- Versie 10 november 2020 -
- Addendum remdesivir: 26-11-2020 (toegevoegd bij tabel 1: 03-12-2020)
- Addendum tocilizumab/immuunmodulatoren: (onder tabel 3) 26-11-2020
- Addendum 4.1.10 Ivermectine: 18-12-2020
- Tekst gewijzigd bij 4.1.11 Overige antivirale middelen: 18-12-2020
Leidraad document is opgesteld door de SWAB in samenwerking met het CIB, NVZA, NVMM, NVII, NVIC, NVK, NVALT, en de FMS.
Redactiegroep: Albert Vollaard (1), Emilie Gieling (2), Dylan de Lange (3), Wim Boersma (4), Paul van der Linden (5), Bhanu Sinha (6), Mark de Boer (7).
1. Centrum Infectieziektebestrijding (CIB), RIVM, Bilthoven. 2. Klinische Farmacie, UMC Utrecht. 3. Intensive Care, UMC Utrecht. 4. Longziekten, Noordwest Ziekenhuisgroep, Alkmaar. 5. Klinische Farmacie, Tergooi, Hilversum (Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid). 6. Medische Microbiologie & Infectiepreventie, UMCG, Groningen (Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid). 7. Afdeling Infectieziekten, LUMC, Leiden (Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid).
(Wim Boersma toegevoegd aan redactiegroep, zie hfst 5.1: 07-12-2020)
(Dylan de Lange toegevoegd aan redactiegroep, zie hfst 5.1: 26-11-2020).
De leden van de klankbordgroep staan vermeld in de colofon in hoofdstuk 5.
Aanpassing van het document vindt plaats als er belangrijke nieuwe wetenschappelijke inzichten zijn die het advies veranderen. De literatuuroverzichten worden i.s.m. de FMS bijgehouden.
Verversen van de webpagina voor gebruik wordt aanbevolen.
Bij aanvang van de pandemie was het onduidelijk of bestaande of nieuwe medicijnen een relevante bijdrage konden leveren aan het herstel van patiënten geïnfecteerd met het nieuwe SARS-coronavirus (SARS-CoV-2). Naar het ziektebeeld veroorzaakt door dit coronavirus wordt verder gerefereerd als ‘COVID-19’.
Eind februari werd aangevangen met de eerste versie van dit document, welke in de 1e week van Maart 2020 online beschikbaar werd gesteld. Sindsdien werd het adviesdocument op wekelijkse basis gereviseerd en indien nodig op basis van nieuwe publicaties van onderzoek aangepast1. Het initiatief en de coördinatie hiertoe werden genomen door de redactiegroep, ondersteund door een brede klankbordgroep waarbinnen de betrokken specialisten(verenigingen) zijn vertegenwoordigd.
Vanaf Oktober 2020 is dit adviesdocument tevens een FMS Leidraad. De inhoud (o.a. referenties) wordt per dat moment niet meer op een continue basis bijgehouden, maar alleen als het advies wijzigt. Een overzicht van de gebruikte therapeutische onderzoeken is te vinden op de FMS-website. Wel blijft het advies actueel en is het advies afgestemd met de betrokken beroepsverenigingen. Indien nieuwe data daartoe een aanleiding geven, wordt het behandeladvies aangepast.
Het belangrijkste doel van de Leidraad is om behandelaren een overzicht te bieden van de middelen die - nadat de verwekker en het ziektebeeld bekend werden - genoemd zijn als behandeling van patiënten met COVID-19, daarbij zo expliciet mogelijk richting gevend aan de inzet hiervan in Nederland op grond van effectiviteit, veiligheid en beschikbaarheid.
Op basis van de gegevens die op dit moment beschikbaar zijn, worden in dit document deze middelen uitgebreider besproken.
Uit 1 groot gerandomiseerd onderzoek blijkt dat dexamethason bij patiënten met ernstige COVID-19 infectie (extra zuurstoftoediening noodzakelijk) de mortaliteit significant verlaagt. Overeenkomstige bevindingen bij gebruik van corticosteroïden kwamen uit meerdere onderzoeken die gelijktijdig liepen. Een meta-analyse van 7 onderzoeken bevestigt de reductie van mortaliteit door corticosteroïden bij COVID-19.
Voor COVID-19 is verder nu één antiviraal medicijn geregistreerd: remdesivir. Remdesivir is per 22 oktober door de FDA geregistreerd voor de indicatie: patiënten met COVID-19 vanaf 12 jaar met een gewicht vanaf 40 kg die opname behoeven. De EMA heeft 25 juni een voorwaardelijke autorisatie gegeven voor de indicatie van behandeling van opgenomen COVID-19 patiënten die extra zuurstof nodig hebben en 12 jaar of ouder zijn. In één RCT vond men bij deze groep een kortere tijd tot klinisch herstel (mediaan 5 dagen) ten opzichte van een controlegroep.
