0 - Algemene informatie

- Versie 13 augustus 2020 -  (link naar adviesdocument CAPA gewijzigd: 24-09-2020).

Leidraad document is opgesteld door de SWAB in samenwerking met het CIB, NVZA, NVMM, NVII, NVIC, NVK, NVALT, en met ondersteuning van de FMS.

Redactiegroep: Albert Vollaard (1), Emilie Gieling (2), Paul van der Linden (3), Bhanu Sinha (4), Mark de Boer (5).
1. Centrum Infectieziektebestrijding (CIB), RIVM, Bilthoven. 2. Klinische Farmacie, UMC Utrecht. 3. Klinische Farmacie, Tergooi, Hilversum (Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid). 4. Medische Microbiologie & Infectiepreventie, UMCG, Groningen (Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid). 5. Afdeling Infectieziekten, LUMC, Leiden (Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid).

De leden van de klankbordgroep staan vermeld in de colofon in hoofdstuk 5.

N.B. Aanpassing van het document vindt plaats als er belangrijke nieuwe wetenschappelijke inzichten zijn die het advies veranderen. De literatuuroverzichten werden i.s.m. de FMS verwerkt tot 27 juli 2020
Verversen van de webpagina voor gebruik wordt aanbevolen.

• Voor RIVM/LCI richtlijn COVID-19 zie: https//lci.rivm.nl/richtlijnen/covid-19.
• Voor adviesdocument CAPA (COVID-19 associated pulmonary aspergillosis) (Expertisecentrum Schimmelinfecties in samenwerking met de NVALT), klik hier.
• Voor het addendum op de SWAB richtlijn community aquired pneumonie (CAP) zie: 'Recommendations for antibacterial therapy in adults with COVID-19‘.
• Voor een overzicht van richtlijnen, handreikingen, leidraden en andere documenten voor medisch specialisten te gebruiken bij de bestrijding van de COVID-19 epidemie, klik hier.

1 - Introductie

Bij aanvang van de pandemie was het onduidelijk of bestaande of nieuwe medicijnen een relevante bijdrage konden leveren aan het herstel van patiënten geïnfecteerd met het nieuwe SARS-coronavirus (SARS-CoV-2). Naar het ziektebeeld veroorzaakt door dit coronavirus wordt verder gerefereerd als ‘COVID-19’.

Eind februari werd aangevangen met de eerste versie van dit document, welke in de 1^e week van Maart 2020 online beschikbaar werd gesteld. Sindsdien werd het adviesdocument op wekelijkse basis gereviseerd en indien nodig op basis van nieuwe publicaties van onderzoek aangepast¹. Het initiatief en de coördinatie hiertoe werden genomen door de redactiegroep, ondersteund door een brede klankbordgroep waarbinnen de betrokken specialisten(verenigingen) zijn vertegenwoordigd.

Het belangrijkste doel van de leidraad is om behandelaren een overzicht te bieden van de middelen die - nadat de verwekker en het ziektebeeld bekend werden - genoemd zijn als behandeling van patiënten met COVID-19, daarbij zo expliciet mogelijk richting gevend aan de inzet hiervan in Nederland op grond van effectiviteit, veiligheid en beschikbaarheid.

Op basis van de gegevens die op dit moment beschikbaar zijn, worden in dit document deze middelen uitgebreider besproken.

2 - Samenvatting

Uit één RCT blijkt dat dexamethason bij patiënten met ernstige COVID-19 infectie (extra zuurstoftoediening noodzakelijk) de mortaliteit significant verlaagt. Voor COVID-19 is verder nu één nieuw medicijn geregistreerd: remdesivir. In één RCT is er met remdesivir een significante versnelling van klinische verbetering opgetreden.

Door observationeel onderzoek en gerandomiseerde studies is inmiddels ook duidelijk dat klinische effectiviteit bij COVID-19 ontbreekt bij sommige middelen, waarvan op basis van eerdere in vitro data en/of kleine studies bij personen met een infectie met andere beta-coronavirussen (SARS-CoV type 1, MERS-CoV) initieel gedacht werd dat dit medicamenteuze behandelopties bij COVID-19 waren. Dit geldt onder andere voor lopinavir/ritonavir, chloroquine en hydroxychloroquine als mono-therapie of met azitromycine.

Er is op dit moment nog geen duidelijkheid over het effect van het gebruik van immuunmodulatoren, zoals anti-IL-6 of anti-IL-1, of plasmatherapie tijdens de beginfase van infectie of tijdens gecompliceerd beloop op de IC vanwege het ontbreken van vergelijkend onderzoek. Evenmin ontbreekt inzicht of het combineren van antivirale therapie met immuunmodulatie de complicaties van COVID-19 voorkomt. Toekomstig vergelijkend therapeutisch onderzoek moet dit verhelderen. Voor andere (antivirale) middelen en voedingssupplementen is niet duidelijk of er een klinisch relevant effect is op microbiologische of klinische eindpunten.  

3 - Advies

Optimale supportieve zorg is een essentiële interventie bij de behandeling van patiënten met COVID-19, zoals dat in de klinische centra is geprotocolleerd voor opgenomen patiënten en via richtlijnen vanuit de FMS is opgesteld. Daarnaast is bij patiënten met ernstige infectie waardoor extra zuurstoftoediening nodig is, toediening van dexamethason 6 mg 1 maal per dag (gedurende max. 10 dagen) een behandeling waarvan aangetoond is dat deze de mortaliteit vermindert en risico op intubatie verlaagt. Verder kan remdesivir in een vroeg stadium van infectie, waarbij (nog) geen mechanische ventilatie nodig is, een bijdrage leveren aan eerder klinisch herstel. Er zijn geen data over het effect van combinatietherapie. Bij een deel van de COVID-19 patiënten zal combinatietherapie gezien de behandel-uitkomsten uit twee verschillende onderzoeken wel een behandeloptie zijn.

Er is geen plek voor off-label gebruik van hydroxychloroquine, chloroquine of azitromycine. Indien overwogen wordt andere antivirale of immuunmodulerende medicatie of plasmatherapie toe te dienen aan patiënten die opgenomen zijn vanwege (matige of-) ernstige symptomen van ziekte, dient dit te gebeuren via inclusie in een wetenschappelijk klinisch onderzoek en niet via off-label gebruik.

Ondanks in vitro data van hydroxychloroquine en chloroquine waarin antivirale activiteit tegen SARS-CoV-2, de verwekker van COVID-19, werd beschreven, blijkt uit meerdere observationele onderzoeken en één RCT dat toediening van hydroxychloroquine of chloroquine geen klinisch effect heeft. Wel werd duidelijk dat er bij deze middelen klinisch relevante QT-verlenging optreedt bij minstens 10% van de patiënten. Dat is extra risicovol bij COVID-19, omdat er daarbij een risico op myocardschade en aritmie aanwezig is. Combinatie van azitromycine met hydroxychloroquine (of chloroquine) vergroot het risico op QT-tijdverlenging. Azitromycine als monotherapie wordt niet gezien als adequate antivirale therapie. Het wordt afgeraden deze middelen bij opgenomen COVID-19 patiënten off label voor te schrijven. De lopende onderzoeken naar klinisch effect van chloroquine en hydroxychloroquine zijn gestaakt. Het beleid om geen therapie bij COVID-19 toe te dienen in de vorm van chloroquine of hydroxychloroquine geldt ook voor niet opgenomen patiënten en wordt ook ondersteund door de NHG.  

Patiënten met milde symptomen (geen additionele zuurstofbehoefte):
Gezien het milde beloop bij de grote meerderheid van geïnfecteerde personen, wordt aangeraden bij milde klachten van bewezen COVID-19 niet te starten met middelen waarvan de werkzaamheid nog niet is aangetoond. Toediening van dexamethason in deze fase wordt specifiek afgeraden, omdat er dan geen mortaliteitswinst werd aangetoond in deze categorie patiënten.

Matig ernstig of zeer ernstig zieke patiënten:
Bij respiratoire klachten en toegenomen zuurstofbehoefte kan bij opgenomen patiënten worden geadviseerd te starten met remdesivir en/of dexamethason naast het aanbieden van optimale ‘supportive care’. Combinatietherapie zou overwogen kunnen worden bij patiënten met extra zuurstofbehoefte die niet op de IC zijn opgenomen (matig ernstig ziek), alhoewel deze combinatie niet onderzocht is.  Het is onbekend of antivirale therapie (remdesivir) bij patiënten op de IC (nog) zinvol is (ernstig zieke patiënten). Het is onduidelijk of het remmen van actieve virale replicatie in deze ziektefase nog bijdraagt aan klinische verbetering (zie opmerkingen tabel).

Daarnaast kan worden overwogen om de patiënten te includeren in een klinische studie waarbij onderzoek gedaan wordt naar een behandeling voor COVID-19. Het toedienen van andere medicatie of plasmatherapie dient in onderzoeksverband plaats te vinden.

Patiënten met afweerstoornissen of gebruik van immunosuppressiva:
Er is weinig bekend over een ernstiger beloop bij deze kwetsbare patiëntencategorie, maar conform influenza-infecties is hier mogelijk een verhoogd risico op virale pneumonie, een ernstiger beloop ervan of op secundaire bacteriële infectie. Koorts kan door sommige medicijnen afwezig blijven bij infectie. Het behandeladvies van deze patiënten is conform de hierboven gegeven adviezen. Bij hypogammaglobulinemie of B-cel dysfunctie is er de mogelijkheid om convalescent plasma via compassionate use te verkrijgen van Sanquin, waarbij nog niet duidelijk is in welk stadium van ziekte dit het meeste klinisch effect zal hebben.

3.1 - Tabel 1: Samenvatting advies

Deze tabel bestaat uit 4 kolommen. Op uw telefoon en tablet kunt u horizontaal schuiven/scrollen. 

Legenda tabel 1

* Risicofactoren: cardiovasculair belast, onderliggend longlijden, immuunsuppressie, primaire of secundaire immuundeficiëntie, hogere leeftijd (70+), obesitas.

> Links naar het kinderformularium: Remdesivir, Dexamethason

NB1: Volgens de SmPC van remdesivir zijn er bij gelijktijdig gebruik van remdesivir en dexamethason geen klinisch relevante directe interacties te verwachten tussen beide middelen. Corticosteroïden kunnen echter de virale klaring vertragen.

NB2: Bij zwangeren en kinderen is er nu nog weinig bewijs dat COVID-19 met meer complicaties gepaard gaat. Dat zou pleiten voor terughoudendheid voor het voorschrijven van RDV bij zwangere of pediatrische patiënten, ook omdat onbekend is welke bijwerkingen bij deze patiëntengroepen kunnen optreden.

NB3: Na beoordeling door de European Medicine Agency (EMA), verleende de Europese Commissie op 3 juli 2020 een voorwaardelijke ‘marketing authorisation’ voor remdesivir (Veklury) voor 1 jaar. De fabrikant moet uiterlijk in december 2020 aanvullende onderzoeksresultaten en informatie over het productieproces aanleveren, welke door de EMA zullen worden beoordeeld. De aanvraagprocedure loopt via het RIVM en levering is binnen 24 uur mogelijk.
------

4 - Overzicht middelen & overwegingen 

4.1 - Antivirale middelen

4.1.1 - Remdesivir

De nucleosideanaloog remdesivir (RDV) heeft activiteit tegen onder andere ebola en coronavirussen. Activiteit tegen ebola is aangetoond in vitro en bij apen, wat er toe leidde dat RDV een van de vier armen was in de PALM Trial in Democratic Republic of Congo². De dosering bij volwassenen was eenmalig een oplaaddosis van 200 mg intraveneus (i.v.) gevolgd door 9 dagen 100 mg i.v. per dag. De kinderdosering (< 40 kg lichaamsgewicht) bij ebola was een oplaaddosis van 5 mg/kg i.v. op dag 1, gevolgd door 2.5 mg/kg eenmaal per dag gedurende 9 dagen. Ten opzichte van andere therapie met monoklonale antilichamen was de mortaliteit ten gevolge van ebola hoger bij gebruik van RDV. Omdat er geen placebo-arm was meegenomen, is niet bekend of er in het geheel geen therapeutisch effect bij ebola infectie bij de mens aanwezig is of dat deze dosering van RDV onvoldoende is.

Veiligheidsdata uit fase 1-onderzoek is nog niet gepubliceerd, ondanks dat er meerdere fase-1 onderzoeken zijn verricht (https://www.remdesivir.com/us/clinical-data/). Vooral ALAT en ASAT stijging wordt genoemd als bijwerking in de SmPC https://lci.rivm.nl/remdesivir.

4.1.1.1 - Preklinisch onderzoek: SARS-CoV-1, MERS-CoV en SARS-CoV-2

Bij in vitro onderzoek met humane longcellijnen is er activiteit van RDV tegen SARS-CoV-1, MERS-CoV en SARS-CoV-2^3,4. Bij SARS-CoV-2 heeft RDV bij relatief lage concentraties antivirale activiteit. Bij MERS-CoV is antivirale activiteit in een muizenmodel aangetoond: zowel profylactisch als 24 uur na infectie werd aangetoond dat de virale load met 2 of meer log afneemt op dag 4-5 post-infectie met minder fysieke consequenties van infectie⁶. Bij resusapen bleek toediening van RDV 12 uur na blootstelling aan SARS-CoV-2 te leiden tot minder longontsteking en lagere virale load in de longen⁷.

4.1.1.2 - Klinisch onderzoek bij COVID-19

Vanwege de bewezen in vitro activiteit werd RDV al vanaf het begin van de pandemie gebruikt voor behandeling van COVID-19 in de dosering die bij Ebola infectie was gebruikt. Pas recent zijn behandeldata gepubliceerd van gerandomiseerde onderzoeken, terwijl al wel eerder data uit een compassionate use programma en case reports verschenen. In de onderstaande tabel worden de behandelresultaten samengevat die er uit de verschillende onderzoeken bekend zijn.

Tabel 2. Behandelresultaten in klinische studies met Remdesivir

Deze tabel bestaat uit 8 kolommen. Op uw pc, laptop, telefoon en tablet kunt u horizontaal schuiven/scrollen. 

Legenda tabel 2

ECMO: Extracorporale membraan oxygenatie; ITT Intention to treat analyse; MV mechanische ventilatie; ND geen data; NF nasofaryngeaal; OF orofaryngeaal; RDV remdesivir; SOC Standard of Care

Gebruikte intraveneuze dosering: oplaaddosis 200 mg op dag 1, daarna dag 2-10 100 mg 1 dd, behalve in de SIMPLE onderzoeken waarbij 1 arm met RDV dag 2-5 100 mg 1 dd.

* klinische verbetering is gedefinieerd door 2 of meer punten verbetering op 6-puntsschaal: dood=6, EMCO of MV=5, non-invasieve ventilatie of high-flow zuurstoftoediening=4, minder invasieve zuurstoftoediening=3, opname zonder zuurstoftoediening=2, ontslag vanwege klinische verbetering gedurende 72 uur=1

** aan het eind van de follow up-periode waren nog altijd 9 (26%) geïntubeerd, dus het mortaliteitscijfer kan een onderschatting zijn.

# bij overlevenden na intubatie: n=3 in elke groep, geen significant verschil.

## tijd tot verbetering is de eerste dag na start behandeling met uitkomst in categorie 1,2 of 3 op een 8-puntsschaal: niet opgenomen zonder beperkingen van activiteiten=1, niet opgenomen maar beperkt in activiteiten of thuis zuurstofbehoefte=2, opname zonder zuurstof behoefte of andere medische zorg=3, opname met behoefte medische zorg maar zonder zuurstofbehoefte=4, opname met zuurstofbehoefte=5, opname met non-invasieve ventilatie of high flow zuurstoftoediening=6, opname met MV of ECMO=7, dood=8.

¥ inclusiecriteria: radiologische afwijkingen op thorax-foto/CT of O₂ sat ≤ 94% of zuurstoftoediening met of zonder mechanische ventilatie.

¥¥ inclusiecriteria: radiologische afwijkingen op thorax-foto/CT en O₂ sat ≤ 94% of zuurstoftoediening met of zonder mechanische ventilatie. Exclusie: MV, ECMO, multiorgaanfalen.

