, longarts, Erasmus MC, Rotterdam
- Miquel Ekkelenkamp, arts-microbioloog, UMCU, Utrecht
- Mariet Feltkamp, arts-microbioloog/viroloog, LUMC, Leiden
- Ewoudt van de Garde, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog/epidemioloog, St Antonius, Nieuwegein/Utrecht)
- Robin van Geel, AIOS ziekenhuisfarmacie/klinisch farmacoloog, MUMC, Maastricht
- Bart Hendriks, ziekenhuisapotheker, LUMC, Leiden
- Cees Hertogh, specialist ouderengeneeskunde, Amsterdam UMC, Amsterdam
- Reinier van Hest, ziekenhuisapotheker, Amsterdam UMC, Amsterdam
- Gerard Hugenholtz, ziekenhuisapotheker, Diakonessenhuis, Utrecht
- Nicole Hunfeld, ziekenhuisapotheker, Erasmus MC, Rotterdam
- Birgit Koch, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog, Erasmus MC, Rotterdam
- Hugo van der Kuy, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog, Erasmus MC, Rotterdam
- Dylan de Lange, toxicoloog-intensivist, UMCU, Utrecht
- Caspar van Loosen, beleidsadviseur Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
- Stephanie Natsch, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog, Radboud UMC, Nijmegen
- Jaap ten Oever, internist-infectioloog, Radboud UMC, Nijmegen
- Jan Jelrik Oosterheert, internist-infectioloog, UMCU, Utrecht
- Jan Prins, internist-infectioloog, Amsterdam UM, Amsterdam
- Monique Reijers, longarts, Radboud UMC, Nijmegen
- Jeroen Schouten, intensivist, Radboud UMC, Nijmegen
- Kim Sigaloff, internist-infectioloog, Amsterdam UMC, Amsterdam
- Margot Taks, ziekenhuisapotheker, Amphia, Breda
- Daan Touw, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog-toxicoloog ERT, UMCG, Groningen
- Annelies Verbon, internist-infectioloog, Erasmus MC, Rotterdam
- Kees Verduin, arts-microbioloog, PAMM, Veldhoven
- Theo Verheij, huisarts, UMCU, Utrecht
- Nelianne Verkaik, arts-microbioloog, Erasmus MC, Rotterdam
- Bas van Vlijmen, poliklinisch apotheker, Radboudumc, Nijmegen
- Saskia de Wildt, Kinderarts, Radboud UMC, Nijmegen
- Tom Wolfs, kinderarts-infectioloog/immunoloog, UMCU, Utrecht

Aan eerdere versies werkten ook mee: Pauline Ellerbroek (1), Erik Snijder (2), Jaap van Dissel (3). 1. Afdeling infectieziekten, UMC Utrecht; 2. Medische Microbiologie, LUMC, Leiden; 3. Centrum Infectieziektebestrijding (CIB), RIVM, Bilthoven.

5 - Referenties 

Voor referenties m.b.t. RDV (zie hoofdstuk 3.2); deze lijst bevat nog enkele nummers van referenties die in eerdere versie van hoofdstuk 3.2. RDV zijn opgenomen.

1. Wölfel R, Corman VM, Guggemos W, et al. Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature. 2020. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2196-x. doi: 10.1038/s41586-020-2196-x.
2. Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020. doi: 10.1038/s41422-020-0282-0.
3. Liu J, Cao R, Xu M, et al. Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell Discov. 2020;6:16-0. eCollection 2020. doi: 10.1038/s41421-020-0156-0 [doi].
4. Yao X, Ye F, Zhang M, et al. In vitro antiviral activity and projection of optimized dosing design of hydroxychloroquine for the treatment of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis. 2020. doi: ciaa237 [pii].
5. Chen Z, Hu J, Zhang Z, et al. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: Results of a randomized clinical trial. . 2020.
6. Tang W, Zao Z, Han M, Wang Z. Hydroxychloroquine in patients with COVID-19: An open-label, randomized, controlled trial. . 2020. doi: 10.1101/2020.04.10.20060558.