Vanwege de verhoogde tromboseneiging bij COVID-19 is er noodzaak tot gebruik van antistollingsmedicatie, waarbij de FMS Leidraad COVID-19 coagulopathie richting geeft. Tromboseprofylaxe en behandeling van trombotische complicaties maakt geen onderdeel uit van deze SWAB Leidraad, die zich richt op antivirale en immuunmodulerende therapie.
Door observationeel onderzoek en gerandomiseerde studies is inmiddels ook duidelijk dat klinische effectiviteit bij COVID-19 ontbreekt bij sommige middelen, waarvan op basis van eerdere in vitro data en/of kleine studies bij personen met een infectie met andere beta-coronavirussen (SARS-CoV type 1, MERS-CoV) initieel gedacht werd dat dit medicamenteuze behandelopties bij COVID-19 waren. Dit geldt onder andere voor lopinavir/ritonavir, chloroquine en hydroxychloroquine als monotherapie, of met azitromycine.
Er is op dit moment nog geen duidelijkheid over het klinisch effect van het gebruik van specifieke immuunmodulatoren, zoals anti-IL-6 of anti-IL-1, of plasmatherapie/immuunglobulinen tijdens de beginfase van infectie of tijdens gecompliceerd beloop op de IC vanwege het ontbreken van vergelijkend onderzoek. Evenmin ontbreekt goed inzicht of het combineren van antivirale therapie met immuunmodulatie de complicaties van COVID-19 voorkomt. Toekomstig vergelijkend therapeutisch onderzoek moet dit verhelderen. Voor andere (antivirale) middelen en voedingssupplementen is niet duidelijk of er een klinisch relevant effect is op klinische en/of virologische eindpunten.
Optimale supportieve zorg is een essentiële interventie bij de behandeling van patiënten met COVID-19, zoals dat in de klinische centra is geprotocolleerd voor opgenomen patiënten en via richtlijnen vanuit de FMS is opgesteld. Daarnaast is bij patiënten met ernstige infectie waardoor extra zuurstoftoediening nodig is, de toediening van dexamethason 6 mg 1 maal per dag (gedurende max. 10 dagen) een behandeling waarvan aangetoond is dat deze de mortaliteit vermindert en risico op intubatie verlaagt. Verder kan remdesivir in een vroeg stadium van infectie, waarbij (nog) geen mechanische ventilatie nodig is, een bijdrage leveren aan eerder klinisch herstel. Er zijn beperkte data over het effect van combinatietherapie en dit is niet goed prospectief onderzocht. Bij een deel van de COVID-19 patiënten zal combinatietherapie gezien de behandel-uitkomsten uit twee verschillende onderzoeken wel een behandeloptie zijn.
Er is geen plek voor off-label gebruik van hydroxychloroquine, chloroquine of azitromycine. Indien overwogen wordt andere antivirale of immuunmodulerende medicatie of plasmatherapie toe te dienen aan patiënten die opgenomen zijn vanwege (matige of-) ernstige symptomen van ziekte, dient dit te gebeuren via inclusie in een wetenschappelijk klinisch onderzoek en niet via off-label gebruik.
Ondanks in vitro data van hydroxychloroquine en chloroquine waarin antivirale activiteit tegen SARS-CoV-2, de verwekker van COVID-19, werd beschreven, blijkt uit meerdere observationele en gerandomiseerde onderzoeken dat toediening van hydroxychloroquine of chloroquine geen klinisch effect heeft. Wel werd duidelijk dat er bij deze middelen klinisch relevante QT-verlenging optreedt bij minstens 10% van de patiënten. Dat is extra risicovol bij COVID-19, omdat er daarbij een risico op myocardschade en aritmie aanwezig is. Combinatie van azitromycine met hydroxychloroquine (of chloroquine) vergroot het risico op QT-tijdverlenging. Azitromycine als monotherapie wordt niet gezien als adequate antivirale therapie. Het wordt afgeraden deze middelen bij opgenomen COVID-19 patiënten off label voor te schrijven. De lopende onderzoeken naar klinisch effect van chloroquine en hydroxychloroquine zijn gestaakt. Het beleid om geen therapie bij COVID-19 toe te dienen in de vorm van chloroquine of hydroxychloroquine geldt ook voor niet opgenomen patiënten en wordt ook ondersteund door de NHG.