€ eindpunt is klinische status op dag 14 op 7-puntsschaal: ontslag uit ziekenhuis=7, opname zonder zuurstof behoefte of andere medische zorg=6, opname met behoefte medische zorg maar zonder zuurstofbehoefte=5, opname met zuurstofbehoefte=4, opname met non-invasieve ventilatie of high flow zuurstoftoediening=3, opname met MV of ECMO=2, dood=1.

€€ nog niet gepubliceerd  https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2020/4/gilead-announces-results-from-phase-3-trial-of-investigational-antiviral-remdesivir-in-patients-with-severe-covid-19
------

De eerste klinische data over gebruik van RDV bij COVID-19 werden verkregen uit het internationale, multicenter compassionate use programma wat liep tot 7 maart 2020⁸. Op basis van dit niet-gecontroleerde onderzoek kan over effectiviteit of bijwerkingen weinig worden geconcludeerd, ook omdat aan het eind van de follow up-periode nog altijd 9 (26%) patiënten waren geïntubeerd.

1. De eerste gepubliceerde RCT van Wang et al.⁹ toonde dat er geen statistisch significant klinisch of virologisch verschil was tussen patiënten die behandeld werden met RDV of placebo. Parallel gebruik van lopinavir/ritonavir, interferon en/of corticosteroïden (bij twee derde van de patiënten werd dit toegediend) was toegestaan. Klinische verbetering werd gedefinieerd door een verbetering van 2 punten op een 6-puntsschaal. Echter, dit Chinese onderzoek in 10 ziekenhuizen in Wuhan had onvoldoende power, omdat dit onderzoek stopte op 12 maart 2020 vanwege afnemende aantallen patiënten door het indammen van de uitbraak. Ook bij patiënten die binnen 10 dagen na start van symptomen behandeld waren, was er geen statistisch significant verschil in klinische verbetering tussen beide groepen op dag 28, alhoewel er dan door RDV wel 5 dagen eerder een klinische verbetering op de bovengenoemde schaal werd bereikt. Toediening van RDV resulteerde echter niet in kortere duur van opname: mediaan 25 dagen (IQR 16-38) bij RDV en 26 dagen (IQR 18-36) bij placebo. Qua frequentie, ernst- en type bijwerkingen ontliepen de groepen elkaar niet. In dit onderzoek was er dus een getalsmatige afname in aantal dagen beademing of in dagen tot bereiken van klinische verbetering. Patiënten werden relatief laat behandeld (mediaan 10 dagen na start symptomen), maar in een stadium waarbij de meerderheid van hen nog niet ernstig zuurstofbehoeftig was: ruim 80% had bij opname categorie 3 ziekte (wel zuurstoftoediening, maar geen (non-) invasieve beademing) qua ernst van infectie.
   
   
2. De tweede RCT was een multicenter onderzoek (ACCT1) in meerdere landen dat door de NIAID gesponsord werd door Beigel et al.¹⁰ (NCT04280705). De publicatie geeft data van de eerste resultaten van de interim analyse, die al publiek werden gemaakt zodat randomisatie gestaakt werd, waardoor niet voor alle patiënten (ruim 25%) de follow up periode van 28 dagen was afgerond. De primaire uitkomst was de tijd tot herstel, dat gedefinieerd werd als de tijd tot het bereiken van categorie 1,2 of 3 op een 8-puntsschaal. Patiënten waren zieker dan in de RCT beschreven door Wang et al⁹, want 26% was al geïntubeerd of onderging ECMO bij start therapie, dat was 9.7% in het Chinese onderzoek over de hele onderzoeksperiode. Verbetering werd significant eerder bereikt met RDV dan met placebo, wat vooral gold voor patiënten met slechts beperkte zuurstofbehoefte (bij start behandeling cat. 5). Dit kon niet worden aangetoond voor ziekere patiënten: cat. 6 (RR 1,20 [95% CI 0,79-1,81]) of 7 (RR 0,95 [95% CI 0,64-1,42]). Deze bevinding kan deels verklaard worden door de grotere aantallen patiënten in cat. 5, zodat daarbij wel statistische significantie kon worden bereikt in tegenstelling tot de kleinere subgroepen van patiënten die ernstiger ziek waren. Voor de totale groep was er dus wel een verschil in tijd tot klinisch verbetering, waarbij het niet uit maakte of behandeling binnen 10 dagen na start symptomen RDV kregen of later in het beloop. Of er verschillen zijn in opnameduur is nog niet bekend. Voor mortaliteit werd geen significant verschil gezien tussen beide armen, hoewel het aantal overlijdens numeriek lager was in de RDV arm. Het aantal bijwerkingen in beide groepen was niet significant verschillend.
   
   
3. Het derde onderzoek, de door Gilead gesponsorde SIMPLE 1 open-label studie door Goldman et al.¹¹ waarbij behandeling met 5 dagen RDV werd vergeleken met 10 dagen RDV, betrof patiënten met ernstige COVID-19, maar patiënten met multiorgaanfalen, mechanische ventilatie of ECMO waren uitgesloten van inclusie. Een aantal patiënten verslechterde tijdens randomisatie en moest alsnog geïntubeerd worden rond start van behandeling (13/397). Het was een multinationaal onderzoek in 55 ziekenhuizen. Patiënten in de 10 dagen-groep waren zieker dan in de 5 dagen-groep, maar na statistische correctie daarvoor was in de uiteindelijke analyse er geen verschil in klinische verbetering op dag 14. De mediane tijd tot verbetering was statistisch niet significant verschillend tussen beide groepen. Ontslag op dag 14 was 60% in de 5 dagen-groep en 52% in de 10 dagen-groep; mediane opnameduur was daarbij 7 (IQR 6-10) en 8 dagen (IQR 5-10). Vroege behandeling bleek voordeel te bieden: een hoger percentage was ontslagen indien behandeling begon binnen 10 dagen na start van symptomen (62%) dan na 10 dagen (49%). Op dag 14 moesten ondanks de antivirale behandeling respectievelijk 9.0% (5 dagen-groep) alsnog geïntubeerd worden versus 16,1% (10 dagen-groep) van de patiënten die bij start behandeling nog niet geïntubeerd waren (cat. 3-6). Staken van RDV al na 5 dagen bij geïntubeerde patiënten gaf een dag 14-mortaliteit van 40% (10/25), terwijl dat bij continueren gedurende 10 dagen 17% (7/41) was. Dag 14-mortaliteit in de totale onderzoekspopulatie was 8-11% ondanks antivirale behandeling, maar kwam vooral voor bij patiënten met (non-) invasieve beademing: 16-50%. Slechts 44% in de 10 dagen-groep ontving 10 dagen therapie: mediaan 9 dagen (IQR 5-10). Qua bijwerkingen bleek dat 2,5% en 3,6% van de patiënten van de 5 dagen-groep en 10 dagen-groep behandeling moest staken in verband met transaminasestijging. Graad 4 afname in creatinineklaring kwam bij 12% van patiënten in de 10 dagen-groep voor; dit waren de meer ernstig zieke patiënten. Die ernst van infectie was hier mogelijk ook voor verantwoordelijk, omdat dit maar bij 3% in de 5 dagen-groep voorkwam.

Het andere SIMPLE onderzoek, dat ook door Gilead wordt gesponsord, bij matige ernstige COVID-19 (O₂ sat. >94%) is placebo-gecontroleerd en kan wellicht verhelderen wat remdesivir bijdraagt aan het voorkómen van een gecompliceerd beloop van infectie bij minder ernstig zieke patiënten.

Er lopen op dit moment ook nog andere internationale onderzoeken: o.a. de Franse DisCoVeRy trial en de WHO Solidarity trial, waarin een RDV-arm is opgenomen. De uitkomsten uit deze multicenter-onderzoeken zijn ook nodig om meer helderheid over de klinische uitkomsten te verkrijgen, vooral op het terrein van verkorten van opnameduur en van voorkómen van IC-opname.

4.1.1.3 - Samenvatting

Concluderend laten de twee gepubliceerde placebo-gecontroleerde RCTs beperkt bewijs zien voor klinische effectiviteit en geen bewijs voor antivirale effectiviteit. Beide RCTs hebben methodologische beperkingen: te weinig inclusies of al publicatie terwijl het dag-28 behandelresultaat nog niet voor iedereen kon zijn bereikt. Ten aanzien van de belangrijkste eindpunten zijn dit nu de uitkomsten:

• Antivirale activiteit: er is geen bewijs voor verbeterde virale klaring ten opzichte van placebo, blijkt uit de enige RCT (het Chinese onderzoek van Wang et al.) waarin dit bepaald was. Theoretisch zou de benodigde EC₅₀ met de gebruikte dosering bereikt kunnen worden, maar onbekend is of de actieve metaboliet in voldoende concentratie in respiratoir epitheel aanwezig is en of er daarom misschien zelfs moet overwogen worden de dosis te verhogen⁹. Of er nog getracht gaat worden met een hogere dosering ernstige COVID-19 te behandelen is onbekend en dus ook welke consequenties dat zou hebben voor het toenemen van bijwerkingen.
• Klinische verbetering: er worden twee vormen voor het meten van klinische verbetering gebruikt, wat vergelijking bemoeilijkt. In slechts één van twee RCTs wordt de tijd die nodig is om dit te bereiken statistisch significant korter (het Amerikaanse ACCT1 onderzoek van Beigel et al.)¹⁰, maar vooral bij patiënten die bij opname nog niet ernstig zuurstofbehoeftig zijn, dus geen behoefte aan (non-) invasieve beademing hebben. Het eerste SIMPLE onderzoek van Gilead van Goldman et al. toont aan dat 5 dagen behandeling in principe al voldoende is om deze verbetering te kunnen bereiken¹¹.
• Voorkomen van mechanische ventilatie: In het ACCT1-onderzoek van Beigel et al. was er minder intubatie nodig op dag 14 bij patiënten die bij opname nog niet geïntubeerd werden: bij RDV 5,2% en bij placebo 9,3%¹⁰. Dat was ook in het Chinese onderzoek van Wang et al. het geval op dag 14: bij RDV was 2.7% en bij placebo 9.2% geïntubeerd⁹. Toch was de conclusie uit het Chinese onderzoek dat er tussen beide groepen een gelijke kans was op klinische verslechtering, gedefinieerd als toename van 1 ziektecategorie of dood (HR 0,95 [95% CI 0,55-1,64]). Bij het eerste SIMPLE onderzoek van Goldman et al. waarbij 5 vs 10 dg RDV bij ernstige COVID voorkwam toediening van RDV niet dat 9-16.1% van de patiënten alsnog geïntubeerd moesten worden¹¹. Er wordt dus wel een consistent positief effect op het voorkomen van intubatie gezien, maar het number needed to treat is daarvoor substantieel. Mogelijk wordt dit duidelijker bij het andere SIMPLE onderzoek (SIMPLE 2) bij matige ernstige COVID-19, omdat daarin RDV met ‘standard of care’ wordt vergeleken.
• Verkorten van duur van mechanische ventilatie: In het Chinese onderzoek van Wang et al. waren er onder de geïntubeerde patiënten maar 3/13 in de RDV per groep die overleefden en 3/10 in de placebo-arm⁹. Bij die overlevers was de duur van mechanische ventilatie korter bij RDV (mediaan 19 vs 42 dg). Echter, in het ACCT1-onderzoek van Beigel et al. - met meer ernstig zieke patiënten -was op dag 15 van opname bij de patiënten die rond of na opname geïntubeerd moesten worden in de RDV-arm 27.7% (28/101) uiteindelijk gedetubeerd en dat was gelijk bij placebo 27,0% (31/115)¹⁰. Mogelijk is virusreplicatieremming met RDV in een laat stadia van COVID met al ernstige longbetrokkenheid en/of inflammatie, waardoor ernstige oxygenatiestoornissen, minder effectief.
• Ontslag: in het ACCT1-onderzoek van Beigel et al. was 59,1% ontslagen op dag 15 in de RDV-arm en in de placebo-arm 49.3%¹⁰. Dezelfde trend was er in het Chinese onderzoek van Wang et al.: 25.5% versus 22.4% op dag 14⁹. De ontslagpercentages van de ACCT1-trial waren overeenkomstig met die van de SIMPLE trial van Goldman et al. van 5 vs 10 dg RDV (52-60%), dat eveneens ziekere patiënten includeerde in vergelijking met het Chinese onderzoek¹¹.
• Opnameduur: in het Chinese onderzoek was dit niet significant verschillend tussen beide armen⁹ en uit het ACCT1-onderzoek kan dat nog niet bepaald worden, omdat er nog een substantieel deel van de patiënten was opgenomen op het moment van publicatie¹⁰. In het ACCT1-onderzoek was er wel numeriek een lagere mortaliteit in de RDV-arm¹⁰, wat niet gezien werd in het Chinese onderzoek van Wang et al. dat minder ernstig zieke patiënten includeerde⁹. Gezien de hoge mortaliteit ondanks RDV (7%) - dat numeriek wel lager was dan bij placebo (11.9%) – is RDV als mono-therapie waarschijnlijk beperkt effectief bij ernstige COVID-19. Dit mortaliteitscijfer was overeenkomstig met dat van de eerste SIMPLE trial van 5 vs 10 dagen RDV. Wel was de mortaliteit hoog als bij geïntubeerde patiënten slechts 5 dagen RDV toegediend werd, wat zou pleiten voor 10 dagen RDV in deze groep.

Uit de beide RCTs blijkt dat er numeriek door RDV effect is bij:

• het verminderen van kans op intubatie,
• verminderen van het aantal dagen tot het bereiken van klinisch herstel en
• eerder ontslag na 2 weken.

De verschillen zijn echter klein. De meest robuuste data komen uit het door de NIAID gesponsorde ACCT1-onderzoek van Beigel et al.¹⁰, dat ziekere patiënten met vaker een indicatie tot zuurstoftoediening includeerde dan het Chinese onderzoek van Wang et al.⁹, maar vooral significante verschillen in klinische verbetering aantoonde bij patiënten zonder noodzaak tot (non-) invasieve beademing. Het SIMPLE 1 onderzoek van Goldman et al. toonde aan dat met 5 dagen RDV er bij de meeste patiënten gelijke uitkomsten behaald kunnen worden als met 10 dagen RDV, behalve als er gestart wordt met RDV in een al geïntubeerde patiënt¹¹. 

Of het aangetoonde beperkte klinisch voordeel van RDV bij oudere patiënten (> 70 jaar) groter of kleiner wordt, is onbekend, omdat de patiënten in beide RCTs weinig ouderen bevatten. Bij zwangeren en kinderen is er nu nog weinig bewijs dat COVID-19 met meer complicaties gepaard gaat. Dat zou pleiten voor terughoudendheid voor het voorschrijven van RDV bij zwangere of pediatrische patiënten die niet geïntubeerd hoeven te worden, omdat onbekend is welke bijwerkingen bij deze patiëntengroepen kunnen optreden. Als er wordt besloten tot toediening van RDV bij deze patiëntencategorieën wordt aangedrongen op registratie van patiëntengegevens en uitkomsten via online dataregistratie, zoals b.v. ISARIC of voor kinderen www.COVIDKIDS.nl, zodat er voor ouderen, zwangeren en kinderen meer data beschikbaar komt.

4.1.1.4 - Indicatiestelling

Op 25 juni verleende de EMA het advies tot een voorwaardelijke ‘marketing authorisation’ voor Remdesivir (Veklury) tot en met december 2020 (verleend door de Europese Commissie op 3 juli 2020). De indicatietekst in de ‘summary of product characteristics’ (SmPC) tekst omschrijft het gebruik als volgt:

Remdesivir (Veklury) is geïndiceerd voor de behandeling van coronavirusziekte 2019 (COVID-19) bij volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg) met longontsteking waarvoor aanvullende zuurstof nodig is.
De geadviseerde behandelduur is minimaal 5- en maximaal 10 dagen.

Remdesivir is dus een behandeloptie, waarbij behandelaren Remdesivir kunnen voorschrijven bij opgenomen patiënten (>12 jaar en >40 kg) met infectie met SARS-CoV-2.

Remdesivir is bij zwangeren niet onderzocht.