7. Magagnoli J, Narendran S, Pereira F, et al. Outcomes of hydroxychloroquine usage in united states veterans hospitalized with covid-19. . 2020. doi: 10.1101/2020.04.16.20065920.
8. Mahévas M, Tran VT, Roumier M, Chabrol A, Romain. No evidence of clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients hospitalised for COVID-19 infection and requiring oxygen: Results of a study using routinely collected data to emulate a target trial. . 2020.
9. Perinel S, Launay M, Botelho-Nevers E, et al. Towards optimization of hydroxychloroquine dosing in intensive care unit COVID-19 patients. Clin Infect Dis. 2020. doi: ciaa394 [pii].
10. Shiryaev SA, Mesci P, Pinto A, et al. PMC5694003; repurposing of the anti-malaria drug chloroquine for zika virus treatment and prophylaxis. Sci Rep. 2017;7(1):15771. doi: 10.1038/s41598-017-15467-6.
11. Keyaerts E, Vijgen L, Maes P, Neyts J, Van Ranst M. In vitro inhibition of severe acute respiratory syndrome coronavirus by chloroquine. Biochem Biophys Res Commun. 2004;323(1):264-268. doi: 10.1016/j.bbrc.2004.08.085.
12. Daher A, Aljayyoussi G, Pereira D, et al. PMC6757423; pharmacokinetics/pharmacodynamics of chloroquine and artemisinin-based combination therapy with primaquine. Malar J. 2019;18(1):325. doi: 10.1186/s12936-019-2950-4.
13. Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends. 2020. doi: 10.5582/bst.2020.01047.
14. Smit C, Peeters MYM, van den Anker, J N, Knibbe CAJ. Chloroquine for SARS-CoV-2: Implications of its unique pharmacokinetic and safety properties. Clin Pharmacokinet. 2020. doi: 10.1007/s40262-020-00891-1 [doi].
15. Rengelshausen J, Burhenne J, Frohlich M, et al. Pharmacokinetic interaction of chloroquine and methylene blue combination against malaria. Eur J Clin Pharmacol. 2004;60(10):709-715. doi: 10.1007/s00228-004-0818-0 [doi].
16. Gustafsson LL, Walker O, Alvan G, et al. Disposition of chloroquine in man after single intravenous and oral doses. Br J Clin Pharmacol. 1983;15(4):471-479. doi: 10.1111/j.1365-2125.1983.tb01532.x [doi].
17. Muller F, Konig J, Glaeser H, et al. Molecular mechanism of renal tubular secretion of the antimalarial drug chloroquine. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55(7):3091-3098. doi: 10.1128/AAC.01835-10 [doi].
18. Akintonwa A, Odutola TA, Edeki T, Mabadeje AF. Hemodialysis clearance of chloroquine in uremic patients. Ther Drug Monit. 1986;8(3):285-287. doi: 10.1097/00007691-198609000-00008 [doi].
19. Hydroxychloroquine en chloroquine bij zwangerschap. https://www.lareb.nl/tis-knowledge-screen?id=330&page=1&searchArray=chloroquine&pregnancy=true&breastfeeding=true&name=Diverse%20middelen%20bij%20reumatische%20aandoeningen%20tijdens%20de%20zwangerschap. Accessed 27-03-, 2020.
20. Sperber K, Hom C, Chao CP, Shapiro D, Ash J. Systematic review of hydroxychloroquine use in pregnant patients with autoimmune diseases. Pediatric rheumatology online journal. 2009;7(1):9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19439078. doi: 10.1186/1546-0096-7-9.
21. Nord JE, Shah PK, Rinaldi RZ, Weisman MH. Hydroxychloroquine cardiotoxicity in systemic lupus erythematosus: A report of 2 cases and review of the literature. Seminars in Arthritis and Rheumatism. 2004;33(5):336-351. http://dx.doi.org/10.1016/j.semarthrit.2003.09.012. doi: 10.1016/j.semarthrit.2003.09.012.