Patiënten met milde symptomen (geen additionele zuurstofbehoefte):
Gezien het milde beloop bij de grote meerderheid van geïnfecteerde personen, wordt aangeraden bij milde klachten van bewezen COVID-19 niet te starten met middelen waarvan de werkzaamheid nog niet is aangetoond. Toediening van dexamethason in deze fase wordt specifiek afgeraden, omdat er geen mortaliteitswinst werd aangetoond in deze categorie patiënten. In dit stadium van infectie is er in afzonderlijke studies geen effect van remdesivir aangetoond op harde klinische eindpunten: mortaliteit, tijd tot herstel of opnameduur.
Matig ernstig of zeer ernstig zieke patiënten:
Bij respiratoire klachten en toegenomen zuurstofbehoefte kan bij opgenomen patiënten worden geadviseerd te starten met dexamethason, en in bepaalde situaties ook met remdesivir, naast het aanbieden van optimale ‘supportive care’. Combinatietherapie zou overwogen kunnen worden bij patiënten met extra zuurstofbehoefte die niet op de IC zijn opgenomen (matig ernstig ziek), alhoewel deze combinatie niet prospectief onderzocht is. Toediening van 5 dagen remdesivir in dit ziektestadium bleek voldoende om het therapie-effect van een sneller klinisch herstel te verkrijgen. Toediening van antivirale therapie (remdesivir) bij patiënten op de IC lijkt op basis van de huidige data niet zinvol (ernstig zieke patiënten). Het is (nog) onvoldoende aangetoond dat het remmen van actieve virale replicatie in deze (late) ziektefase bijdraagt aan klinische verbetering (zie opmerkingen tabel).
Daarnaast kan worden overwogen om de patiënten te includeren in een klinische studie waarbij onderzoek gedaan wordt naar een behandeling voor COVID-19. Het toedienen van andere medicatie of plasmatherapie dient in onderzoeksverband plaats te vinden.
Patiënten met afweerstoornissen of gebruik van immunosuppressiva:
Er is weinig bekend over een ernstiger beloop bij deze kwetsbare patiëntencategorie, maar conform influenza-infecties is hier mogelijk een verhoogd risico op virale pneumonie, een ernstiger beloop ervan of op secundaire bacteriële infectie. Koorts kan door sommige medicijnen afwezig blijven bij infectie. Het behandeladvies van deze patiënten is conform de hierboven gegeven adviezen. Bij hypogammaglobulinemie of B-cel dysfunctie is er de mogelijkheid om convalescent plasma via compassionate use te verkrijgen van Sanquin, waarbij nog niet duidelijk is of- en in welk stadium van ziekte - dit klinisch effect zal hebben.
Deze tabel bestaat uit 4 kolommen. Op uw telefoon en tablet kunt u horizontaal schuiven/scrollen.
Ernst ziekte |
Risicofactoren fataal beloop COVID-19# |
Medicamenteuze behandeling |
Opmerkingen |
Mild
|
Nee |
Geen behandeling |
|
Ja |
Géén specifieke behandeling |
Monitor het beloop. Bij achteruitgang en noodzaak tot opname. Bijzondere aandacht voor patiënten met een ernstig onderliggend lijden of immuunstoornis, bijvoorbeeld: recente stamceltransplantatie, ernstig COPD of hartfalen |
|
Matig ernstig |
Ja of nee |
|
Optimale supportieve zorg is noodzakelijk *Starten van dexamethason met name bij patiënten met symptomen langer dan 7 dagen.
|
Zeer ernstig |
Ja of nee |
|
Optimale supportieve zorg is noodzakelijk.
|
Legenda tabel 1
#: Risicofactoren: cardiovasculair belast, onderliggend longlijden, immuunsuppressie, primaire of secundaire immuundeficiëntie, hogere leeftijd (70+), obesitas.
##: Volgens de SmPC van remdesivir zijn er bij gelijktijdig gebruik van remdesivir en dexamethason geen klinisch relevante directe interacties te verwachten tussen beide middelen. Corticosteroïden kunnen echter de virale klaring vertragen.
^: Kinderen: Het lijkt logisch om het advies over corticosteroïden voor volwassenen naar zeer ernstig zieke kinderen te extrapoleren. Helaas kan dit niet goed worden onderbouwd met gerandomiseerd onderzoek. Bij kinderen is er nu nog weinig bewijs dat COVID-19 met meer complicaties gepaard gaat. Dat zou pleiten voor terughoudendheid voor het voorschrijven van corticosteroïden bij minder zieke pediatrische patiënten (niet op IC opgenomen).
Voor remdesivir is onbekend welke bijwerkingen bij deze patiëntengroep kunnen optreden. Over de behandeling van PIMS / MISC wordt hier geen advies gegeven.