4.1.1.5 - Overwegingen, contra-indicaties en interacties

Eerder beoordeelde de commissie verantwoordelijk voor dit SWAB-document dat de beschikbare informatie uit tot dusver gepubliceerde studies ontoereikend was om een goed gefundeerd behandeladvies en indicatiegebied te formuleren, waardoor remdesivir als Standard of Care zou kunnen worden gezien. Bij opgenomen patiënten met bewezen COVID-19 die zuurstofbehoeftig zijn, maar die niet geïntubeerd hoeven worden bij opname, is er mogelijk klinische winst te verwachten van behandeling. Hiervoor lijkt 5 dagen behandeling equivalent aan 10 dagen behandeling met remdesivir. De kortere behandeling heeft op grond hiervan de voorkeur, mede vanwege het risico op bijwerkingen en vooral ook omdat langer behandelen tot meer lever- en nierschade kan leiden. Bij patiënten die bij start behandeling ernstig zuurstofafhankelijk zijn, waardoor er al high flow zuurstof, intubatie, of ECMO nodig is, is een positief effect van RDV niet uit de op dit moment gepubliceerde studies af te leiden.

Contra-indicatie voor toediening in de onderzoeken was ALAT/ASAT > 5 x ULN en klaring < 30 ml/min. De gebruikte dosering lijkt meestal geen ernstige bijwerkingen te veroorzaken, maar monitoring van transaminasen en nierfunctie is aangewezen.

Remdesivir is in vitro een substraat voor de enzymen CYP3A4, CYP2D6, CYP2C8 en de transporters OATP1B1 en P-gp. Het effect van remmers of inductoren van deze enzymen op remdesivir is nog niet onderzocht.
Remdesivir is in vitro een remmer van CYP3A4, OATP1B1 en OATP1B3, waardoor het de plasmaconcentratie kan verhogen van geneesmiddelen die substraat zijn voor deze enzymen en transporters. Daarnaast is remdesivir in vitro een inductor van CYP1A2 en CYP3A. De klinische relevantie hiervan is nog niet onderzocht. Voorzichtigheid is geboden bij geneesmiddelen die door deze enzymen worden gemetaboliseerd met een smalle therapeutische breedte.

4.1.1.6 - Toegang tot remdesivir in Nederland

RDV was in de eerste weken van de uitbraak in Nederland via een named-patient programma te verkrijgen bij geïntubeerde patiënten als rescue-therapie. Vanwege de overweldigende internationale vraag stopte dat aanbod, zodat er alleen toegang tot RDV was via klinische trials en tijdelijk via een beperkt ziekenhuis-gebonden compassionate use programma. Vanaf 12 juni 2020 was RDV weer beschikbaar via een tijdelijke ontheffing via het RIVM.  Na beoordeling door de European Medicine Agency (EMA), verleende de Europese Commissie op 3 juli 2020 een voorwaardelijke ‘marketing authorisation’ voor remdesivir (Veklury) voor 1 jaar. Omdat commerciële verpakkingen nog niet beschikbaar zijn, blijft RDV in Nederland voorlopig beschikbaar via de eerder ingestelde route via het RIVM.

Indien een arts bij een COVID-19 patiënt gezien bovenstaande bevindingen een reden ziet RDV toe te dienen, dan kan deze RDV via de ziekenhuisapotheker verkrijgen bij de afdeling DVP-RIVM. Informatie over de aanvraag vindt u hier. Omdat het om een nationaal programma gaat, is levering binnen 24 uur mogelijk. De aanvraagprocedure is vereenvoudigd en vereist geen goedkeuring van of communicatie met een andere autoriteit of de leverancier.
Vermoedelijk zal op termijn de levering aan ziekenhuizen de meer gebruikelijke wegen volgen, i.e. conform andere geneesmiddelen.

4.1.2 - Chloroquine en hydroxychloroquine

Chloroquine wordt gebruikt bij behandeling en profylaxe van malaria en als immuunmodulator bij reumatoïde artritis en Systemische Lupus erythematodes (SLE). Hydroxychloroquine heeft een gelijkende molecuulstructuur als chloroquine. Aan chloroquine werd een hydroxyethylgroep toegevoegd om de cumulatieve toxiciteit te reduceren. Het wordt toegepast bij de behandeling van reumatoïde artritis, Q-koorts en Systemische Lupus erythematodes (SLE). 

4.1.2.1 - Preklinisch onderzoek: SARS-CoV-1, MERS-CoV en SARS-CoV-2

Er werd in vitro een antiviraal effect aangetoond van chloroquine en hydroxychloroquine. Bij in vitro modellen wisselt de EC50 per onderzoek, zodat in het ene onderzoek deze lager is bij hydroxychloroquine ten opzichte van chloroquine en bij een ander onderzoek precies omgekeerd^5,12,13. Vanwege de verschillen tussen cellen en meetmethodes is daarom niet uit te maken uit deze data welk middel een beter antiviraal effect zou kunnen hebben. Tevens is er geen gestandardiseerde en gevalideerde methode om de in-vitro effecten te correleren met het klinisch effect.

● Chloroquine
Bij meerdere infecties door (onverwante) virussen remt chloroquine pH-afhankelijke virusreplicatiestappen in vitro, zoals bij Zika¹⁴. In vivo data ontbreekt echter. Bij SARS-CoV (type 1) was bekend dat chloroquine in vitro virusreplicatie remt¹⁵. Er lijkt fusie inhibitie op te treden, maar mogelijk ook remming verder in de virusreplicatie. Bovendien bezit chloroquine immuunmodulatoire eigenschappen, die mogelijk het ziektebeloop kunnen beïnvloeden. Ook bij SARS-CoV-2 blijkt dat chloroquine virusreplicatie remt in theoretisch klinisch bereikbare concentraties1. Gedacht werd dat er op de plaats van de infectie adequate spiegels bereikt konden worden op basis van het grote verdelingsvolume van chloroquine en farmacokinetische modellering¹³. Daarvoor zou wel een oplaaddosis nodig zijn. Deze overweging wordt ondersteunt door PK-simulaties bij IC-patiënten, waarbij met een standaarddosis van het vergelijkbare molecuul hydroxychloroquine 200 mg 3 dd (zoals gebruikt in meerdere Franse publicaties) pas na meerdere dagen de benodigde plasmaconcentratie zou kunnen worden bereikt¹⁶. Ook in een Nederlandse berekening werd aangetoond dat een oplaaddosis nodig is om in de acute fase een adequate spiegel te kunnen bereiken¹⁷. Van belang is dat de dosering in Nederland wordt uitgedrukt als ‘base’ en niet als ‘fosfaat’: 500 mg chloroquinefosfaat komt overeen met 300 mg chloroquine base. De maximale dosis van 600 mg oplaaddosis bij behandeling van malaria gaat ook uit van de base. Gekozen was, in eerdere versies van dit document, voor de vergelijkbare oplaaddosis van 600 mg base (6 tabletten A-CQ 100 mg) gevolgd door verdere behandeling na 12 uur met 300 mg base, gevolgd door 4 dagen 2 dd 300 mg. Omdat er geen bewijs is voor klinische effectiviteit van hydroxychloroquine voor COVID-19 (zie beneden), is er van het verwante molecuul chloroquine ook geen klinisch effectiviteit te verwachten.

● Hydroxychloroquine
Hydroxychloroquine laat in vitro activiteit zien tegen SARS-CoV-23. Een van de eerste versies van het SWAB-COVID-19-document gaf een dosisadvies van 2 x 400 mg hydroxychloroquine sulfaat op dag 1, vervolgens 2 x 200 mg hydroxychloroquine sulfaat op dag 2-5. Dit werd ondersteund door farmacokinetische simulatiestudies, die een adequate longconcentratie daarmee voorspellen3 en calculeerden dat een dergelijke oplaaddosis nodig is om in korte tijd een effectieve dosering te kunnen bereiken¹⁶. Het Engelse gerandomiseerde RECOVERY onderzoek gebruikte een veel hogere dosering gedurende 10 dagen, waarbij nog altijd geen effect werd gezien op klinische eindpunten als overlijden op dag 28 en duur van ziekenhuisopname.

4.1.2.2 - Klinisch onderzoek bij COVID-19

Er is nu gepubliceerde data van 5 observationele onderzoeken en 5 RCTs met hydroxychloroquine^18-27 die bijna geheel consistent géén klinisch effect tonen ten opzichte van controles op het voorkomen van IC-opname of overlijden¹ (Tabel 3). Ook als er al vroeg, op (mediaan) dag 7 na start symptomen, begonnen werd met therapie, werd IC-opname of dood niet voorkomen^21,27. In de hydroxychloroquine-arm werden patiënten vergeleken met controles, waarbij niet altijd duidelijk was waarom deze niet waren geselecteerd voor antivirale therapie. Meerdere onderzoeken hebben dus methodologische beperkingen, ook omdat niet altijd overal de microbiologische en klinische uitkomsten worden gerapporteerd. Verder werden wisselende doseringen gebruikt en niet altijd een oplaaddosis gebruikt. Deze oplaaddosis werd essentieel geacht om in het acute stadium van ziekte al een goede weefselspiegel te kunnen bereiken¹⁶. Ook toevoeging van azitromycine gaf geen verbetering van uitkomsten in 1 RCT en in 2 observationele onderzoeken, die dit retrospectief beoordeelden.

Tenslotte is hydroxychloroquine gebruikt als post-expositieprofylaxe in een placebo-gecontroleerd onderzoek in de VS en Canada, waarbij 414 personen hydroxychloroquine kregen en 407 placebo binnen 4 dagen na blootstelling²⁸. De dosering hierbij was 800 mg eenmalig, gevolgd door 600 mg na 6-8 uur, waarna 600 mg gedurende 4 dagen. In de hydroxychloroquine-arm kreeg 11.8% in de 14 dagen na blootstelling aan een bewezen COVID-19 casus koortsende ziekte en in de placebo-arm was dat 14.3% (p=0.35). Dit pragmatische onderzoek toonde vooral aan dat koortsepisodes na blootstelling niet voorkomen worden met hydroxychloroquine, omdat slechts 16 van de koortsepisodes PCR-bevestigde COVID-19 waren. 

Tabel 3. Vergelijkend klinisch onderzoek met hydroxychloroquine en chloroquine

Deze tabel bestaat uit 7 kolommen. Op uw pc, laptop, telefoon en tablet kunt u horizontaal schuiven/scrollen. 

Legenda tabel 3

*individuele afweging van behandelend arts over wel/niet voorschrijven HCQ indien SaO2<94% bij opname.

**reden voor niet toedienen van HCQ of CQ aan de controlegroep is niet gegeven. Onbekend welke criteria voor start therapie gebruikt werden.

***uiteenlopende doseringen en –schema’s.

AZ azitromycine, BLWI bovenste luchtweginfectie, CQ chloroquine, HCQ hydroxychloroquine, NS niet significant, RCT gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek, SOC standard of care

Begin juni verschenen de eerste resultaten van de gerandomiseerde RECOVERY trial uit het Verenigd Koninkrijk waarbij 1542 patiënten hydroxychloroquine kregen toegediend en 3132 patiënten standaardzorg. Hierbij was de dosis 2400 mg in de eerste 24 uur verdeeld over 4 giften en nog 9 dagen 2 dd 400 mg. Er was geen statistisch significant verschil in het eindpunt dag 28-mortaliteit. Evenmin waren er aanwijzingen voor andere positieve effecten van hydroxychloroquine op duur van ziekenhuisopname of andere uitkomsten²⁶. Deze data tonen aan dat hydroxychloroquine geen behandelingsoptie is bij COVID-19.
------

4.1.2.3 - Veiligheid en bijwerkingen

Ten gevolge van het gebruik van hydroxychloroquine of chloroquine kan cardiotoxiciteit kan optreden waardoor ECG-monitoring van het QT-interval werd aanbevolen^29,30. Er zijn geen aanwijzingen dat er een belangrijk verschil in cardiotoxiciteit is tussen beide middelen³¹. Een studie met 81 patiënten naar de veiligheid van 2 doseerregimes chloroquine in de behandeling van COVID-19 zag binnen 6 dagen behandeling bij 25% van de patiënten met het hoge doseerregime (2x daags 600mg chloroquine difosfaat gedurende 10 dagen) een QTc-tijd van >500ms³². Dat schema komt overeen met de aanbeveling voor chloroquine dosering die initieel was gegeven, hoewel voor de behandelduur maximaal 5 dagen werd aanbevolen. Benadrukt moet worden dat het een populatie van ernstig zieke patiënten betrof, waarbij een deel van de patiëntengroep met de hoge dosering een voorgeschiedenis van hartziekten had³². Tevens kregen alle patiënten ceftriaxon en azitromycine. Verder is recent gepubliceerd dat er een verdubbeling van cardiovasculaire toxiciteit is gezien, wanneer hydroxychloroquine samen gegeven werd met azitromcyine³³. In een cohort uit New York werd bij 11% van de patiënten die HCQ en azitromycine gelijktijdig toegediend kregen al op dag 3.6 + 1.6 (SD) na start therapie een QTc > 500 ms geregistreerd ³⁴. Dat er risico is op QT-tijdverlenging door hydroxychloroquine, waarbij dat risico nog verder toeneemt als er azitromycine aan toe werd gevoegd, bleek ook uit een andere Amerikaanse patientenserie³⁵. Bij milde tot matig ernstige ziekte was het risico op cQT tijd verlenging door HCQ significant hoger in vergelijking met SOC (14,6 % vs. 1,7%), maar de combinatie met azitromycine verhoogde het risico niet verder (14,7%)²⁷.

4.1.3 - Azitromycine

Met azitromycine is ruime ervaring in de behandeling van diverse longaandoeningen. Er zijn mogelijk antivirale eigenschappen, maar bij MERS-CoV was het gebruik van macroliden bij IC-patiënten niet geassocieerd met reductie in mortaliteit en afname van ‘viral load’³⁶.  

In een kleine Franse patiëntenserie in een niet-gerandomiseerd onderzoek werd bij 6 SARS-CoV-2 positieve patiënten met relatief milde kliniek azitromycine toegevoegd aan de behandeling met hydroxychloroquine ter behandeling van bacteriële superinfecties³⁷. Dosering azitromycine was 500 mg op dag 1 en vervolgens 250 mg op dag 2-5. Bij deze 6 patiënten waren de nasofaryngeale swabs na 5 dagen PCR-negatief (met 1 rebound op een later moment). Theoretisch zou dus de besmettelijkheid sneller afnemen. Echter is het op dit moment niet duidelijk of ook de klinische uitkomst verbetert. Dit onderzoek genereerde veel publiciteit, en is door het veld zeer kritisch ontvangen vanwege de methodologische gebreken³⁸.

Azitromycine inzetten als antiviraal middel in combinatie met hydroxychloroquine is gepropageerd op basis van resultaten uit ongecontroleerde patiëntenseries, zoals bovenstaande³⁷. Zoals in bovenstaande hoofdstuk gemeld, bleek in vergelijkend onderzoek dat deze combinatie geen effect had op klinische eindpunten in vergelijking met Standard of Care. Ook in een grote multicenter, retrospectieve studie en een recent gepubliceerde RCT voegde azitromycine niets aan het behandelresultaat toe^25,27. Monotherapie met azitromycine 500 mg voor 10 dagen wordt wel onderzocht in de RECOVERY trial²⁶, maar bleek in het onderzoek van Arshad et al.²⁵ geen significant verschil te maken op mortaliteit ten opzichte van standaardbehandeling. Voor gebruik als immuunmodulator zoals bekend uit de kindergeneeskunde, zijn nu nog onvoldoende aanwijzingen³⁹. QT-tijdverlenging is een bekende bijwerking van azitromycine⁴⁰.

4.1.4 - Monoklonale antilichamen of convalescent plasma

Beperkt onderzoek met convalescent plasma bij SARS-CoV (type 1) toont mogelijk effect met betere overleving^41,42. Bij MERS-CoV ontwikkelen maar weinig patiënten voldoende hoge antistofconcentraties die als therapie zouden kunnen worden gebruikt bij andere patiënten⁴³. Onbekend is of antilichamen tegen de andere coronavirussen, de standaard verkoudheidsvirussen, kruisreactiviteit hebben tegen SARS-CoV-2. Toediening van IVIG in Nederland – waar standaard antistoffen in zitten tegen circulerende coronavirussen – is dus waarschijnlijk niet zinnig bij patiënten met hypogammaglobulinemie of andere ernstige immuunstoornissen die een SARS-CoV-2-infectie krijgen. Mogelijkerwijs kunnen hogere concentraties monoklonale antistoffen wel therapeutisch effect bereiken, maar die zijn nog niet beschikbaar voor dit virus⁴⁴.