22. Schrezenmeier E, Dorner T. Mechanisms of action of hydroxychloroquine and chloroquine: Implications for rheumatology. Nat Rev Rheumatol. 2020;16(3):155-166. doi: 10.1038/s41584-020-0372-x [doi].
23. Chatre C, Roubille F, Vernhet H, Jorgensen C, Pers YM. Cardiac complications attributed to chloroquine and hydroxychloroquine: A systematic review of the literature. Drug Saf. 2018;41(10):919-931. doi: 10.1007/s40264-018-0689-4 [doi].
24. Borba M, Val F, Sampaio V, et al. Chloroquine diphosphate in two different dosages as adjunctive therapy of hospitalized patients with severe respiratory syndrome in the context of coronavirus (SARS-CoV-2) infection: Preliminary safety results of a randomized, double-blinded, phase IIb clinical trial (CloroCovid-19 study). . 2020. doi: 10.1101/2020.04.07.20056424.
25. Jennifer C.E.Lane, James Weaver, Kristin Kostka M, et al. Safety of hydroxychloroquine, alone and in combination with azithromycin, in light of rapid wide- spread use for COVID-19: A multinational, network cohort and self-controlled case series study. . 2020. doi: 10.1101/2020.04.08.20054551.
26. Chorin E, Dai M, Shulman E, Wadhwani L, Bar-Cohen R, Jankelson L. The QT interval in patients with COVID-19 treated with hydroxychloroquine and azithromycin. Nature Medicine. 2020.
27. Srinivasa A, Tosounidou S, Gordon C. Increased incidence of gastrointestinal side effects in patients taking hydroxychloroquine: A brand-related issue? J Rheumatol. 2017;44(3):398. doi: 10.3899/jrheum.161063 [doi].
28. Marmor MF, Kellner U, Lai TY, Melles RB, Mieler WF, American Academy of Ophthalmology. Recommendations on screening for chloroquine and hydroxychloroquine retinopathy (2016 revision). Ophthalmology. 2016;123(6):1386-1394. doi: 10.1016/j.ophtha.2016.01.058 [doi].
29. Madjid M, Safavi-Naeini P, Solomon SD, Vardeny O. Potential effects of coronaviruses on the cardiovascular system: A review. JAMA Cardiol. 2020. doi: 10.1001/jamacardio.2020.1286 [doi].
30. Mulangu S, Dodd LE, Davey RT, J., et al. A randomized, controlled trial of ebola virus disease therapeutics. N Engl J Med. 2019;381(24):2293-2303. doi: 10.1056/NEJMoa1910993.
31. Sheahan TP, Sims AC, Graham RL, et al. PMC5567817; broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Sci Transl Med. 2017;9(396). doi: 10.1126/scitranslmed.aal3653.
32. Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, et al. PMC6954302; comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun. 2020;11(1):222. doi: 10.1038/s41467-019-13940-6.
33. McCreary EK, Pogue JM, on behalf of the Society of Infectious, Diseases Pharmacists. COVID-19 treatment: A review of early and emerging options. Open Forum Infect Dis. 2020. https://doi.org/10.1093/ofid/ofaa105. doi: 10.1093/ofid/ofaa105.
34. Grein J, Ohmagari N, Shin D, et al. Compassionate use of remdesivir for patients with severe covid-19. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2007016 [doi].
35. Yeming Wang, Dingyu Zhang, Guanhua Du, et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: A randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. . 2020. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31022-9.
36. Arabi YM, Deeb AM, Al-Hameed F, et al. Macrolides in critically ill patients with middle east respiratory syndrome. International Journal of Infectious Diseases. 2019;81:184-190. http://dx.doi.org/10.1016/j.ijid.2019.01.041. doi: 10.1016/j.ijid.2019.01.041.
37. Gautret et al. Hydroxychloroquine and azithrom ycin as a treatment of COVID-19: Results of an open- label non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents. 2020.