^^: Zwangeren: Dexamethason passeert de placenta: De te verwachten foetale serumconcentratie is 100% van de maternale concentratie. Dexamethason is geassocieerd met vertraagde groei van de schedel en beperkte hersenomvang. Een alternatief voor dexamethason is hydrocortison dat een foetale serumconcentratie kent van 10% en niet geassocieerd is met foetale bijwerkingen. Weeg de indicatie voor behandeling met corticosteroïden daarom extra zorgvuldig af.
Geef bij zwangeren 2dd 100 mg hydrocortison intraveneus (let op: zonder benzylalcohol als oplosmiddel) in plaats van dexamethason, tenzij er sprake is van dreigende partus prematurus of een hoog risico op sectio voor de a terme periode wanneer dexamethason geïndiceerd kan zijn t.b.v. foetale longrijping. In dergelijke gevallen is het advies om te starten met 2dd 6mg dexamethason iv. gedurende 2 dagen voor foetale longrijping (gecombineerd met COVID behandeling) waarna overgegaan wordt op 2dd 100mg hydrocortison indien de zwangerschap wordt voortgezet. Indien bevallen kan de dexamethason gecontinueerd worden in de 1dd 6 mg dosering. Breng in alle gevallen de gynaecoloog op de hoogte van de opname en overleg vooraf over de voorgestelde behandeling.
> Links naar het kinderformularium: Remdesivir, Dexamethason
- Na beoordeling door de European Medicine Agency (EMA), verleende de Europese Commissie op 3 juli 2020 een voorwaardelijke ‘marketing authorisation’ voor remdesivir (Veklury) voor 1 jaar. De fabrikant moet uiterlijk in december 2020 aanvullende onderzoeksresultaten en informatie over het productieproces aanleveren, welke door de EMA zullen worden beoordeeld.
--------
Update: 10-11-2020: Opnemen van uiteindelijke data van ACTT1 data (Beigel et al), van de SIMPLE-trial (Spinner et al.), van preprint data van WHO Solidarity onderzoek, en gerandomiseerde studies over het effect van hydroxychloroquine, corticosteroïden en IL-6 receptor-antagonisten, waarna aanvulling van de informatie in de samenvatting. Het advies zelf bleef in essentie ongewijzigd.
De nucleosideanaloog remdesivir (RDV) heeft activiteit tegen onder andere ebola en coronavirussen. Activiteit tegen ebola is aangetoond in vitro en bij apen, wat ertoe leidde dat RDV een van de vier armen was in de PALM Trial in Democratic Republic of Congo2. De dosering bij volwassenen was eenmalig een oplaaddosis van 200 mg intraveneus (i.v.) gevolgd door 9 dagen 100 mg i.v. per dag. De kinderdosering (< 40 kg lichaamsgewicht) bij ebola was een oplaaddosis van 5 mg/kg i.v. op dag 1, gevolgd door 2.5 mg/kg eenmaal per dag gedurende 9 dagen. Ten opzichte van andere therapie met monoklonale antilichamen was de mortaliteit ten gevolge van ebola hoger bij gebruik van RDV. Omdat er geen placebo-arm was meegenomen, is niet bekend of er in het geheel geen therapeutisch effect bij ebola infectie bij de mens aanwezig is of dat deze dosering van RDV onvoldoende is.
Veiligheidsdata uit fase 1-onderzoek is nog niet gepubliceerd, ondanks dat er meerdere fase-1 onderzoeken zijn verricht (https://www.remdesivir.com/us/clinical-data/). Vooral ALAT en ASAT stijging wordt genoemd als bijwerking in de SmPC (https://lci.rivm.nl/remdesivir).
De EMA onderzoekt momenteel of er een verhoogd risico is op nefrotoxiciteit bij gebruik van remdesivir naar aanleiding van berichten hierover bij patiënten met COVID-19 die remdesivir toegediend kregen (https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-pharmacovigilance-risk-assessment-committee-prac-28-september-1-october-2020).
Bij in vitro onderzoek met humane longcellijnen is er activiteit van RDV tegen SARS-CoV-1, MERS-CoV en SARS-CoV-23,4. Bij SARS-CoV-2 heeft RDV bij relatief lage concentraties antivirale activiteit. Bij MERS-CoV is antivirale activiteit in een muizenmodel aangetoond: zowel profylactisch als 24 uur na infectie werd aangetoond dat de virale load met 2 of meer log afneemt op dag 4-5 post-infectie met minder fysieke consequenties van infectie6. Bij resusapen bleek toediening van RDV 12 uur na blootstelling aan SARS-CoV-2 te leiden tot minder longontsteking en lagere virale load in de longen7.
Vanwege de bewezen in vitro activiteit werd RDV al vanaf het begin van de pandemie gebruikt voor behandeling van COVID-19 in de dosering die bij Ebola infectie was gebruikt. Pas recent zijn behandeldata gepubliceerd van gerandomiseerde onderzoeken, terwijl al wel eerder data uit een compassionate use programma en case reports verschenen. In de onderstaande tabel worden de behandelresultaten samengevat die er uit de verschillende onderzoeken bekend zijn.