Er zijn nu twee patiëntengroepen en 1 RCT beschreven waarbij convalescent plasma (CP) is toegediend.

1. Bij 5 Chinese, beademde patiënten met ARDS (35-65 jaar) werd 400 ml CP toegediend op dag 10-22 na opname vanwege klinische achteruitgang en in nasofaryngeale swabs een persisterende hoge viral load (Ct-waarden bij start van eenmalige plasma-infusie van 22.0-35.6)⁴⁵. Zij kregen daarnaast ook al meerdere dagen lopinavir/ritonavir (n=5), methylprednisolon (n=5) en interferon-alfa 1b (n=4). Bij personen die COVID-19 hadden doorgemaakt en sinds 10 dagen asymptomatisch waren, was plasma afgenomen en op dezelfde dag toegediend aan de patiënten. Verlangde antistofconcentraties waren een specifieke anti-SARS-CoV-2 ELISA-titer > 1:1000 en een neutraliserende antistoftiter > 40. Er trad klinische verbetering op bij 3 van de 5, antistoftiters bij patiënten namen toe, infectieparameters verbeterden en virus verdween uit de samples op dag 1-12 na CP-transfusie. Drie patiënten vertrokken uiteindelijk naar huis (totale opnameduur 51-55 dagen), maar 2 waren op dag 37 van opname, de einddatum voor deze publicatie, nog altijd geïntubeerd.
   
   
2. In een andere onderzoek in China kregen 10 COVID-19 patiënten (mediane leeftijd 52.5 jaar (IQR 45-59.5) met ernstige oxygenatiestoornissen 200 ml CP mediaan 16.5 dg (IQR 11-19.3 dg) na start symptomen⁴⁶. Plasma was afkomstig van 10 donoren 4 dagen na ontslag en 3 weken na start van hun symptomen bij wie tweemaal een negatieve sputum PCR was aangetoond. De verlangde neutralisatie activiteit van CP was > 1:640. Dat was al bij 4 patiënten aanwezig voor toediening van CP, waardoor dit niet verder toenam na toediening. Bij 5 anderen met lagere beginwaarden was dat wel het geval. Naast antivirale middelen, zoals arbidol (n=9), ribavirine (n=3), interferon alfa (n=2) en remdesivir (n=1), kregen 6 patiënten ook methylprednisolon 20 mg per dag. De patiënten waren geïntubeerd (n=3) of kregen zuurstof via een nasale canule (n=6). Verbetering van symptomen trad op binnen 1-3 dagen en op CT thorax was er afname te zien van longlaesies. Bij 2 patiënten kon mechanische ventilatie gestaakt worden. Bij de 7 patiënten waarbij in het serum SARS-CoV-2 RNA nog aangetoond kon worden vóór toediening was dit niet meer detecteerbaar bij 3 patiënten op dag 2, bij 3 op dag 3 en bij 1 patiënt op dag 6 ná CP. Vooral als CP binnen 14 dagen na start symptomen werd gegeven, bij 3 patiënten, trad er verbetering op van het lymfocytengetal en van de longlaesies op CT thorax.
   
   
3. Een Chinese RCT vergeleek 52 patiënten die convalescent plasma kregen met 51 patiënten die SoC kregen⁴⁷. Dit onderzoek was underpowered, omdat er geen nieuwe patiënten meer konden worden geïncludeerd. Deze RCT vond geen verschil in de primaire uitkomst van klinische verbetering dat werd gedefinieerd als ontslag of een afname van 2 punten op een 6 puntsschaal binnen 28 dagen. Klinische verbetering trad op bij 51.9% (27/52) in de convalescent plasma groep en 43.1% (22/51) in de controlegroep (hazard ratio, 1.40 [95% CI, 0.79-2.49]). Er was geen significant verschil in dag 28-mortaliteit (15.7% vs 24.0%; OR, 0.65 [95% CI, 0.29-1.46]) of in tijd van randomisatie tot ontslag op dag 28 (51.0% vs 36.0%: HR, 1.61 [95% CI, 0.88-2.93]). Virologische klaring 72 uur na start therapie was sneller in de convalescent plasma-arm (87.2%) dan in de controlegroep (37.5%) (OR, 11.39 [95% CI, 3.91-33.18]).

Een Nederlandse studie werd voortijdig gestaakt omdat het merendeel van de geïncludeerde patiënten reeds eigen, hoge antistoftiters bleken te hebben (79%). Er werden in de inmiddels geïncludeerde patiëntengroepen geen statistisch significante verschillen waargenomen met betrekking tot mortaliteit, opnameduur, of ernst van de ziekte op dag 15 na randomisatie⁴⁸.

Voor opgenomen patiënten met een (aangeboren of verworven) stoornis in de humorale immuunrespons en een (PCR) bewezen ernstige COVID-19 infectie biedt Sanquin onder voorwaarden de mogelijkheid buiten studieverband in aanmerking te komen voor convalescent plasmatherapie. Hiertoe moet de behandelend arts contact opnemen met Sanquin.

4.1.5 - Lopinavir/ritonavir

De hiv-proteaseremmer lopinavir/ritonavir leek bij SARS-CoV (type 1) actief bij vroege start van therapie als resultaten vergeleken werden met historische controles. Bij SARS-CoV-2 is dit geen valide optie op basis van een open label RCT (zie beneden)⁴⁹.

Bij de overwegend ernstig zieke patiëntenpopulatie waren in die RCT trends in afname van mortaliteit en opnameduur op ICU en verpleegafdeling, maar deze zijn niet statistisch significant^50,51. In een aantal internationale onderzoeken (Solidarity trial vanuit de WHO en de RECOVERY trial in het Verenigd Koninkrijk) werd onderzocht of 10 dagen lopinavir/ritonavir effectief is in het vroege stadium van infectie. Op 29 juni berichtten de onderzoekers van de RECOVERY-trial dat zij de studie-arm met Lopinavir-ritonavir gesloten hadden omdat er geen verschil tussen beide groepen werd gezien in een interim analyse. Er was volgens de onderzoekers geen significant verschil in het primaire eindpunt van sterfte na 28 dagen (22,1% lopinavir-ritonavir vs. 21,3% bij gebruikelijke zorg; relatief risico 1,04 [95%Bl 0,91-1.18]; p = 0,58. Een preprint publicatie wordt op korte termijn verwacht. Ook in de WHO-Solidarity trial is per 4 juli jl. de inclusie in de lopinavir/ritonavir-arm gestopt in verband met ontbreken van mortaliteitswinst.

MERS-CoV:

• Resultaten uit in vitro onderzoek naar antivirale activiteit van lopinavir tegen MERS-CoV zijn niet eenduidig, omdat zowel remmende activiteit als afwezige activiteit werd gemeld^52,53.
• Diermodellen: lopinavir plus interferon alfa gaf afname van gewichtsverlies, klinische verbetering en lagere virale titers bij MERS-CoV geïnfecteerde penseelapen (marmosets)⁵⁴. In een muizenmodel verbeterde lopinavir/ritonavir-interferon beta wel de longfunctie bij infectie, maar remde niet de virusreplicatie⁶. In dit onderzoek had remdesivir betere uitkomsten qua longafwijkingen en virale remming.

Omdat er alleen maar case reports^55-57 zijn van gebruik bij MERS-CoV, wordt nu beoogd Lopinavir/ritonavir plus interferon beta-1b tenminste eenmaal goed te onderzoeken op therapeutisch effect in een prospectief onderzoek bij MERS-CoV (MIRACLE-trial NCT02845843)⁵⁸. De gebruikte dosering is:

• Lopinavir /Ritonavir 400 mg + 100 mg tweemaal daags gedurende 14 dagen, en
• Interferon beta-1b 0.25 mg subcutaan om de dag gedurende 14 dagen.

SARS-CoV (type 1):

De in vitro data zijn niet consistent bij SARS-CoV (type 1), want in 3 onderzoeken wordt er soms wel en soms geen virusremming waargenomen⁵⁹. Klinische data zijn ook verkregen, waarbij dit middel gegeven werd in combinatie met andere middelen:

• De combinatie van lopinavir/ritonavir 2 dd 400/100 mg gedurende 14 dagen plus ribavirine en hoge dosis corticosteroïden is gebruikt bij 41 patiënten met SARS, waarbij ten opzichte van 111 historische controles die met ribavirine plus hoge dosis corticosteroïden waren behandeld, minder ARDS en/of dood optrad 21 dagen na start van symptomen (2.4% versus 28.8%, p = 0.001)⁶⁰.
• Uit een retrospectief onderzoek in Hong Kong bleek dat toediening van lopinavir/ritonavir 2 dd 400/100 mg gedurende 10-14 dagen op dag 5.5 (mediaan) na start van symptomen samen met ribavirine bij bevestigde diagnose van SARS een mortaliteit gaf van 2.3% bij de 44 patiënten die zo werden behandeld. Bij 634 gematchte controles uit de database die alleen ribavirine en/of corticosteroïden hadden gekregen, was dat 15.6%. Als lopinavir/ritonavir als ‘rescue’-therapie werd toegevoegd ij klinische verslechtering op dag 18 (mediaan) na start symptomen, dan was mortaliteit 12.9% bij de 31 patiënten die zo werden behandeld en 14.0% bij patiënten die alleen ribavirine en corticosteroïden hadden gehad⁶¹.

SARS-CoV-2:

Het hiv-protease dat door lopinavir/ritonavir geremd wordt, is biochemisch niet overeenkomstig met het coronavirus-protease⁶². De farmacologische onderbouwing voor het gebruik ervan is daardoor niet sterk, en ook de enige niet-geblindeerde RCT bij patiënten met ernstig COVID-19 die nu gedaan is met 99 patiënten die LPV/r kregen en werden vergeleken met 100 controle-patiënten (start behandeling mediaan 13 [IQR 11-16] dagen na start symptomen) die standaardzorg kregen, toont geen significant klinisch voordeel⁴⁹:

• Virologische klaring tot dag 28 was in beide armen niet verschillend.
• Mortaliteit op dag 28 was niet significant verschillend tussen beide armen: 19/99 patiënten met lopinavir/ritonavir (19.2%) versus 25/100 (25.0%) (95% CI, −17,3 – 5,7), waarbij mortaliteit in de lopinavir/ritonavir arm in de eerste 12 dagen sinds ontstaan van symptomen 19% was en na 12 dagen 19.3%.
• Op dag 7 van opname na randomisatie was er geen verschil in aantallen die mechanische ventilatie of ECMO ondergingen: 6/99 versus 4/100 en op dag 14 evenmin: 3/99 versus 5/100. Overlevers bleven korter op de IC bij gebruik lopinavir/ritonavir, mediaan 9 versus 11 dagen. De duur van beademing, 4 versus 5 dagen en duur verblijf in het ziekenhuis 14 versus 16 dagen waren korter, maar ook dat was niet statistisch significant.

Een post hoc analyse (de patiënten die voor de eerste gift lopinavir/ritonavir overleden werden geëxcludeerd) in deze studie laat een numeriek verschil in mortaliteit tussen de lopinavir-ritonavirgroep en de standaardzorggroep zien (in tegenstelling tot een eerdere versie van de publicatie is dit verschil niet statistisch significant) bij patiënten die binnen 12 dagen na het optreden van de symptomen werden behandeld dan bij de patiënten die later werden behandeld⁴⁹. Of lopinavir/ritonavir in een vroeger stadium van pneumonie dus wel voordeel biedt en wat daarbij de klinische criteria voor toediening moeten zijn, is niet duidelijk.

Naar aanleiding van deze bevindingen is lopinavir/ritonavir geen valide alternatief voor de andere middelen. Het is onbekend of het toevoegen van ribavirine of interferon aan lopinavir/ritonavir noodzakelijk is, omdat deze twee middelen individueel niet consistent bijdragen aan verbetering van infectie met beta-coronavirussen.

4.1.6 - Ribavirine

Ribavirine-tabletten werden gebruikt in combinatie met interferon alfa bij de behandeling van hepatitis C, maar is gezien het bijwerkingenpatroon (hemolytische anemie, beenmergdepressie) vervangen door effectiever en veiliger antivirale middelen.

Ribavirine in combinatie met interferon alfa-2b gaf bij MERS-CoV bij resusapen een daling van de virale lading en toonde partieel effect bij preventie van pneumonie in vergelijking met onbehandelde controle-apen⁶³. Bij de mens is dit effect bij MERS-CoV niet consistent aangetoond in meerdere onderzoeken:

• In een retrospectief cohortonderzoek op de intensive care gaf de behandeling van 144 patiënten met ribavirine plus/min interferon in vergelijking met 205 patiënten zonder antivirale behandeling geen verbetering van de mortaliteit op dag 90: mortaliteit respectievelijk 73.6% en 61.5% (p = 0.02)⁶⁴. Ook was er geen sprake van een snellere virus-RNA-klaring met ribavirine plus of min interferon.
• In een retrospectief onderzoek bij 51 patiënten, waarbij mortaliteit 37% was, kregen 19/51 patiënten (37.5%) ribavirine, interferon beta 23/51 (45.1%) of interferon alfa 8/51 (15.7%). Vijftien van de 19 kregen een combinatie van ribavirine en een interferon. Ook kregen 8/51 (15.7%) mycofenolaat mofetil (MMF), waarvan 7 in combinatie met interferon beta. In de multivariate analyse bleek geen enkele vorm van antivirale behandeling geassocieerd met overleving, alhoewel alle patiënten die MMF kregen overleefden⁶⁵.
• Vijf patiënten die behandeld werden met interferon alfa-2b en ribavirine overleden allemaal op het moment dat ze aan de beademing geraakten⁶⁴.
• Twintig patiënten kregen ribavirine gedurende 8-10 dagen en subcutaan gepegyleerd interferon alfa-2a (180 μg per week voor twee weken). Mortaliteit op dag 28 was niet significant verschillend in deze groep (70%) versus die in 24 niet behandelde patiënten (83%)⁶⁶.
• Mortaliteit bij 13 patiënten die ribavirine in combinatie met interferon alfa-2a kregen, was 85% (11/13), terwijl deze 64% (7/11) was bij patiënten die ribavirine met IFN-β-1a kregen (p = 0.24)⁶⁷.

De gebruikte dosis ribavirine die replicatie van MERS-CoV zou remmen, leidt tot frequente bijwerkingen⁶⁸. Bovendien is de vereiste concentratie die in vitro leidt tot remming van virusreplicatie in vitro niet te bereiken met toediening in de mens⁶⁸.

Bij het huidige SARS-CoV-2 is een EC50 bepaald, waarbij zeer hoge concentraties nodig waren voor virusremming⁵. Ribavirine wordt daarom niet als optie gezien voor de behandeling van COVID-19.

4.1.7 - Favipiravir

De virale polymeraseremmer favipiravir is alleen in Japan geregistreerd voor de behandeling van influenza. Er is nog altijd geen klinisch onderzoek gepubliceerd dat deze registratie ondersteunt. Als antiviraal middel tegen SARS-CoV-2 lijkt het geen optie, omdat er pas bij hoge concentraties virusremming kan worden bereikt1. De vraag is of dergelijke concentraties bij mensen bereikt kunnen worden, of dat dit – net als toen het als ebolabehandeling werd onderzocht – niet effectief zal zijn⁶⁹. Wel wordt het op dit moment onderzocht in China en Japan als therapeutisch middel bij COVID-19. Er is tot nu toe weinig over gepubliceerd, ondanks dat het herhaaldelijk in de media genoemd wordt als behandeling. Het enige online-gepubliceerde onderzoek betreft een open-label multicenter onderzoek dat 116 patiënten met favipiravir (3.2 gram op dag 1 in twee giften, gevolgd door 2 dd 600 mg nog 6-9 dagen) vergeleek met 120 patiënten die umifenovir (merknaam arbidol (3 dd 200 mg) kregen⁷⁰. COVID-19 was bij < 50% met PCR vastgesteld, want kon ook worden vastgesteld op basis van CT-thorax of lymfopenie. Eindpunt was klinisch herstel op dag 7 (temperatuurnormalisering, zuurstofsaturatie > 98%, ademhalingsfrequentie < 24/min, afwezigheid van of slechts milde hoest), dat bij 61% (favipiravir groep) en 52% (arbidol groep) bereikt werd (p=0.14). In de groepen waren slechts respectievelijk 18 vs. 9 patiënten ernstig of kritisch ziek, en in de groep was er in het geheel geen klinische verbetering op dag 7 behalve bij 1 patiënt. Niemand overleed, 4 personen verslechterden en werden respiratoir insufficiënt. Meer onderbouwing is nodig voordat favipiravir overwogen kan worden als (vroeg)behandeling.