38. Bacharier LB, Guilbert TW, Mauger DT, et al. Early administration of azithromycin and prevention of severe lower respiratory tract illnesses in preschool children with a history of such illnesses: A randomized clinical trial. JAMA. 2015;314(19):2034-2044. http://dx.doi.org/10.1001/jama.2015.13896. doi: 10.1001/jama.2015.13896.
39. Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A trial of lopinavir-ritonavir in adults hospitalized with severe covid-19. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2001282 [doi].
40. Baden LR, Rubin EJ. Covid-19 - the search for effective therapy. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMe2005477 [doi].
41. Zhou D, Dai S, Tong Q. COVID-19: A recommendation to examine the effect of hydroxychloroquine in preventing infection and progression. The Journal of antimicrobial chemotherapy. 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32196083. doi: 10.1093/jac/dkaa114.
42. Chan KH, Chan JF, Tse H, et al. Cross-reactive antibodies in convalescent SARS patients' sera against the emerging novel human coronavirus EMC (2012) by both immunofluorescent and neutralizing antibody tests. J Infect. 2013;67(2):130-140. doi: 10.1016/j.jinf.2013.03.015.
43. de Wilde AH, Jochmans D, Posthuma CC, et al. PMC4136071; screening of an FDA-approved compound library identifies four small-molecule inhibitors of middle east respiratory syndrome coronavirus replication in cell culture. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(8):4875-4884. doi: 10.1128/aac.03011-14.
44. Chan JF, Yao Y, Yeung ML, et al. Treatment with lopinavir/ritonavir or interferon-beta1b improves outcome of MERS-CoV infection in a nonhuman primate model of common marmoset. J Infect Dis. 2015;212(12):1904-1913. doi: 10.1093/infdis/jiv392.
45. Kim UJ, Won EJ, Kee SJ, Jung SI, Jang HC. Combination therapy with lopinavir/ritonavir, ribavirin and interferon-alpha for middle east respiratory syndrome. Antivir Ther (Lond ). 2016;21(5):455-459. doi: 10.3851/imp3002.
46. Spanakis N, Tsiodras S, Haagmans BL, et al. Virological and serological analysis of a recent middle east respiratory syndrome coronavirus infection case on a triple combination antiviral regimen. Int J Antimicrob Agents. 2014;44(6):528-532. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2014.07.026.
47. Min CK, Cheon S, Ha NY, et al. PMC4857172; comparative and kinetic analysis of viral shedding and immunological responses in MERS patients representing a broad spectrum of disease severity. Sci Rep. 2016;6:25359. doi: 10.1038/srep25359.
48. Arabi YM, Alothman A, Balkhy HH, et al. PMC5791210; treatment of middle east respiratory syndrome with a combination of lopinavir-ritonavir and interferon-beta1b (MIRACLE trial): Study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2018;19(1):81. doi: 10.1186/s13063-017-2427-0.
49. Stockman LJ, Bellamy R, Garner P. PMC1564166; SARS: Systematic review of treatment effects. PLoS Med. 2006;3(9):e343. doi: 10.1371/journal.pmed.0030343.
50. Chu CM, Cheng VC, Hung IF, et al. PMC1746980; role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: Initial virological and clinical findings. Thorax. 2004;59(3):252-256. doi: 10.1136/thorax.2003.012658.
51. Chan KS, Lai ST, Chu CM, et al. Treatment of severe acute respiratory syndrome with lopinavir/ritonavir: A multicentre retrospective matched cohort study. Hong Kong Med J. 2003;9(6):399-406.
52. Harrison C. Coronavirus puts drug repurposing on the fast track. . 2020.
53. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in wuhan, china. Lancet. 2020;395(10223):497-506. doi: S0140-6736(20)30183-5 [pii].
54. Ruan Q, Yang K, Wang W, Jiang L, Song J. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from wuhan, china. Intensive Care Med. 2020. doi: 10.1007/s00134-020-05991-x [doi].
55. Frank L. van de Veerdonk, Mihai G. Netea, Marcel van Deuren, et al. Kinins and cytokines in COVID-19: A comprehensive pathophysiological approach. Preprints. 2020. doi: 10.20944/preprints202004.0023.v1.