Deze tabel bestaat uit 8 kolommen. Op uw pc, laptop, tablet en telefoon en kunt u horizontaal schuiven/scrollen.
Referentie |
Type onderzoek |
Duur symptomen voor start van RDV |
Ernst infectie |
Virale klaring |
Klinische verbetering |
IC-opname/ MV |
Overlijden |
Wang, Lancet8 |
Dubbel blind RCT: i) RDV 158, ii) placebo 78. Mediane leeftijd 65 jr (IQR 56-71). Inclusie O2 sat 94% of PaO2/FiO2 <300mmHg |
Mediaan 10 dagen (IQR 9-12) |
82-83% in cat. 3 qua ernst, 18-12% in cat. 4 |
Geen significant verschil in afname over tijd (sample NF of OF) |
ITT-analyse: tijd tot klinische verbetering* i) mediaan 21 dg (IQR 13-28) en ii) 23 (IQR 15-28); HR 1,23 (95% CI 0,87-1,75) |
Op dag 14: MV of ECMO i) 4/153 (3%) en ii) 7/78 (9%). Duur MV i) mediaan 19 en ii) 42 dg# |
Geen statistisch significant verschil in dag 28 mortaliteit: i) 22/158 (14%) vs. ii) 10/78 (13%) |
Beigel, NEJM9 (ACCT1 study) |
Dubbel blind RCT: i) RDV 541, ii) placebo 521. Mediane leeftijd 59 jr (SD 15). ¥ |
Mediaan 9 dagen (IQR 6-12) |
27% MV of ECMO op baseline (cat. 7), 18% cat. 6, 41% cat. 5. |
ND |
Kortere tijd tot klinische verbetering##: mediaan i) 10 dg (95%CI 9-11) vs ii) 15 dg (95%CI 13-18); RR 1.29 (95% CI 1.12- 1.49). Indien cat. 7 RR 0.98 (95% CI, 0.70 to 1.36). |
Van cat 4,5 of 6 bij start naar cat 7 (MV of ECMO) op dag 15 i) 30/402 (7%) en ii) 44/364 (12%) |
Dag 14 mortaliteit: i) 6.7 % vs ii) 11,9%. HR 0.55 (95% CI 0.36-0.83) voor totale groep, over de subgroepen alleen statistisch significant in cat. 5 HR 0.28 (95% CI 0.12–0.66). |
Goldman, NEJM10 (Simple 1 study) |
Open-label, gerandomiseerd bij ernstige COVID-19: i) 5 dagen RDV (n= 200) mediane leeftijd 61 jr (IQR 50-69) vs ii) 10 dg RDV, 62 jr (IQR 50-71) (n=197). ¥¥ |
i) Mediaan 8 dg (IQR 5-11); ii) 9 (IQR 6-12) |
Exclusie: multi-orgaan-falen, MV of ECMO |
ND |
Gelijke duur tot klinische verbetering€: mediaan 10 (IQR 6-18) vs 11 dg (IQR 7-ND) OR 0.75 [95% CI 0,51 – 1,12] op dag 14 |
Van niet-geïntubeerde patiënten bij start therapie kreeg i) 14/156 (9,0%) vs ii) 29/180 (16,1%) op dag 14 MV |
Mortaliteit dag 14: i) 16/200 (8%) vs ii) 21/197 (11%), p=0,70 |
Spinner, JAMA11 |
Open-label RCT bij matig ernstige COVID-19 (O2 sat >94%): i) 5 dg RDV (n=191) mediane leeftijd 58 jr (IQR 48-66) vs ii)10 dg RDV (n=193) 56 jr (45-66) vs iii) SOC (n=200) 57 jr (45-66) |
i en ii) Mediaan 8 dg (IQR 5-11); iii) 9 dg (IQR 6-11) |
Op dag 1 zuurstoftoediening: I) 15%; ii) 12%; iii) 18% |
ND |
Voor 5 dg RDV vs SoC hogere kans op betere klinische status op een7-puntsschaal op dag 11 (OR1.65; 95% CI, 1.09-2.48), voor 10 dg RDV versus SoC geen statistisch significant verschil (p=0.18) |
Op dag 11 MV of ECMO i) 0 (0%); ii) 1 (1%); iii) 4 (2%). |
Mortaliteit op dag 11: i) 0 (0%); ii) 2 (1%); iii) 4 (2%). Geen klinisch relevant verschil tussen groepen |
WHO Solidarity onderzoek (preprint)12 |
Multicenter, open label RCT bij 11.266 volwassenen, waarin vergelijking RDV 10 dagen, HCQ, lopinavir plus interferon, interferon, SoC. Ruim 20% boven de 70 jaar. |
ND |
8% werd op baseline behandeld met mechanische ventilatie |
ND |
Geen statistisch significante verschillen in percentage dat ontslagen is op dag 7 door RDV t.o.v. controles |
Geen statistisch significante reductie in indicatie voor mechanische ventilatie later tijdens opname van RDV versus controle |
Mortaliteit op dag 28: 12.5 RDV; 12.7% in controles (RR 0.95 (95%CI 0.81-1.11) |
Legenda tabel 2
ECMO: Extracorporale membraan oxygenatie; ITT Intention to treat analyse; MV mechanische ventilatie; ND geen data; NF nasofaryngeaal; OF orofaryngeaal; RDV remdesivir; SOC Standard of Care
Gebruikte intraveneuze dosering: oplaaddosis 200 mg op dag 1, daarna dag 2-10 100 mg 1 dd, behalve in de SIMPLE onderzoeken waarbij 1 arm met RDV dag 2-5 100 mg 1 dd.