4.1.8 - Oseltamivir

Deze neuraminidaseremmer die bij influenzabehandeling wordt gebruikt, is niet zinvol bij coronavirussen omdat er daarbij geen farmacologisch aangrijpingspunt is.

4.1.9 - Darunavir

Er is geen publiceerde data die het gebruik van de hiv-protease remmer darunavir ondersteunt. Het enige bericht is vanuit de firma dat de gebruikte doseringen bij hiv-behandeling niet verwacht kunnen worden virusremmend te zijn bij SARS-CoV-2 en dat in een RCT in Shanghai darunavir/cobicistat niet effectief bleek90. Darunavir is dus geen therapeutische optie.

4.1.10 - Overige antivirale middelen

Er liepen tientallen trials in China en daarbuiten met veel verschillende middelen, waaronder baloxavir, umifenovir (merknaam Arbidol, een alleen in Rusland en China geregistreerd anti-viraal middel), andere hiv-proteaseremmers, nitazoxanide (een anti-parasitair middel), ivermectine dat ook in vitro activiteit blijkt te hebben⁷¹ maar door MSD wordt ontraden omdat dat alleen met een honderdvoudig hogere dosis dan de standaarddosis in vivo bereikt kan worden, en traditionele Chinese medicijnen. Deze worden niet hier niet besproken, omdat hierover geen in vitro data of klinische effectiviteit bekend is en/of veiligheid niet is onderzocht.

4.2 - Immunomodulerende middelen

4.2.1 - Corticosteroïden

Bij SARS en MERS-CoV werden frequent corticosteroïden voorgeschreven in de hoop dat daarmee immuun-gemedieerde schade voorkomen kon worden. Omdat dit ook kan leiden tot toename van virale replicatie is er veel twijfel over gebruik ervan als behandeling⁷². Bij onderzoek bij Intensive Care (IC)-patiënten met MERS-CoV verlengen corticosteroïden (hydrocortison 200-400 mg per dag) de virale uitscheiding⁷³.

Bij ernstig zieke IC-patiënten worden regelmatig corticosteroïden voorgeschreven in het kader van refractaire septische shock of vroege fibroserende ARDS. Steroïden verlengen de virale replicatie in verschillende virale infecties (MERS, influenza) en verlengen daardoor de periode van risico voor nosocomiale transmissie. Bovendien is er weinig bewijs dat mortaliteit afneemt bij SARS door corticosteroïden; aannemelijker is het dat er slechts negatieve effecten zijn⁵⁹.

In een retrospectieve analyse van opgenomen SARS-CoV-2 patiënten in Wuang, China werd gevonden dat binnen de groep van patiënten die ARDS ontwikkelden de sterfte lager was in de groep met methylprednisolon dan zonder⁷⁴. De gebruikte dosis werd niet vermeld. In algemene zin wijzen drie verschillende meta-analyses naar de toepassing van corticosteroïden bij ARDS in de richting van verbeterde uitkomsten met corticosteroiden^75-77. Bij influenza geassocieerde ARDS is er echter een aanwijzing voor verhoogde mortaliteit⁷⁸.

4.2.1.1 - Dexamethason

Na initiële persberichten heeft het Engelse onderzoeksconsortium RECOVERY in een preliminary report de eerste resultaten gerapporteerd van het vergelijkende onderzoek van aanvullende behandeling met dexamethason 6 mg gedurende 10 dagen versus standard of care⁷⁹.

Eindpunt in dit gerandomiseerde, open label onderzoek was 28-dagen mortaliteit. Gemiddelde leeftijd was 66.1 jaar en 37% was vrouw. Patiënten werden mediaan 6 dagen behandeld. In de groep met invasieve mechanische ventilatie was de mortaliteit significant lager met dexamethason 29.3% vs. 41.4% (rate ratio, 0.64; 95% CI, 0.51-0.81). In de tweede groep met (non-invasieve) zuurstoftoediening was dit ook het geval: 23.3% vs. 26.2% (rate ratio, 0.82; 95% CI, 0.72-0.94). Echter, in de groep die geen zuurstof toegediend kreeg was de mortaliteit niet-significant hoger bij dexamethason 85/501: 17.8% vs. 14.0% (rate ratio, 1.19; 95% CI, 0.91-1.55). In de sub-analyses was het resultaat van een lagere mortaliteit bij dexamethason alleen significant bij personen jonger dan 70 jaar OR 0.64 (0.52−0.78), wat mogelijk komt omdat die groep qua aantal de grootste was en in oudere leeftijdsgroepen met kleinere aantallen geen significantie bereikt kon worden. Verder bleek behandeling met dexamethason geen significante verbetering van mortaliteit te geven bij patiënten met symptomen die minder dan 7 dagen geleden waren begonnen: in de dexamethason arm 269/916 (29.4%) en Standard of Care 500/1801 (27.8%) RR 1.01 (0.87−1.17).

Dexamethason is geen nieuw of onbekend middel, uitkomsten zijn gebaseerd op data van een RCT, er zijn voldoende patiënten geïncludeerd en er is sprake van verbetering op een hard eindpunt: mortaliteit. Dit eerste bericht biedt echter geen volledig zicht op de data, maar is nu afdoende voor een behandeladvies vooral bij geïntubeerde patiënten en daarnaast bij patiënten met een verhoogde zuurstofbehoefte die nog niet geïntubeerd zijn⁷⁹. Er werden in dit onderzoek geen kinderen geïncludeerd.

Het is nog niet duidelijk waarom de mortaliteit zo hoog is in de ‘milde groep’ zonder zuurstofbehoefte of bij personen die minder dan 7 dagen ziek waren. Het is daarbij niet helder wat daarbij het meest bepalend was: de ernst van infectie (dus de daling van de zuurstofsaturatie bij een aantal patiënten in die totale groep met een duur van symptomen van 7 dagen of minder) of alleen de duur van de symptomen. Deze bevindingen geven nu richting aan gebruik van dexamethason: vooral in de latere fase bij matig of ernstig zieke patiënten met extra zuurstofbehoefte waar immunopathologie op de voorgrond staat. Die zuurstofbehoefte is leidend, maar mogelijk is gebruik van dexamethason bij slechts een korte duur (< 7 dagen) van symptomen niet effectief. Preventief gebruik in een vroege fase van infectie moet worden afgeraden, behalve als dat vanwege een andere indicatie (b.v. exacerbatie COPD) moet worden voorgeschreven. Ook een recente andere retrospectieve studie pleit voor gebruik van corticosteroïden alleen bij ernstige infecties, hier gedefinieerd door CRP >200 mg/L (vs. CRP <100 mg/L)⁸⁰.

Het gebruik van hogere doses dan de dosis gebruikt in de Recovery-studie wordt afgeraden in verband met eerdere onderzoeken bij andere virale luchtweginfecties, waarbij de mortaliteit toenam. De verhouding iv/oraal dexamethason in de Recovery-studie is onbekend, aannemelijk is dat patiënten op de IC het medicijn intraveneus kregen toegediend. Het FMS Standpunt “Corticosteroïden in beloop van COVID-19 pneumonie-/ARDS beeld” geeft overwegingen bij progressieve verslechtering na 7-10 dagen voor het verrichten van diagnostiek om mogelijke andere verklaringen voor achteruitgang uit te sluiten.

Additionele onderzoeken over het klinisch effect van corticosteroïden die recent verschenen zijn en deze bevindingen ondersteunen, zijn:

• Pre-print van Corral et al (Glucocovid trial) ⁸¹. Deze studie toonde in een partieel gerandomiseerde, open label, Spaans onderzoek bij 85 patiënten aan, dat 2 dd 40 mg methylprednisolon gedurende 6 dagen een significante afname gaf op het risico op een ongunstige uitkomst. Behandeling werd gestart bij nog niet geïntubeerde patiënten met een PaO2:FiO2 ratio < 300 mmHg. Ongunstige uitkomst was een gecombineerd eindpunt van overlijden, IC-opname of non-invasieve beademing.
• Pre-print van Salton et al⁸². Dit is een observationeel onderzoek verricht in Italie, waarbij bij 83 patiënten gedurende gemiddeld 9.11 ± 2.4 (SD) dagen methylprednisolon 80 mg per dag werd toegediend. Deze werden vergeleken met 90 controles die dit niet hadden gekregen. Het gecombineerde eindpunt, IC-opname, mechanische ventilatie of overlijden, werd significant minder vaak bereikt in de behandelde groep.

Conclusie: bij COVID-19 patiënten waarbij zuurstoftoediening geïndiceerd is vanwege saturatiedaling, en met name bij noodzaak tot mechanische ventilatie, is behandeling met dexamethason 6 mg per dag gedurende maximaal 10 dagen, een behandeloptie. Bij zeer ernstig zieke kinderen lijkt het logisch om dit advies naar deze leeftijdsgroep te extrapoleren. Helaas kan dit niet goed worden onderbouwd met gerandomiseerd onderzoek.

4.2.2 - ‘Biologicals’

De wetenschappelijke publicaties over “biologicals” en COVID-19 volgen elkaar op moment van afronding van deze versie van dit document nog in hoog tempo op. De onderstaande tekst bevat derhalve een beschrijving van de op dit moment beschikbare gegevens, en is geen behandeladvies. Het selectief remmen van cytokines tijdens sepsis of ARDS heeft risico’s, zoals het verhogen van gevoeligheid voor bacteriële infecties of reactivatie van virale infecties. De NVIC adviseert om de experimentele “biologicals” op de IC alleen voor te schrijven in trial verband. 

Bij een subgroep van de COVID-19 patiënten treedt een cytokine-profiel op dat lijkt op secundair Hemofagocytair Lymfocytair Histiocytosis (HLH), ook wel Macrofaag Activatie Syndroom (MAS)⁸³. Tijdens MAS is naast de ‘cytokine storm’ ferritine sterk verhoogd. In een retrospectieve analyse om voorspellers van overlijden bij COVID-19 patiënten te identificeren, bleek een verhoogd IL-6 en ferritine relevante covariaten te zijn⁸⁴, suggestief dat hyperinflammatie de kans op overlijden vergroot. De diagnose MAS kan echter moeizaam zijn, waarbij gebruik gemaakt kan worden van de Hscore (https://www.mdcalc.com/hscore-reactive-hemophagocytic-syndrome), die een hoge sensitiviteit en specificiteit heeft voor dit syndroom bij patiënten met auto-immuunziekten. Klinische aanwijzingen zijn: koorts, hepato- en splenomegalie, pancytopenie, verhoogde triglyceriden en ferritine, verlaagd fibrinogeen, en leverfunctiestoornissen.

Verschillende specifieke anti-cytokine therapieën zouden mogelijk van nut kunnen zijn bij patiënten met ‘cytokine-storm syndroom’ tijdens of na een virusinfectie.  

4.2.2.1 - Anti IL-6

Anti-IL6 medicatie (b.v. tocilizumab) al geregistreerd voor het cytokine release syndrome dat kan ontstaan ten gevolge van immunotherapie met Chimere Antigeen Receptor T-cel therapie.

IL-6 concentraties zijn verhoogd bij COVID-19 patiënten en de inflammatie is gerelateerd aan longschade. Er zijn verschillende monoclonale antilichamen tegen IL-6 (receptor) geregistreerd voor reumatische ziekten, zoals sarilumab, siltuximab, tocilizumab. Tocilizumab, een antilichaam tegen IL-6, is in China gebruikt bij patiënten met Covid-19, maar naast case series met maximaal 21 patiënten is er thans geen data bekend van gerandomiseerde studies⁸⁵.

Uitkomsten bij meerdere patiëntenseries in Europa – inclusief een Nederlands onderzoek met historische controles - zijn nu gepubliceerd, waarbij patiënten met 1 of meerdere toedieningen tocilizumab werden vergeleken met patiënten die Standard of Care kregen of met historische controles^86-91 (Tabel 4). De klinische conditie van patiënten bij start van behandeling varieerde per onderzoek, zodat vergelijking tussen onderzoeken lastig is. Een mogelijk additioneel effect van anti-IL6 therapie naast anti-inflammatoir effect is remming van de coagulatie-activatie bij COVID-19⁹².

De beschrijving van klinische verbetering bij enkele tientallen patiënten die onder andere behandeling kregen met een IL-6 antilichaam heeft geen waarde zonder dit af te zetten tegen het beloop in een controlegroep. De resultaten van RCTs zullen de komende maanden worden gepubliceerd om daarmee inzicht te krijgen op de plaats van anti-IL6 in de therapie van COVID-19. Indien anti-IL6 effectief blijkt, zal het onduidelijk zijn of het effect van anti-IL-6 vergelijkbaar, danwel minder of beter is dan met corticosteroïden.

Tabel 4. Tocilizumab in vergelijkende studies

Deze tabel bestaat uit 6 kolommen. Op uw telefoon en tablet kunt u horizontaal schuiven/scrollen. 

4.2.2.2 - Anti-IL-1β-RA/anakinra

Anakinra is een IL-1-beta receptor antagonist. Dit middel is onderzocht bij patiënten met bacteriële sepsis⁹³. Alleen in een post-hoc analyse bij de subgroep van bacteriële sepsis patiënten met leverfunctiestoornissen en tekenen van diffuse intravasale stolling als uiting van MAS (6% van totale groep) werd een gunstig effect op overleving gezien⁹⁴. In een studie met long-epitheelcellen geïnfecteerd met rat-specifieke Corona-virussen was de chemokine-expressie minder na blootstelling aan anakinra. Een eerste patientenserie uit Italië toonde aan dat er mogelijk klinische winst mee te bereiken is⁹⁵. Hierbij werden 29 patiënten die anakinra kregen vergeleken met 16 historische controles. Er werd offlabel hoge doses intraveneus anakinra gebruikt met een dosis van 10 mg/kg per dag tot CRP waarden daalden tot 75% van beginwaarde in combinatie met respiratoire verbetering. Op dag 21 was overlevering 90% in de anakinra-groep en 56% in de controles (p=0·009). Overleving zonder mechanische beademing was 72% in de anakinra groep en 50% in controles (p=0·15).

Bij welke stadium van het beloop van ernstige COVID-19 en op basis van welke markers dit overwogen kan worden en ten koste van welke bijwerkingen, is nu onbekend. Overweegt u toch een van deze middelen voor te schrijven overleg dan desgewenst met een expert in uw eigen ziekenhuis.

4.2.2.3 - Overige immuunmodulatoren en biologicals

Verder vindt er veel onderzoek plaats om andere cytokines of signaalstoffen selectief te blokkeren met middelen die al voor andere indicatie ontwikkeld zijn:

• Remming van productie van bradykininen om daarmee longoedeem te verminderen met behulp van het synthetische decapeptide icatibant of het monoklonale antilichaam lanadelumab⁹⁶.
  
  
• Gimsilumab is een monoklonaal antilichaam tegen GM-CSF dat in de VS in een placebo-gecontroleerde RCT onderzocht wordt (NCT04351243). Mavrillimumab is een monoklonaal antilichaam met dezelfde target en dit wordt onderzocht in Italië in een RCT (NCT04397497).
  
  
• Meplazumab is een monoklonaal antilichaam tegen CD147 op de celmembraan, dat door S-proteïne wordt gebruikt voor aanhechting⁹⁷.
  
  
• Ruxolitinib (JAK 1 en 2 remmer) gaat in een fase III onderzoek geëvalueerd worden als anti-inflammatoir middel, omdat JAK-remmers potentieel virusentree en inflammatie kunnen remmen bij COVID-19⁹⁸. Ook baricitinib (JAK 1 en 2 remmer) wordt onderzocht in combinatie met remdesivir in een RCT gesponsord door de NIAID (NCT04401579). Als monotherapie is het in een kleine patiëntenserie van 12 patiënten toegediend⁹⁹.
  