56. Huijie Bian, Zhao-Hui Zheng, Ding Wei, et al. Meplazumab treats COVID-19 pneumonia: An open-labelled, concurrent controlled add-on clinical trial. . 2020. doi: 10.1101/2020.03.21.20040691.
57. Richardson P, Griffin I, Tucker C, et al. Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease. Lancet. 2020;395(10223):e30-e31. doi: S0140-6736(20)30304-4 [pii].
58. Opal SM, Fisher CJ, Dhainaut JF, et al. Confirmatory interleukin-1 receptor antagonist trial in severe sepsis: A phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. the interleukin-1 receptor antagonist sepsis investigator group. Crit Care Med. 1997;25(7):1115-1124. doi: 10.1097/00003246-199707000-00010 [doi].
59. Shakoory B, Carcillo JA, Chatham WW, et al. Interleukin-1 receptor blockade is associated with reduced mortality in sepsis patients with features of macrophage activation syndrome: Reanalysis of a prior phase III trial. Crit Care Med. 2016;44(2):275-281. doi: 10.1097/CCM.0000000000001402 [doi].
60. Lee N, Allen Chan KC, Hui DS, et al. Effects of early corticosteroid treatment on plasma SARS-associated coronavirus RNA concentrations in adult patients. J Clin Virol. 2004;31(4):304-309. doi: 10.1016/j.jcv.2004.07.006.
61. Arabi YM, Mandourah Y, Al-Hameed F, et al. Corticosteroid therapy for critically ill patients with middle east respiratory syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2018;197(6):757-767. doi: 10.1164/rccm.201706-1172OC.
62. Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in wuhan, china. JAMA Intern Med. 2020. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.0994 [doi].
63. Meduri GU, Bridges L, Shih MC, Marik PE, Siemieniuk RAC, Kocak M. Prolonged glucocorticoid treatment is associated with improved ARDS outcomes: Analysis of individual patients' data from four randomized trials and trial-level meta-analysis of the updated literature. Intensive Care Med. 2016;42(5):829-840. doi: 10.1007/s00134-015-4095-4 [doi].
64. Peter JV, John P, Graham PL, Moran JL, George IA, Bersten A. Corticosteroids in the prevention and treatment of acute respiratory distress syndrome (ARDS) in adults: Meta-analysis. BMJ. 2008;336(7651):1006-1009. http://dx.doi.org/10.1136/bmj.39537.939039.BE. doi: 10.1136/bmj.39537.939039.BE.
65. Yang Z, Lei X, Li X. Early application of low-dose glucocorticoid improves acute respiratory distress syndrome: A meta-analysis of randomized controlled trials. Experimental and therapeutic medicine. 2017;13(4):1215-1224. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28413460. doi: 10.3892/etm.2017.4154.
66. Tsai M, Yang K, Chan M, et al. Impact of corticosteroid treatment on clinical outcomes of influenza-associated ARDS: A nationwide multicenter study. Annals of intensive care. 2020;10(1):26. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32107651.
67. Susan Kaplan Jacobs. Impact of corticosteroid treatment in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19). Med J Aust. 2020.
68. Hart BJ, Dyall J, Postnikova E, et al. PMC3929173; interferon-beta and mycophenolic acid are potent inhibitors of middle east respiratory syndrome coronavirus in cell-based assays. J Gen Virol. 2014;95:571-577. doi: 10.1099/vir.0.061911-0.
69. de Wilde AH, Raj VS, Oudshoorn D, et al. PMC3749523; MERS-coronavirus replication induces severe in vitro cytopathology and is strongly inhibited by cyclosporin A or interferon-alpha treatment. J Gen Virol. 2013;94:1749-1760. doi: 10.1099/vir.0.052910-0.
70. Al Ghamdi M, Alghamdi KM, Ghandoora Y, et al. PMC4839124; treatment outcomes for patients with middle eastern respiratory syndrome coronavirus (MERS CoV) infection at a coronavirus referral center in the kingdom of saudi arabia. BMC Infect Dis. 2016;16:174. doi: 10.1186/s12879-016-1492-4.