# bij overlevenden na intubatie: n=3 in elke groep, geen significant verschil.
## tijd tot verbetering is de eerste dag na start behandeling met uitkomst in categorie 1,2 of 3 op een 8-puntsschaal: niet opgenomen zonder beperkingen van activiteiten=1, niet opgenomen maar beperkt in activiteiten of thuis zuurstofbehoefte=2, opname zonder zuurstof behoefte of andere medische zorg=3, opname met behoefte medische zorg maar zonder zuurstofbehoefte=4, opname met zuurstofbehoefte=5, opname met non-invasieve ventilatie of high flow zuurstoftoediening=6, opname met MV of ECMO=7, dood=8.
¥ inclusiecriteria: radiologische afwijkingen op thorax-foto/CT of O2 sat ≤ 94% of zuurstoftoediening met of zonder mechanische ventilatie.
¥¥ inclusiecriteria: radiologische afwijkingen op thorax-foto/CT en O2 sat ≤ 94% of zuurstoftoediening met of zonder mechanische ventilatie. Exclusie: MV, ECMO, multiorgaanfalen.
€ eindpunt is klinische status op dag 14 op 7-puntsschaal: ontslag uit ziekenhuis=7, opname zonder zuurstofbehoefte of andere medische zorg=6, opname met behoefte medische zorg maar zonder zuurstofbehoefte=5, opname met zuurstofbehoefte=4, opname met non-invasieve ventilatie of high flow zuurstoftoediening=3, opname met MV of ECMO=2, dood=1.
------
De eerste klinische data over gebruik van RDV bij COVID-19 werden verkregen uit het internationale, multicenter compassionate use programma wat liep tot 7 maart 202013. Een beschrijving van deze RCT’s volgt hieronder:
Er lopen op dit moment nog meerdere klinische studies. De uitkomsten uit deze onderzoeken zijn nodig om de bevindingen van 1 RCT te bevestigen en meer helderheid te krijgen over de winst op harde klinische eindpunten in specifieke patiëntencategorieën en ziektestadia. Daarbij moet ondermeer helderder worden hoe lang na ontstaan van symptomen het nog zinvol is om RDV toe te dienen, o.a. omdat dat dat op basis van één RCT (de ACTT1 trial), waarbij corticosteroïden nog niet standaard werden toegediend, niet goed kan worden bepaald.
Concluderend laat één gepubliceerde placebo-gecontroleerde RCT beperkt bewijs zien voor klinische effectiviteit en 2 RCTs met (methodologische) beperkingen (underpowered of zonder placebo) laten geen bewijs hiervoor zien. Ten aanzien van de belangrijkste eindpunten zijn dit nu de uitkomsten:
Uit de RCT’s blijkt dat er in de eindpunten numerieke verschillen zijn met klinische relevantie die door de toediening van RDV verklaard zouden kunnen worden:
Klinische verbetering lijkt vooral sneller op te treden indien behandeling gestart wordt binnen 10 dagen na aanvang van symptomen bij patiënten met extra zuurstofbehoefte maar zonder indicatie voor (non)invasieve beademing9. Het SIMPLE 1 onderzoek van Goldman et al. toonde aan dat met 5 dagen RDV er bij de meeste patiënten gelijke uitkomsten behaald kunnen worden als met 10 dagen RDV.