  
• Eculizumab, dit is een monoklonaal gericht tegen complement C5 is in onderzoeksverband aan 4 IC patienten toegediend¹⁰⁰.

Deze middelen en andere immuunmodulatoren worden alleen in trialverband toegediend.

4.2.2.4 - Interferon

Interferonen zijn geregistreerd als antiviraal middel of als immuunmodulator:

• Interferon alfa werd gebruikt bij de behandeling van hepatitis B en C en werkt als antiviraal middel. Gezien de subcutane toediening en fors bijwerkingenpatroon (griepachtige klachten, beenmergsuppressie, depressie) is het verlaten en vervangen door effectiever en veiliger orale antivirale middelen.
• Interferon beta-1b is geregistreerd voor de behandeling van multipele sclerose en werkt als immuunmodulator.
• Interferon γ wordt door lymfocyten geproduceerd en activeert fagocyten. Het is geregistreerd voor chronische granulomateuze ziekte en maligne osteopetrosis.

In vitro onderzoek toont aan dat interferon beta op apencellen effectief is tegen MERS-CoV^52,68. Hierbij bleek dat IFN-beta-1b de meeste replicatieremming gaf, met beter biologische beschikbaarheid dan IFN-alfa-2a, IFN-alfa-2b of IFN-beta-1a. Echter, in een ander diermodel, een muizenmodel, bleek INF-beta bij MERS-CoV virusreplicatie juist niet te remmen⁶. Dat bleek ook uit ander onderzoek, dat aantoonde dat MERS-CoV meer gevoelig is voor IFN-alfa, in elk geval veel meer dan SARS-CoV(type 1)¹⁰¹. In de retrospectieve onderzoeken – genoemd bij ribavirine – bleek dat IFN-alfa-2a, IFN-alfa-2b of IFN-beta-1a in combinatie met ribavirine (dat zelf dus weinig antivirale activiteit heeft bij deze doseringen in de mens) geen duidelijk voordeel biedt bij patiënten met MERS-CoV. Veel verschil zit er tussen patiënten in het tijdstip van ziekte dat zij deze middelen kregen toegediend, wat interpretatie bemoeilijkt.

Er is ook al geprobeerd met verneveld interferon, IFN-alfa2b, patiënten met COVID-19 te behandelen in een niet-gecontroleerd onderzoek¹⁰². Nieuwe data worden verwacht.

Deze niet eenduidige bevindingen leidden tot een aanbeveling om dit tenminste eenmaal goed prospectief te onderzoeken bij MERS-CoV, waarbij INF-beta-1b wordt gebruikt naast lopinavir/ritonavir⁵⁸. Of deze aanbeveling naar behandeling van SARS-CoV-2 infectie – een verwant beta-coronavirus maar met een lagere mortaliteit – moet worden doorgetrokken, is in een eerste onderzoek geëxploreerd. In een open label RCT in Hongkong kregen 86 COVID-19 patiënten al vroeg na start van symptomen (mediaan 5 dg (IQR 3-7) de combinatie van 2 dd lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg, 2 dd ribavirine 400 mg en drie doses 8 miljoen IU interferon beta-1b om de dag¹⁰³. In vergelijking met alleen lopinavir/ritonavir (n=41) was er sprake van een significant snellere virale klaring in de combinatiegroep. Als patiënten zo vroeg in het ziektebeloop, waarbij nog niet duidelijk is of er wel klinische verslechtering gaat optreden, al behandeld gaan worden met deze medicijnen, is dit waarschijnlijk overbehandeling. Gezien bovenstaande overwegingen is dit nog onvoldoende om te besluiten tot off-label gebruik in patiënten met COVID-19. Alleen toediening in onderzoeksverband kan overwogen worden.

4.2.2.5 - Immunosuppressiva

Mycofenolaatmofetil, een purine syntheseremmer, gebruikt als immunosuppressivum bij solide en stamcel transplantaties en bij auto-immuunziekten, lijkt in vivo antiviraal effect te tonen bij MERS-CoV⁶⁵. Ook alisporivir, een cyclofilineremmer net als cyclosporine, toont in vitro antiviraal effect¹⁰⁴. Of dat betekent dat personen die deze middelen als medicijn nemen in verband met transplantatie of auto-immuunziekte daardoor beschermd zijn tegen coronavirussen, is nog onbekend.

4.3 - Overige middelen

4.3.1 - ACE remmers / AT II antagonisten

In onderzoek bij mensen is geen correlatie aangetoond tussen het gebruik van ACE remmers/ ATII antagonisten en het upreguleren van ACE-2 (angiotensine converting enzym 2). Enkele studies in dierenmodellen lieten zien dat ACE-remmers en AT-II-antagonisten, de ACE-2 kunnen upreguleren^105-107, terwijl andere dierenstudies dit juist niet lieten zien^108,109. Uit de twee onderzoeken die gedaan zijn bij mensen bleek er geen verhoging of verlaging aangetoond te kunnen worden van vrij ACE-2 in bloedplasma. Ook is niet duidelijk of een verhoogde ACE-2 echt leidt tot meer infectie van het coronavirus in, bijvoorbeeld, de longen^110,111.

Er is geen enkel wetenschappelijk bewijs dat ACE-remmers of ATII-antagonisten een infectie met COVID-19 verergeren, mogelijk is er zelfs een aanwijzing dat het continueren van
deze twee medicijnen tijdens opname (als dat mogelijk is) het beloop van de infectie gunstig beïnvloed¹¹². Een groot Deens retrospectief onderzoek toonde ook dat deze beide antihypertensiva het risico op het oplopen van infectie of op gecompliceerd beloop niet verhogen¹¹³. Zowel de EMA (advies) als alle internationale wetenschappelijke verenigingen op het gebied van hart- en vaatziekten , zoals The International Society of Hypertension, The European Society of Hypertension en The European Society of Cardiology (http://www.nephjc.com/news/covidace2), adviseren, op basis van de huidige bevindingen, om ACE-remmers en AT-II-antagonisten te continueren en NIET te staken of te wisselen naar een ander bloeddrukverlagend middel.

4.3.2 - NSAID’s (ibuprofen)

Er is op dit moment onvoldoende bewijs dat gebruik van NSAID’s, tegen pijn of koorts bij COVID-19 infectie, het verloop en herstel negatief beïnvloedt. Dit neemt niet weg dat paracetamol altijd eerste keus is en blijft voor de symptoombestrijding. Patiënten die NSAID’s gebruiken voor bijvoorbeeld reuma, moeten niet stoppen met het gebruik van dit NSAID (zie ook het EMA advies).

Het gerucht dat NSAID’s het verloop van een coronavirus negatief beïnvloed (zie diverse berichten via social media), is gebaseerd op een correspondence¹¹⁴. Hier staat beschreven dat ibuprofen, ACE-2 kan verhogen. Dit ACE-2 gebruikt het coronavirus om in de humane gastheercel binnen te dringen. De onderbouwing, en/of een referentie, voor de hypothese dat ibuprofen het ACE2 verhoogt, wordt helaas niet gegeven. Ook wordt er in dit artikel alleen gesproken over ibuprofen en niet over NSAID’s in totaliteit¹¹⁴.

De hypothese is vervolgens dat door de extra ACE2, het coronavirus meer aangrijpingspunten heeft om de gastheercel binnen te dringen, dus juist infectie kan verergeren. Echter, een conflicterende hypothese is dat doordat er meer ACE2 is, door aangrijpen van ACE2 op AT2R, de ontstekingen juist worden geremd waardoor er minder longschade zou optreden¹¹⁵.

Er is meer onderzoek nodig om deze hypotheses te kunnen staven.

4.3.3 - Zink

In het nieuws en op social media wordt gesproken over een mogelijk gunstig effect van de toevoeging van zink aan deze behandeling. Er is geen wetenschappelijke literatuur beschikbaar waarin dit wordt bevestigd. Zink heeft antivirale activiteit tegen onder andere het influenza- en poliovirus, maar dit is niet onderzocht voor COVID-19. In vitro experimenten laten zien dat zink de RNA-synthese van het SARS-coronavirus (SARS-CoV-1) kan remmen¹¹⁶. Tevens laat één in vitro studie zien dat chloroquine als ionofoor kan dienen voor zink in humane ovarium kankercellen, waardoor zink beter de cel kan binnendringen¹¹⁷. Op basis van de beschikbare wetenschappelijke literatuur, wordt niet geadviseerd om zinksuppletie te starten bij COVID-19 patiënten. In een retrospectieve studie met historische controle werd door toevoegen van zink aan hydroxychloroquine en azitromycine geen verschil voor opnameduur, IC-opnameduur of beademingsduur gevonden, mogelijk wel een positief effect op sterfte¹¹⁸. Echter is een vertekening (bias) o.b.v. historische data heel aannemelijk. Resultaten uit klinisch onderzoek zullen verder antwoord moeten geven over de plaatsbepaling.

4.3.4 - Vitamines

4.3.4.1 - Vitamine C

Vitamine C is een anti-oxidant met anti-inflammatoire eigenschappen en beïnvloedt cellulaire immuniteit^119,120. Tijdens oxidatieve stress heeft het lichaam mogelijk meer vitamine C nodig, waardoor suppletie van vitamine C is geevalueerd bij o.a. ernstige infecties en sepsis. Deze studies laten variabele effectiviteit en beperkte veiligheidissues zien.

Een studie met 3 armen in 24 zeer ernstig zieke patiënten liet over een periode van 4 dagen een daling zien van de sequential organ failure assessment (SOFA) score en proinflammatoire markers bij patiënten die 200 mg vitamine C/kg of 50 mg vitamine C/kg per dag kregen ten opzichte van patiënten die placebo kregen¹²¹.

In een andere RCT in kritisch zieke patiënten met sepsis-geinduceerde ARDS (n=167) werd geen verschil in SOFA score of inflammatoire markers waargenomen bij de patiënten die 200 mg vitamine C/kg per dag kregen. Echter de mortaliteit op dag 28 was lager in de vitamine C groep (29.8% vs 46.3%; P=0.03)¹²².

Twee studies met historische controles toonden voordelige effecten aan van een combinatie van vitamine C, thiamine en hydrocortison in patiënten met sepsis en ernstige pneumonie^123,124. Echter een gerandomiseerde klinische studie in kritisch zieke patiënten met septische shock (n=211) toonde geen verschil aan tussen de combinatie van vitamine C (6000 mg/dag), thiamine (400 mg/dag) en hydrocortison (200 mg/dag) versus hydrocortison alleen op de duur van de shock of op mortaliteit. Wel werd een verlaging van SOFA score gezien in de groep met de combinatie (mediane verandering van -2 punten vs -1 punt; P=0.02)¹²⁵.

Er zijn nog geen gepubliceerde data over de behandeling met vitamine C bij patiënten met COVID-19. Wel zijn er op dit moment diverse lopende studies.

Advies
Omdat er bij matig zieke patiënten waarschijnlijk geen sprake is van oxidatieve stress is er geen reden om deze patiënten te behandelen met vitamine C.

Op dit moment is er onvoldoende data om het gebruik van vitamine C aan of af te raden in de behandeling van COVID-19 bij ernstig zieke patiënten.

4.3.4.2 - Vitamine D

De vitamine D receptor komt tot expressie in immuuncellen, zoals B cel, T cel en antigeen-presenterende cellen, waardoor vitamine D de potentie heeft om de aangeboren en verworven immuniteit te moduleren¹²⁶.
In observationeel onderzoek is aangetoond dat een lage vitamine D spiegel het risico op community-acquired pneumonie (CAP) verhoogt in volwassenen en kinderen^127,128. Vitamine D suppletie verhoogt het aantal regulerende T cellen en geeft verbeterde T cel activiteit in gezonde vrijwilligers en mensen met auto-immuun ziektes¹²⁹.

In een meta-analyse is aangetoond dat vitamine D suppletie beschermt tegen het ontstaan van acute respiratoire infecties¹³⁰ [5]. Echter in twee gerandomiseerde, dubbel blinde, placebo-gecontroleerde onderzoeken leidde het toedienen van hoge dosis vitamine D aan zeer ernstig zieke patiënten met vitamine D deficiëntie niet tot een verkorting van de opnameduur of een verlaging van de mortaliteit ten opzichte van placebo^131,132.

Hoge spiegels van vitamine D kunnen leiden tot hypercalciemie en nefrocalcinose¹³³.

De rol van vitamine D in de preventie of behandeling van patiënten met COVID-19 is niet bekend. Er zijn op dit moment onderzoeken gaande deze rol onderzoeken.

Advies
Op dit moment zijn er onvoldoende data om het gebruik van vitamine D aan- of af te raden in de behandeling of preventie van patiënten met COVID-19.

5 - Colofon

5.1 - Redactiegroep      

Albert Vollaard (1), Emilie Gieling (2), Paul van der Linden (3), Bhanu Sinha (4), Mark de Boer (5).
1. Centrum Infectieziektebestrijding (CIB), RIVM, Bilthoven. 2. Klinische Farmacie, UMC Utrecht. 3. Klinische Farmacie, Tergooi, Hilversum (Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid). 4. Medische Microbiologie & Infectiepreventie, UMCG, Groningen (Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid). 5. Afdeling Infectieziekten, LUMC, Leiden (Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid).

Bij de redactiegroep werkten aan eerdere versies mee: Pauline Ellerbroek (1), Erik Snijder (2), Jaap van Dissel (3). 1. Afdeling infectieziekten, UMC Utrecht; 2. Medische Microbiologie, LUMC, Leiden; 3. Centrum Infectieziektebestrijding (CIB), RIVM, Bilthoven.

5.2 - Klankbordgroep (alfabetisch)

- Charlotte van den Berg, intensivist/internist-infectioloog, UMCG, Groningen
- Gert Jan Driessen, kinderarts-infectioloog/immunoloog, Juliana Kinderziekenhuis, Den Haag
- Menno van der Eerden, longarts, Erasmus MC, Rotterdam
- Miquel Ekkelenkamp, arts-microbioloog, UMCU, Utrecht
- Mariet Feltkamp, arts-microbioloog/viroloog, LUMC, Leiden
- Ewoudt van de Garde, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog/epidemioloog, St Antonius,   Nieuwegein/Utrecht)
- Cees Hertogh, specialist ouderengeneeskunde, Amsterdam UMC, Amsterdam
- Nicole Hunfeld, ziekenhuisapotheker, Erasmus MC, Rotterdam
- Birgit Koch, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog, Erasmus MC, Rotterdam
- Dylan de Lange, toxicoloog-intensivist, UMCU, Utrecht
- Caspar van Loosen, beleidsadviseur Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
- Stephanie Natsch, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog, Radboud UMC, Nijmegen
- Jaap ten Oever, internist-infectioloog, Radboud UMC, Nijmegen
- Jan Jelrik Oosterheert, internist-infectioloog, UMCU, Utrecht
- Jan Prins, internist-infectioloog, Amsterdam UM, Amsterdam
- Monique Reijers, longarts, Radboud UMC, Nijmegen
- Jeroen Schouten, intensivist, Radboud UMC, Nijmegen
- Kim Sigaloff, internist-infectioloog, Amsterdam UMC, Amsterdam
- Daan Touw, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog-toxicoloog ERT, UMCG, Groningen
- Annelies Verbon, internist-infectioloog, Erasmus MC, Rotterdam
- Kees Verduin, arts-microbioloog, PAMM, Veldhoven
- Theo Verheij, huisarts, UMCU, Utrecht
- Nelianne Verkaik, arts-microbioloog, Erasmus MC, Rotterdam
- Saskia de Wildt, Kinderarts, Radboud UMC, Nijmegen
- Tom Wolfs, kinderarts-infectioloog/immunoloog, UMCU, Utrecht
 