71. de Wilde AH, Falzarano D, Zevenhoven-Dobbe J, et al. Alisporivir inhibits MERS- and SARS-coronavirus replication in cell culture, but not SARS-coronavirus infection in a mouse model. Virus Res. 2017;228:7-13. doi: 10.1016/j.virusres.2016.11.011.
72. Falzarano D, de Wit E, Martellaro C, Callison J, Munster VJ, Feldmann H. PMC3629412; inhibition of novel beta coronavirus replication by a combination of interferon-alpha2b and ribavirin. Sci Rep. 2013;3:1686. doi: 10.1038/srep01686.
73. Arabi YM, Shalhoub S, Mandourah Y, et al. Ribavirin and interferon therapy for critically ill patients with middle east respiratory syndrome: A multicenter observational study. Clin Infect Dis. 2019. doi: 10.1093/cid/ciz544.
74. Al-Tawfiq J, Momattin H, Dib J, Memish ZA. Ribavirin and interferon therapy in patients infected with the middle east respiratory syndrome coronavirus: An observational study. Int J Infect Dis. 2014;20:42-46. doi: 10.1016/j.ijid.2013.12.003.
75. Omrani AS, Saad MM, Baig K, et al. Ribavirin and interferon alfa-2a for severe middle east respiratory syndrome coronavirus infection: A retrospective cohort study. Lancet Infect Dis. 2014;14(11):1090-1095. doi: 10.1016/s1473-3099(14)70920-x.
76. Shalhoub S, Farahat F, Al-Jiffri A, et al. IFN-alpha2a or IFN-beta1a in combination with ribavirin to treat middle east respiratory syndrome coronavirus pneumonia: A retrospective study. J Antimicrob Chemother. 2015;70(7):2129-2132. doi: 10.1093/jac/dkv085.
77. Sissoko D, Laouenan C, Folkesson E, et al. Experimental treatment with favipiravir for ebola virus disease (the JIKI trial): A historically controlled, single-arm proof-of-concept trial in guinea. PLoS Med. 2016;13(3):e1001967. doi: 10.1371/journal.pmed.1001967.
78. Chen C, Zhang Yi, Huang J. Favipiravir versus arbidol for COVID-19: A randomized clinical trial. . 2020. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.17.20037432v3. doi: 10.1101/2020.03.17.20037432.
79. Soo YO, Cheng Y, Wong R, et al. Retrospective comparison of convalescent plasma with continuing high-dose methylprednisolone treatment in SARS patients. Clin Microbiol Infect. 2004;10(7):676-678. doi: 10.1111/j.1469-0691.2004.00956.x.
80. Cheng Y, Wong R, Soo YO, et al. Use of convalescent plasma therapy in SARS patients in hong kong. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2005;24(1):44-46. doi: 10.1007/s10096-004-1271-9.
81. Arabi YM, Hajeer AH, Luke T, et al. PMC4994343; feasibility of using convalescent plasma immunotherapy for MERS-CoV infection, saudi arabia. Emerging Infect Dis. 2016;22(9):1554-1561. doi: 10.3201/eid2209.151164.
82. ter Meulen J, van den Brink, E. N., Poon LL, et al. PMC1483912; human monoclonal antibody combination against SARS coronavirus: Synergy and coverage of escape mutants. PLoS Med. 2006;3(7):e237. doi: 10.1371/journal.pmed.0030237.
83. Shen C, Wang Z, Zhao F, et al. Treatment of 5 critically ill patients with COVID-19 with convalescent plasma. JAMA. 2020. doi: 10.1001/jama.2020.4783 [doi].
84. Duan K, Liu B, Li C, et al. Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020. doi: 202004168 [pii].
85. Roback JD, Guarner J. Convalescent plasma to treat COVID-19: Possibilities and challenges. JAMA. 2020. doi: 10.1001/jama.2020.4940 [doi].