Omdat mortaliteit numeriek (maar niet statistisch significant) afneemt, en er nog steeds patiënten geïntubeerd moeten worden ondanks toediening van RDV, is er behoefte aan betere medicatie naast of in plaats van RDV en/of een betere definiëring van de patiëntengroep voor wie dit middel een zinvolle behandeling is.10
Bij kinderen is er nu nog beperkt bewijs dat COVID-19 met meer complicaties gepaard gaat. Dat zou pleiten voor terughoudendheid voor het voorschrijven van RDV bij pediatrische patiënten die niet geïntubeerd hoeven te worden, omdat onbekend is welke bijwerkingen bij deze patiëntengroepen kunnen optreden. Ook zijn bijwerkingen van RDV bij zwangeren en gevolgen voor de zwangerschap niet bekend. Als er wordt besloten tot toediening van RDV bij deze patiëntencategorieën wordt aangedrongen op registratie van patiëntengegevens en uitkomsten via online dataregistratie, zoals b.v. ISARIC of voor kinderen www.COVIDKIDS.nl, zodat er voor ouderen, zwangeren en kinderen meer data beschikbaar komt.
Op 25 juni verleende de EMA het advies tot een voorwaardelijke ‘marketing authorisation’ voor Remdesivir (Veklury) tot en met december 2020 (verleend door de Europese Commissie op 3 juli 2020). De indicatietekst in de ‘summary of product characteristics’ (SmPC) tekst omschrijft het gebruik als volgt:
Remdesivir (Veklury) is geïndiceerd voor de behandeling van coronavirusziekte 2019 (COVID-19) bij volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg) met longontsteking waarvoor aanvullende zuurstof nodig is. De geadviseerde behandelduur is minimaal 5- en maximaal 10 dagen.
Remdesivir is dus een behandeloptie, waarbij behandelaren Remdesivir kunnen voorschrijven bij opgenomen patiënten (>12 jaar en >40 kg) met infectie met SARS-CoV-2.
Remdesivir is bij zwangeren niet onderzocht.
Eerder beoordeelde de commissie verantwoordelijk voor dit SWAB-document dat de beschikbare informatie uit tot dusver gepubliceerde studies ontoereikend was om een goed gefundeerd behandeladvies en indicatiegebied te formuleren, waardoor remdesivir als Standard of Care zou kunnen worden gezien.
Nu blijkt uit 1 RCT dat bij opgenomen patiënten met bewezen COVID-19 die zuurstofbehoeftig zijn, maar die niet geïntubeerd hoeven worden bij opname, er klinische winst is te verwachten van behandeling met sneller herstel en kortere opnameduur vooral als er in de eerste 10 dagen na aanvang van symptomen gestart wordt met behandeling. Voor andere categorieën patiënten qua ernst of ziekteduur lijkt er beperkt of afwezig voordeel van RDV. Vijf dagen behandeling lijkt equivalent aan 10 dagen behandeling met remdesivir. De kortere behandeling heeft op grond hiervan de voorkeur, mede vanwege het risico op bijwerkingen en vooral ook omdat langer behandelen mogelijk tot meer lever- en nierschade kan leiden. Bij patiënten die bij start behandeling ernstig zuurstofafhankelijk zijn, waardoor er al high flow zuurstof, intubatie, of ECMO nodig is, is een positief effect van RDV niet uit de op dit moment gepubliceerde studies af te leiden.
Contra-indicatie voor toediening in de onderzoeken was ALAT/ASAT > 5 x ULN en klaring < 30 ml/min. De gebruikte dosering lijkt meestal geen ernstige bijwerkingen te veroorzaken, maar monitoring van transaminasen en nierfunctie is aangewezen.
Remdesivir is in vitro een substraat voor de enzymen CYP3A4, CYP2D6, CYP2C8 en de transporters OATP1B1 en P-gp. Het effect van remmers of inductoren van deze enzymen op remdesivir is nog niet onderzocht. Remdesivir is in vitro een remmer van CYP3A4, OATP1B1 en OATP1B3, waardoor het de plasmaconcentratie kan verhogen van geneesmiddelen die substraat zijn voor deze enzymen en transporters. Daarnaast is remdesivir in vitro een inductor van CYP1A2 en CYP3A. De klinische relevantie hiervan is nog niet onderzocht. Voorzichtigheid is geboden bij geneesmiddelen die door deze enzymen worden gemetaboliseerd met een smalle therapeutische breedte.
RDV in Nederland is beschikbaar via het RIVM-DVP.