6 - Referenties 

1. Vollaard A, Gieling E, van der Linden P, Sinha B, de Boer M. Hydroxychloroquine en chloroquine bij COVID-19: Geen bewijs voor effectiviteit. Ned Tijdschr Geneeskd. 2020;164(D5141). https://www.ntvg.nl/artikelen/hydroxychloroquine-en-chloroquine-bij-covid-19.
2. Mulangu S, Dodd LE, Davey RT, J., et al. A randomized, controlled trial of ebola virus disease therapeutics. N Engl J Med. 2019;381(24):2293-2303. doi: 10.1056/NEJMoa1910993.
3. Gordon CJ, Tchesnokov EP, Woolner E, et al. Remdesivir is a direct-acting antiviral that inhibits RNA-dependent RNA polymerase from severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 with high potency. J Biol Chem. 2020;295(20):6785-6797. doi: 10.1074/jbc.RA120.013679 [doi].
4. Sheahan TP, Sims AC, Graham RL, et al. PMC5567817; broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Sci Transl Med. 2017;9(396). doi: 10.1126/scitranslmed.aal3653.
5. Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020. doi: 10.1038/s41422-020-0282-0.
6. Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, et al. PMC6954302; comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun. 2020;11(1):222. doi: 10.1038/s41467-019-13940-6.
7. Williamson BN. Clinical benefit of remdesivir in rhesus macaques infected with SARS-CoV-2 (published april 15, 2020). Medical Letter on the CDC & FDA. May 3, 2020:226. Available from: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.15.043166v1.full.pdf.
8. Grein J, Ohmagari N, Shin D, et al. Compassionate use of remdesivir for patients with severe covid-19. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2007016 [doi].
9. Wang Y, Zhang D, Du G, et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: A randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2020;395(10236):1569-1578. doi: S0140-6736(20)31022-9 [pii].
10. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al. Remdesivir for the treatment of covid-19 - preliminary report. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2007764 [doi].
11. Goldman JD, Lye DCB, Hui DS, et al. Remdesivir for 5 or 10 days in patients with severe covid-19. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2015301 [doi].
12. Liu J, Cao R, Xu M, et al. Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell Discov. 2020;6:16-0. eCollection 2020. doi: 10.1038/s41421-020-0156-0 [doi].
13. Yao X, Ye F, Zhang M, et al. In vitro antiviral activity and projection of optimized dosing design of hydroxychloroquine for the treatment of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis. 2020. doi: ciaa237 [pii].
14. Shiryaev SA, Mesci P, Pinto A, et al. PMC5694003; repurposing of the anti-malaria drug chloroquine for zika virus treatment and prophylaxis. Sci Rep. 2017;7(1):15771. doi: 10.1038/s41598-017-15467-6.
15. Keyaerts E, Vijgen L, Maes P, Neyts J, Van Ranst M. In vitro inhibition of severe acute respiratory syndrome coronavirus by chloroquine. Biochem Biophys Res Commun. 2004;323(1):264-268. doi: 10.1016/j.bbrc.2004.08.085.
16. Perinel S, Launay M, Botelho-Nevers E, et al. Towards optimization of hydroxychloroquine dosing in intensive care unit COVID-19 patients. Clin Infect Dis. 2020(ciaa394). https://doi.org/10.1093/cid/ciaa394.
17. Smit C, Peeters MYM, van den Anker, J N, Knibbe CAJ. Chloroquine for SARS-CoV-2: Implications of its unique pharmacokinetic and safety properties. Clin Pharmacokinet. 2020. doi: 10.1007/s40262-020-00891-1 [doi].
18. Chen Z, Hu J, Zhang Z, et al. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: Results of a randomized clinical trial. Preprint. 2020. https://doi.org/10.1101/2020.03.22.20040758.
19. Tang W, Zao Z, Han M, Wang Z. Hydroxychloroquine in patients with COVID-19: An open-label, randomized, controlled trial. BMJ. 2020;369(m1849). https://doi.org/10.1136/bmj.m1849.
20. Magagnoli J, Narendran S, Pereira F, et al. Outcomes of hydroxychloroquine usage in united states veterans hospitalized with covid-19. Preprint. 2020. https://doi.org/10.1101/2020.04.16.20065920.
21. Mahévas M, Tran VT, Roumier M, Chabrol A, Romain. Clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients with covid-19
    pneumonia who require oxygen: Observational comparative
    study using routine care data. BMJ. 2020;369(m1844). https://doi.org/10.1136/bmj.m1844. doi: 10.1101/2020.04.10.20060699.
22. Geleris J, Sun Y, Platt J, et al. Observational study of hydroxychloroquine in hospitalized patients with covid-19. N Engl J Med. 2020;382(25):2411-2418. doi: 10.1056/NEJMoa2012410 [doi].
23. Jun C, Danping L, CHEN Jun LD, Liu Ping, Su Qingnian, Xia Lu. A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19). Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2020;49(2):215-219.
24. Rosenberg ES, Dufort EM, Udo T, et al. Association of treatment with hydroxychloroquine or azithromycin with in-hospital mortality in patients with COVID-19 in new york state. JAMA. 2020. doi: 10.1001/jama.2020.8630 [doi].
25. Arshad S, Kilgore P, Chaudhry ZS, et al. Treatment with hydroxychloroquine, azithromycin, and combination in patients hospitalized with COVID-19. Int J Infect Dis. 2020;97:396-403. doi: S1201-9712(20)30534-8 [pii].
26. Horby PW, Landray MJ. Effect of hydroxychloroquine in hospitalized patients 4 with COVID-19: Preliminary results from a 5 multi-centre, randomized, controlled trial. .
27. Cavalcanti AB, Zampieri FG, Rosa RG, et al. Hydroxychloroquine with or without azithromycin in mild-to-moderate covid-19. N Engl J Med. 2020. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2019014. doi: 10.1056/NEJMoa2019014.
28. Boulware DR, Pullen MF, Bangdiwala AS, et al. A randomized trial of hydroxychloroquine as postexposure prophylaxis for covid-19. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2016638 [doi].
29. Nord JE, Shah PK, Rinaldi RZ, Weisman MH. Hydroxychloroquine cardiotoxicity in systemic lupus erythematosus: A report of 2 cases and review of the literature. Seminars in Arthritis and Rheumatism. 2004;33(5):336-351. http://dx.doi.org/10.1016/j.semarthrit.2003.09.012.
30. Schrezenmeier E, Dorner T. Mechanisms of action of hydroxychloroquine and chloroquine: Implications for rheumatology. Nat Rev Rheumatol. 2020;16(3):155-166. doi: 10.1038/s41584-020-0372-x [doi].
31. Chatre C, Roubille F, Vernhet H, Jorgensen C, Pers YM. Cardiac complications attributed to chloroquine and hydroxychloroquine: A systematic review of the literature. Drug Saf. 2018;41(10):919-931. doi: 10.1007/s40264-018-0689-4 [doi].
32. Borba M, Val F, Sampaio VS, et al. Effect of high vs low doses of chloroquine diphosphate as adjunctive therapy for patients hospitalized with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection: A randomized clinical trial. JAMA Netw Open. 2020;3(4):e208857. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.8857.
33. Jennifer C.E.Lane, James Weaver, Kristin Kostka M, et al. Safety of hydroxychloroquine, alone and in combination with azithromycin, in light of rapid wide- spread use for COVID-19: A multinational, network cohort and self-controlled case series study. Preprint. 2020. https://doi.org/10.1101/2020.04.08.20054551.
34. Chorin E, Dai M, Shulman E, Wadhwani L, Bar-Cohen R, Jankelson L. The QT interval in patients with COVID-19 treated with hydroxychloroquine and azithromycin. Nature Medicine. 2020.
35. Mercuro NJ, Yen CF, Shim DJ, et al. Risk of QT interval prolongation associated with use of hydroxychloroquine with or without concomitant azithromycin among hospitalized patients testing positive for coronavirus disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 2020. doi: 10.1001/jamacardio.2020.1834 [doi].
36. Arabi YM, Deeb AM, Al-Hameed F, et al. Macrolides in critically ill patients with middle east respiratory syndrome. International Journal of Infectious Diseases. 2019;81:184-190. http://dx.doi.org/10.1016/j.ijid.2019.01.041. doi: 10.1016/j.ijid.2019.01.041.
37. Gautret et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: Results of an open- label non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents. 2020;56(1)(105949). doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949.
38. Rosendaal FR. Review of: “Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: Results of an open-label non-randomized clinical trial gautret et al 2010, DOI:10.1016/j.ijantimicag.2020.105949. International Journal of Antimicrobial Agents. 2020;35(3):ii. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.106063.
39. Bacharier LB, Guilbert TW, Mauger DT, et al. Early administration of azithromycin and prevention of severe lower respiratory tract illnesses in preschool children with a history of such illnesses: A randomized clinical trial. JAMA. 2015;314(19):2034-2044. http://dx.doi.org/10.1001/jama.2015.13896. doi: 10.1001/jama.2015.13896.
40. Choi Y, Lim HS, Chung D, Choi JG, Yoon D. Risk evaluation of azithromycin-induced QT prolongation in real-world practice. Biomed Res Int. 2018;2018:1574806. doi: 10.1155/2018/1574806 [doi].
41. Soo YO, Cheng Y, Wong R, et al. Retrospective comparison of convalescent plasma with continuing high-dose methylprednisolone treatment in SARS patients. Clin Microbiol Infect. 2004;10(7):676-678. doi: 10.1111/j.1469-0691.2004.00956.x.
42. Cheng Y, Wong R, Soo YO, et al. Use of convalescent plasma therapy in SARS patients in hong kong. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2005;24(1):44-46. doi: 10.1007/s10096-004-1271-9.
43. Arabi YM, Hajeer AH, Luke T, et al. PMC4994343; feasibility of using convalescent plasma immunotherapy for MERS-CoV infection, saudi arabia. Emerging Infect Dis. 2016;22(9):1554-1561. doi: 10.3201/eid2209.151164.
44. ter Meulen J, van den Brink, E. N., Poon LL, et al. PMC1483912; human monoclonal antibody combination against SARS coronavirus: Synergy and coverage of escape mutants. PLoS Med. 2006;3(7):e237. doi: 10.1371/journal.pmed.0030237.
45. Shen C, Wang Z, Zhao F, et al. Treatment of 5 critically ill patients with COVID-19 with convalescent plasma. JAMA. 2020. doi: 10.1001/jama.2020.4783 [doi].
46. Duan K, Liu B, Li C, et al. Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020. doi: 202004168 [pii].
47. Li L, Zhang W, Hu Y, et al. Effect of convalescent plasma therapy on time to clinical improvement in patients with severe and life-threatening COVID-19: A randomized clinical trial. JAMA. 2020. doi: 10.1001/jama.2020.10044 [doi].
48. Gharbharan A, Jordans C, Geurtsvankessel C, et al. Convalescent plasma for COVID-19. A randomized clinical trial. Preprint. 2020. https://doi.org/10.1101/2020.07.01.20139857.
49. Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A trial of lopinavir-ritonavir in adults hospitalized with severe covid-19. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2001282 [doi].
50. Baden LR, Rubin EJ. Covid-19 - the search for effective therapy. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMe2005477 [doi].
51. Zhou D, Dai S, Tong Q. COVID-19: A recommendation to examine the effect of hydroxychloroquine in preventing infection and progression. The Journal of antimicrobial chemotherapy. 2020;75(7):1667-1670. doi: 10.1093/jac/dkaa114.
52. Chan KH, Chan JF, Tse H, et al. Cross-reactive antibodies in convalescent SARS patients' sera against the emerging novel human coronavirus EMC (2012) by both immunofluorescent and neutralizing antibody tests. J Infect. 2013;67(2):130-140. doi: 10.1016/j.jinf.2013.03.015.
53. de Wilde AH, Jochmans D, Posthuma CC, et al. PMC4136071; screening of an FDA-approved compound library identifies four small-molecule inhibitors of middle east respiratory syndrome coronavirus replication in cell culture. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(8):4875-4884. doi: 10.1128/aac.03011-14.
54. Chan JF, Yao Y, Yeung ML, et al. Treatment with lopinavir/ritonavir or interferon-beta1b improves outcome of MERS-CoV infection in a nonhuman primate model of common marmoset. J Infect Dis. 2015;212(12):1904-1913. doi: 10.1093/infdis/jiv392.
55. Kim UJ, Won EJ, Kee SJ, Jung SI, Jang HC. Combination therapy with lopinavir/ritonavir, ribavirin and interferon-alpha for middle east respiratory syndrome. Antivir Ther (Lond ). 2016;21(5):455-459. doi: 10.3851/imp3002.
56. Spanakis N, Tsiodras S, Haagmans BL, et al. Virological and serological analysis of a recent middle east respiratory syndrome coronavirus infection case on a triple combination antiviral regimen. Int J Antimicrob Agents. 2014;44(6):528-532. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2014.07.026.
57. Min CK, Cheon S, Ha NY, et al. PMC4857172; comparative and kinetic analysis of viral shedding and immunological responses in MERS patients representing a broad spectrum of disease severity. Sci Rep. 2016;6:25359. doi: 10.1038/srep25359.
58. Arabi YM, Alothman A, Balkhy HH, et al. PMC5791210; treatment of middle east respiratory syndrome with a combination of lopinavir-ritonavir and interferon-beta1b (MIRACLE trial): Study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2018;19(1):81. doi: 10.1186/s13063-017-2427-0.
59. Stockman LJ, Bellamy R, Garner P. PMC1564166; SARS: Systematic review of treatment effects. PLoS Med. 2006;3(9):e343. doi: 10.1371/journal.pmed.0030343.
60. Chu CM, Cheng VC, Hung IF, et al. PMC1746980; role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: Initial virological and clinical findings. Thorax. 2004;59(3):252-256. doi: 10.1136/thorax.2003.012658.
61. Chan KS, Lai ST, Chu CM, et al. Treatment of severe acute respiratory syndrome with lopinavir/ritonavir: A multicentre retrospective matched cohort study. Hong Kong Med J. 2003;9(6):399-406.
62. Harrison C. Coronavirus puts drug repurposing on the fast track. Nat Biotechnol. 2020;38(4):379-381. doi: 10.1038/d41587-020-00003-1.
63. Falzarano D, de Wit E, Martellaro C, Callison J, Munster VJ, Feldmann H. PMC3629412; inhibition of novel beta coronavirus replication by a combination of interferon-alpha2b and ribavirin. Sci Rep. 2013;3:1686. doi: 10.1038/srep01686.
64. Al-Tawfiq J, Momattin H, Dib J, Memish ZA. Ribavirin and interferon therapy in patients infected with the middle east respiratory syndrome coronavirus: An observational study. Int J Infect Dis. 2014;20:42-46. doi: 10.1016/j.ijid.2013.12.003.
65. Al Ghamdi M, Alghamdi KM, Ghandoora Y, et al. PMC4839124; treatment outcomes for patients with middle eastern respiratory syndrome coronavirus (MERS CoV) infection at a coronavirus referral center in the kingdom of saudi arabia. BMC Infect Dis. 2016;16:174. doi: 10.1186/s12879-016-1492-4.
66. Omrani AS, Saad MM, Baig K, et al. Ribavirin and interferon alfa-2a for severe middle east respiratory syndrome coronavirus infection: A retrospective cohort study. Lancet Infect Dis. 2014;14(11):1090-1095. doi: 10.1016/s1473-3099(14)70920-x.
67. Shalhoub S, Farahat F, Al-Jiffri A, et al. IFN-alpha2a or IFN-beta1a in combination with ribavirin to treat middle east respiratory syndrome coronavirus pneumonia: A retrospective study. J Antimicrob Chemother. 2015;70(7):2129-2132. doi: 10.1093/jac/dkv085.
68. Hart BJ, Dyall J, Postnikova E, et al. PMC3929173; interferon-beta and mycophenolic acid are potent inhibitors of middle east respiratory syndrome coronavirus in cell-based assays. J Gen Virol. 2014;95:571-577. doi: 10.1099/vir.0.061911-0.
69. Sissoko D, Laouenan C, Folkesson E, et al. Experimental treatment with favipiravir for ebola virus disease (the JIKI trial): A historically controlled, single-arm proof-of-concept trial in guinea. PLoS Med. 2016;13(3):e1001967. doi: 10.1371/journal.pmed.1001967.