86. Meyer SD, Bojkova D, Cinatl J, et al. Lack of antiviral activity of darunavir against SARS-CoV-2. . 2020. doi: 10.1101/2020.04.03.20052548.
87. Caly L, Druce JD, Catton MG, Jans DA, Wagstaff KM. The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral Research. 2020;178:104787. http://dx.doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104787. doi: 10.1016/j.antiviral.2020.104787.
88. Ferrario CM, Jessup J, Chappell MC, et al. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II receptor blockers on cardiac angiotensin-converting enzyme 2. Circulation. 2005;111(20):2605-2610. doi: CIRCULATIONAHA.104.510461 [pii].
89. Ocaranza MP, Godoy I, Jalil JE, et al. Enalapril attenuates downregulation of angiotensin-converting enzyme 2 in the late phase of ventricular dysfunction in myocardial infarcted rat. Hypertension. 2006;48(4):572-578. doi: 01.HYP.0000237862.94083.45 [pii].
90. Ishiyama Y, Gallagher PE, Averill DB, Tallant EA, Brosnihan KB, Ferrario CM. Upregulation of angiotensin-converting enzyme 2 after myocardial infarction by blockade of angiotensin II receptors. Hypertension. 2004;43(5):970-976. doi: 10.1161/01.HYP.0000124667.34652.1a [doi].
91. Burrell LM, Risvanis J, Kubota E, et al. Myocardial infarction increases ACE2 expression in rat and humans. Eur Heart J. 2005;26(4):369-4. doi: ehi114 [pii].
92. Burchill LJ, Velkoska E, Dean RG, Griggs K, Patel SK, Burrell LM. Combination renin-angiotensin system blockade and angiotensin-converting enzyme 2 in experimental myocardial infarction: Implications for future therapeutic directions. Clin Sci (Lond). 2012;123(11):649-658. doi: 10.1042/CS20120162 [doi].
93. Walters TE, Kalman JM, Patel SK, Mearns M, Velkoska E, Burrell LM. Angiotensin converting enzyme 2 activity and human atrial fibrillation: Increased plasma angiotensin converting enzyme 2 activity is associated with atrial fibrillation and more advanced left atrial structural remodelling. Europace : European pacing, arrhythmias, and cardiac electrophysiology : journal of the working groups on cardiac pacing, arrhythmias, and cardiac cellular electrophysiology of the European Society of Cardiology. 2017;19(8):1280-1287. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27738071. doi: 10.1093/europace/euw246.
94. Ramchand J, Patel SK, Srivastava PM, Farouque O, Burrell LM. Elevated plasma angiotensin converting enzyme 2 activity is an independent predictor of major adverse cardiac events in patients with obstructive coronary artery disease. PLoS One. 2018;13(6):e0198144. doi: 10.1371/journal.pone.0198144 [doi].
95. Zhang P, Zhu L, Cai J, et al. Association of inpatient use of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers with mortality among patients with hypertension hospitalized with COVID-19. Circulation research. 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32302265. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.317134.
96. Fang L, Karakiulakis G, Roth M. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? The Lancet Respiratory Medicine. 2020. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30116-8.
97. Gurwitz D. Angiotensin receptor blockers as tentative SARS-CoV-2 therapeutics. Drug Dev Res. 2020. doi: 10.1002/ddr.21656 [doi].
98. te Velthuis, Aartjan J W, van den Worm, Sjoerd H E, Sims AC, Baric RS, Snijder EJ, van Hemert MJ. Zn(2+) inhibits coronavirus and arterivirus RNA polymerase activity in vitro and zinc ionophores block the replication of these viruses in cell culture. PLoS pathogens. 2010;6(11):e1001176. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21079686. doi: 10.1371/journal.ppat.1001176.
99. Xue J, Moyer A, Peng B, Wu J, Hannafon BN, Ding W. Chloroquine is a zinc ionophore. PloS one. 2014;9(10):e109180. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25271834. doi: 10.1371/journal.pone.0109180.

—————————————————————————— Einde document ——————————————————————————

Veelgestelde vragen & gerelateerd nieuws