70. Chen C, Zhang Yi, Huang J. Favipiravir versus arbidol for COVID-19: A randomized clinical trial. Preprint. 2020. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.17.20037432v3.
71. Caly L, Druce JD, Catton MG, Jans DA, Wagstaff KM. The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral Research. 2020;178:104787. http://dx.doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104787. doi: 10.1016/j.antiviral.2020.104787.
72. Lee N, Allen Chan KC, Hui DS, et al. Effects of early corticosteroid treatment on plasma SARS-associated coronavirus RNA concentrations in adult patients. J Clin Virol. 2004;31(4):304-309. doi: 10.1016/j.jcv.2004.07.006.
73. Arabi YM, Mandourah Y, Al-Hameed F, et al. Corticosteroid therapy for critically ill patients with middle east respiratory syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2018;197(6):757-767. doi: 10.1164/rccm.201706-1172OC.
74. Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in wuhan, china. JAMA Intern Med. 2020. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.0994 [doi].
75. Meduri GU, Bridges L, Shih MC, Marik PE, Siemieniuk RAC, Kocak M. Prolonged glucocorticoid treatment is associated with improved ARDS outcomes: Analysis of individual patients' data from four randomized trials and trial-level meta-analysis of the updated literature. Intensive Care Med. 2016;42(5):829-840. doi: 10.1007/s00134-015-4095-4 [doi].
76. Peter JV, John P, Graham PL, Moran JL, George IA, Bersten A. Corticosteroids in the prevention and treatment of acute respiratory distress syndrome (ARDS) in adults: Meta-analysis. BMJ. 2008;336(7651):1006-1009. http://dx.doi.org/10.1136/bmj.39537.939039.BE. doi: 10.1136/bmj.39537.939039.BE.
77. Yang Z, Lei X, Li X. Early application of low-dose glucocorticoid improves acute respiratory distress syndrome: A meta-analysis of randomized controlled trials. Experimental and therapeutic medicine. 2017;13(4):1215-1224. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28413460. doi: 10.3892/etm.2017.4154.
78. Tsai M, Yang K, Chan M, et al. Impact of corticosteroid treatment on clinical outcomes of influenza-associated ARDS: A nationwide multicenter study. Annals of intensive care. 2020;10(1):26. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32107651.
79. The RECOVERY Collaborative Group. Dexamethasone in hospitalized patients with covid-19 — preliminary report. The New England journal of medicine. 2020. https://search.proquest.com/docview/2424545248. doi: 10.1056/NEJMoa2021436.
80. Keller MJ, Kitsis EA, Arora S, et al. Effect of systemic glucocorticoids on mortality or mechanical ventilation in patients with COVID-19. J Hosp Med. 2020;Online First. doi: 10.12788/jhm.3497.
81. Corral-Gudino L, Bahamonde A, Arnaiz-Revillas F, et al. GLUCOCOVID: A controlled trial of methylprednisolone in adults hospitalized with COVID-19 pneumonia. Preprint. 2020. https://doi.org/10.1101/2020.06.17.20133579.
82. Salton F, Confalonieri P, Santos P, et al. Prolonged low-dose methylprednisolone in patients with severe COVID-19 pneumonia. Preprint. 2020. https://doi.org/10.1101/2020.06.17.20134031.
83. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in wuhan, china. Lancet. 2020;395(10223):497-506. doi: S0140-6736(20)30183-5 [pii].
84. Ruan Q, Yang K, Wang W, Jiang L, Song J. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from wuhan, china. Intensive Care Med. 2020. doi: 10.1007/s00134-020-05991-x [doi].
85. Alzghari SK, Acuna VS. Supportive treatment with tocilizumab for COVID-19: A systematic review. J Clin Virol. 2020;127:104380. doi: S1386-6532(20)30122-0 [pii].
86. Campochiaro C, Della-Torre E, Cavalli G, et al. Efficacy and safety of tocilizumab in severe COVID-19 patients: A single-centre retrospective cohort study. Eur J Intern Med. 2020;76:43-49. doi: S0953-6205(20)30199-0 [pii].
87. Capra R, De Rossi N, Mattioli F, et al. Impact of low dose tocilizumab on mortality rate in patients with COVID-19 related pneumonia. Eur J Intern Med. 2020;76:31-35. doi: S0953-6205(20)30194-1 [pii].
88. Colaneri M, Bogliolo L, Valsecchi P, et al. Tocilizumab for treatment of severe COVID-19 patients: Preliminary results from SMAtteo COvid19 REgistry (SMACORE). Microorganisms. 2020;8(5):10.3390/microorganisms8050695. doi: E695 [pii].
89. Klopfenstein T, Zayet S, Lohse A, et al. Tocilizumab therapy reduced intensive care unit admissions and/or mortality in COVID-19 patients. Med Mal Infect. 2020. doi: S0399-077X(20)30129-3 [pii].
90. Somers EC, Eschenauer GA, Troost JP, et al. Tocilizumab for treatment of mechanically ventilated patients with COVID-19. Clin Infect Dis. 2020;ciaa954. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa954. doi: ciaa954 [pii].
91. Ramiro S, Mostard R, Magro-Checa C, et al. Historically controlled comparison of glucocorticoids with or without tocilizumab versus supportive care only in patients with COVID-19-associated cytokine storm syndrome: Results of the CHIC study. Ann Rheum Dis Epub ahead of print: 14 july 2020. . doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218479.
92. Levi M. Tocilizumab for severe COVID-19: A promising intervention affecting inflammation and coagulation. Eur J Intern Med. 2020;76:21-22. doi: S0953-6205(20)30204-1 [pii].
93. Opal SM, Fisher CJ, Dhainaut JF, et al. Confirmatory interleukin-1 receptor antagonist trial in severe sepsis: A phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. the interleukin-1 receptor antagonist sepsis investigator group. Crit Care Med. 1997;25(7):1115-1124. doi: 10.1097/00003246-199707000-00010 [doi].
94. Shakoory B, Carcillo JA, Chatham WW, et al. Interleukin-1 receptor blockade is associated with reduced mortality in sepsis patients with features of macrophage activation syndrome: Reanalysis of a prior phase III trial. Crit Care Med. 2016;44(2):275-281. doi: 10.1097/CCM.0000000000001402 [doi].
95. Cavalli G, De Luca G, Campochiaro C, et al. Interleukin-1 blockade with high-dose anakinra in patients with COVID-19, acute respiratory distress syndrome, and hyperinflammation: A retrospective cohort study. Lancet Rheumatol. 2020;2(6):e325-e331. doi: 10.1016/S2665-9913(20)30127-2 [doi].
96. Frank L. van de Veerdonk, Mihai G. Netea, Marcel van Deuren, et al. Kallikrein-kinin blockade in patients with COVID-19 to prevent acute respiratory distress syndrome. Elife. 2020;9(e57555). doi: 10.7554/eLife.57555.
97. Bian H, Zheng Z, Wei D, et al. Meplazumab treats COVID-19 pneumonia: An open-labelled, concurrent controlled add-on clinical trial. Preprint. 2020. https://doi.org /10.1101/2020.03.21.20040691.
98. Richardson P, Griffin I, Tucker C, et al. Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease. Lancet. 2020;395(10223):e30-e31. doi: S0140-6736(20)30304-4 [pii].
99. Cantini F, Niccoli L, Matarrese D, Nicastri E, Stobbione P, Goletti D. Baricitinib therapy in COVID-19: A pilot study on safety and clinical impact. J Infect. 2020. doi: S0163-4453(20)30228-0 [pii].
100. Diurno F, Numis FG, Porta G, et al. Eculizumab treatment in patients with COVID-19: Preliminary results from real life ASL napoli 2 nord experience. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2020;24(7):4040-4047. doi: 20875 [pii].
101. de Wilde AH, Raj VS, Oudshoorn D, et al. PMC3749523; MERS-coronavirus replication induces severe in vitro cytopathology and is strongly inhibited by cyclosporin A or interferon-alpha treatment. J Gen Virol. 2013;94:1749-1760. doi: 10.1099/vir.0.052910-0.
102. Zhou Q, Chen V, Shannon CP, et al. Interferon-alpha2b treatment for COVID-19. Front Immunol. 2020;11:1061. doi: 10.3389/fimmu.2020.01061 [doi].
103. Hung IF, Lung KC, Tso EY, et al. Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir-ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: An open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2020;395(10238):1695-1704. doi: S0140-6736(20)31042-4 [pii].
104. de Wilde AH, Falzarano D, Zevenhoven-Dobbe J, et al. Alisporivir inhibits MERS- and SARS-coronavirus replication in cell culture, but not SARS-coronavirus infection in a mouse model. Virus Res. 2017;228:7-13. doi: 10.1016/j.virusres.2016.11.011.
105. Ferrario CM, Jessup J, Chappell MC, et al. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II receptor blockers on cardiac angiotensin-converting enzyme 2. Circulation. 2005;111(20):2605-2610. doi: CIRCULATIONAHA.104.510461 [pii].
106. Ocaranza MP, Godoy I, Jalil JE, et al. Enalapril attenuates downregulation of angiotensin-converting enzyme 2 in the late phase of ventricular dysfunction in myocardial infarcted rat. Hypertension. 2006;48(4):572-578. doi: 01.HYP.0000237862.94083.45 [pii].
107. Ishiyama Y, Gallagher PE, Averill DB, Tallant EA, Brosnihan KB, Ferrario CM. Upregulation of angiotensin-converting enzyme 2 after myocardial infarction by blockade of angiotensin II receptors. Hypertension. 2004;43(5):970-976. doi: 10.1161/01.HYP.0000124667.34652.1a [doi].
108. Burrell LM, Risvanis J, Kubota E, et al. Myocardial infarction increases ACE2 expression in rat and humans. Eur Heart J. 2005;26(4):369-4. doi: ehi114 [pii].
109. Burchill LJ, Velkoska E, Dean RG, Griggs K, Patel SK, Burrell LM. Combination renin-angiotensin system blockade and angiotensin-converting enzyme 2 in experimental myocardial infarction: Implications for future therapeutic directions. Clin Sci (Lond). 2012;123(11):649-658. doi: 10.1042/CS20120162 [doi].
110. Walters TE, Kalman JM, Patel SK, Mearns M, Velkoska E, Burrell LM. Angiotensin converting enzyme 2 activity and human atrial fibrillation: Increased plasma angiotensin converting enzyme 2 activity is associated with atrial fibrillation and more advanced left atrial structural remodelling. Europace : European pacing, arrhythmias, and cardiac electrophysiology : journal of the working groups on cardiac pacing, arrhythmias, and cardiac cellular electrophysiology of the European Society of Cardiology. 2017;19(8):1280-1287. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27738071. doi: 10.1093/europace/euw246.
111. Ramchand J, Patel SK, Srivastava PM, Farouque O, Burrell LM. Elevated plasma angiotensin converting enzyme 2 activity is an independent predictor of major adverse cardiac events in patients with obstructive coronary artery disease. PLoS One. 2018;13(6):e0198144. doi: 10.1371/journal.pone.0198144 [doi].
112. Zhang P, Zhu L, Cai J, et al. Association of inpatient use of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers with mortality among patients with hypertension hospitalized with COVID-19. Circulation research. 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32302265. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.317134.
113. Fosbol EL, Butt JH, Ostergaard L, et al. Association of angiotensin-converting enzyme inhibitor or angiotensin receptor blocker use with COVID-19 diagnosis and mortality. JAMA. 2020. doi: 10.1001/jama.2020.11301 [doi].
114. Fang L, Karakiulakis G, Roth M. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? The Lancet Respiratory Medicine. 2020. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30116-8.
115. Gurwitz D. Angiotensin receptor blockers as tentative SARS-CoV-2 therapeutics. Drug Dev Res. 2020. doi: 10.1002/ddr.21656 [doi].
116. te Velthuis, Aartjan J W, van den Worm, Sjoerd H E, Sims AC, Baric RS, Snijder EJ, van Hemert MJ. Zn(2+) inhibits coronavirus and arterivirus RNA polymerase activity in vitro and zinc ionophores block the replication of these viruses in cell culture. PLoS pathogens. 2010;6(11):e1001176. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21079686. doi: 10.1371/journal.ppat.1001176.
117. Xue J, Moyer A, Peng B, Wu J, Hannafon BN, Ding W. Chloroquine is a zinc ionophore. PloS one. 2014;9(10):e109180. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25271834. doi: 10.1371/journal.pone.0109180.
118. Carlucci PM, Ahuja T, Petrilli P, Rajoppalan H, Jones S, Rahiman J. Hydroxychloroquine and azithromycin plus zinc vs hydroxychloroquine and azithromycin alone: Outcomes in hospitalized COVID-19 patients. Preprint. 2020:309. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.05.02.20080036v1.full.pdf.
119. Wei XB, Wang ZH, Liao XL, et al. Efficacy of vitamin C in patients with sepsis: An updated meta-analysis. Eur J Pharmacol. 2020;868:172889. doi: S0014-2999(19)30841-6 [pii].
120. Fisher BJ, Seropian IM, Kraskauskas D, et al. Ascorbic acid attenuates lipopolysaccharide-induced acute lung injury. Crit Care Med. 2011;39(6):1454-1460. doi: 10.1097/CCM.0b013e3182120cb8 [doi].
121. Fowler AA, Syed AA, Knowlson S, et al. Phase I safety trial of intravenous ascorbic acid in patients with severe sepsis. J Transl Med. 2014;12:32-32. doi: 10.1186/1479-5876-12-32 [doi].
122. Fowler AA, Truwit JD, Hite RD, et al. Effect of vitamin C infusion on organ failure and biomarkers of inflammation and vascular injury in patients with sepsis and severe acute respiratory failure: The CITRIS-ALI randomized clinical trial. JAMA. 2019;322(13):1261-1270. doi: 10.1001/jama.2019.11825 [doi].
123. Marik PE, Khangoora V, Rivera R, Hooper MH, Catravas J. Hydrocortisone, vitamin C, and thiamine for the treatment of severe sepsis and septic shock: A retrospective before-after study. Chest. 2017;151(6):1229-1238. doi: S0012-3692(16)62564-3 [pii].
124. Kim WY, Jo EJ, Eom JS, et al. Combined vitamin C, hydrocortisone, and thiamine therapy for patients with severe pneumonia who were admitted to the intensive care unit: Propensity score-based analysis of a before-after cohort study. J Crit Care. 2018;47:211-218. doi: S0883-9441(18)30778-0 [pii].
125. Fujii T, Luethi N, Young PJ, et al. Effect of vitamin C, hydrocortisone, and thiamine vs hydrocortisone alone on time alive and free of vasopressor support among patients with septic shock: The VITAMINS randomized clinical trial. JAMA. 2020. doi: 10.1001/jama.2019.22176 [doi].
126. Aranow C. Vitamin D and the immune system. J Investig Med. 2011;59(6):881-886. doi: 10.2310/JIM.0b013e31821b8755 [doi].
127. Lu D, Zhang J, Ma C, et al. Link between community-acquired pneumonia and vitamin D levels in older patients. Z Gerontol Geriatr. 2018;51(4):435-439. doi: 10.1007/s00391-017-1237-z [doi].
128. Science M, Maguire JL, Russell ML, Smieja M, Walter SD, Loeb M. Low serum 25-hydroxyvitamin D level and risk of upper respiratory tract infection in children and adolescents. Clin Infect Dis. 2013;57(3):392-397. doi: 10.1093/cid/cit289 [doi].
129. Fisher SA, Rahimzadeh M, Brierley C, et al. The role of vitamin D in increasing circulating T regulatory cell numbers and modulating T regulatory cell phenotypes in patients with inflammatory disease or in healthy volunteers: A systematic review. PLoS One. 2019;14(9):e0222313. doi: 10.1371/journal.pone.0222313 [doi].
130. Martineau AR, Jolliffe DA, Hooper RL, et al. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: Systematic review and meta-analysis of individual participant data. BMJ. 2017;356:i6583. doi: 10.1136/bmj.i6583 [doi].
131. Amrein K, Schnedl C, Holl A, et al. Effect of high-dose vitamin D3 on hospital length of stay in critically ill patients with vitamin D deficiency: The VITdAL-ICU randomized clinical trial. JAMA. 2014;312(15):1520-1530. doi: 10.1001/jama.2014.13204 [doi].
132. National Heart L, Ginde AA, Brower RG, et al. Early high-dose vitamin D3 for critically ill, vitamin D-deficient patients. N Engl J Med. 2019;381(26):2529-2540. doi: 10.1056/NEJMoa1911124 [doi].
133. Ross AC, Taylor CL, Yaktine AL. Dietary reference intakes for calcium and vitamin D. National Academies Press (US); 2011.

—————————————————————————— Einde document ——————————————————————————

Veelgestelde vragen & gerelateerd nieuws