Addendum remdesivir - 26 november 2020 Naar aanleiding van het door de WHO op 20 november uitgegeven en in BMJ gepubliceerde advies over het gebruik van remdesivir bij de behandeling van COVID-19 (zie */**), heeft de Redactiegroep het huidige advies opnieuw geëvalueerd. De WHO adviseert op dit moment - in tegenstelling tot de IDSA - tégen het gebruik van remdesivir bij opgenomen patiënten met COVID-19 in alle ziektestadia buiten studieverband (‘weak or conditional recommendation against the use of remdesivir in hospitalised patients with covid-19’). Dit is een zwakke/voorwaardelijke aanbeveling. Dit advies van de WHO is tot stand gekomen vanuit een mondiaal perspectief. De WHO-richtlijn groep werd samengesteld uit diverse experts, clinici, methodologen en patiënten, waarbij o.a. rekening werd gehouden met evenredige vertegenwoordiging uit verschillende soorten landen. De richting en de sterkte van een advies werden door stemming bepaald. Deze factoren hebben invloed gehad op de formulering van het advies. Er is daarbij gebruik gemaakt van precies dezelfde gepubliceerde data die in deze FMS-SWAB Leidraad ook zijn gebruikt, inclusief de ongepubliceerde data van de WHO Solidarity trial. De Redactiegroep en de expertgroep van de FMS constateerden eerder dat de winst op harde eindpunten zoals mortaliteit of voorkomen van IC opname/beademing, (nog) niet is aangetoond, en dat alleen een significant sneller herstel is waargenomen. Dit betreft dan alleen opgenomen patiënten die wel additionele zuurstoftoediening nodig hebben, maar geen (non)invasieve beademing. Deze conclusies blijven hetzelfde. Of en hoeveel de opnameduur/herstelperiode in de huidige Nederlandse situatie nog relevant verkort kan worden door toediening van remdesivir, en of dat kosteneffectief is, is nu nog onbekend. Zolang dit inzicht ontbreekt, adviseert de FMS-SWAB-groep niet tégen het gebruik van remdesivir bij bovenstaande patiëntengroep, maar beschouwt het als een optie in deze patiëntengroep. Er zijn op dit moment geen klinische data over gebruik in risicogroepen. Omdat maar één studie (negatieve) data toont over het antiviraal effect bij patiënten is ook geen uitspraak mogelijk over theoretisch te verwachten baten in risicogroepen. Het advies blijft daarmee ongewijzigd. Verdere informatie over de precisering van de indicatiestelling of een aanbeveling tegen gebruik van remdesivir bij behandeling van COVID-19 zal volgen zodra nieuwe data beschikbaar komen, waarbij de revisie van de voorlopige registratie door de EMA in december 2020 naar verwachting ondersteunend zal zijn. Zie: |
Chloroquine wordt gebruikt bij behandeling en profylaxe van malaria en als immuunmodulator bij reumatoïde artritis en Systemische Lupus erythematodes (SLE). Hydroxychloroquine heeft een gelijkende molecuulstructuur als chloroquine. Aan chloroquine werd een hydroxyethylgroep toegevoegd om de cumulatieve toxiciteit te reduceren. Het wordt toegepast bij de behandeling van reumatoïde artritis, Q-koorts en Systemische Lupus erythematodes (SLE).
Er werd in vitro een antiviraal effect aangetoond van chloroquine en hydroxychloroquine. Bij in vitro modellen wisselt de EC50 per onderzoek, zodat in het ene onderzoek deze lager is bij hydroxychloroquine ten opzichte van chloroquine en bij een ander onderzoek precies omgekeerd5,14,15. Vanwege de verschillen tussen cellen en meetmethodes is daarom niet uit te maken uit deze data welk middel een beter antiviraal effect zou kunnen hebben. Tevens is er geen gestandaardiseerde en gevalideerde methode om de in-vitro effecten te correleren met het klinisch effect.
• Chloroquine
Bij meerdere infecties door (onverwante) virussen remt chloroquine pH-afhankelijke virusreplicatiestappen in vitro, zoals bij Zika16. In vivo data ontbreekt echter. Bij SARS-CoV (type 1) was bekend dat chloroquine in vitro virusreplicatie remt17. Er lijkt fusie inhibitie op te treden, maar mogelijk ook remming verder in de virusreplicatie. Bovendien bezit chloroquine immuunmodulatoire eigenschappen, die mogelijk het ziektebeloop kunnen beïnvloeden. Ook bij SARS-CoV-2 blijkt dat chloroquine virusreplicatie remt in theoretisch klinisch bereikbare concentraties1. Gedacht werd dat er op de plaats van de infectie adequate spiegels bereikt konden worden op basis van het grote verdelingsvolume van chloroquine en farmacokinetische modellering15. Daarvoor zou wel een oplaaddosis nodig zijn. Deze overweging wordt ondersteunt door PK-simulaties bij IC-patiënten, waarbij met een standaarddosis van het vergelijkbare molecuul hydroxychloroquine 200 mg 3 dd (zoals gebruikt in meerdere Franse publicaties) pas na meerdere dagen de benodigde plasmaconcentratie zou kunnen worden bereikt18. Ook in een Nederlandse berekening werd aangetoond dat een oplaaddosis nodig is om in de acute fase een adequate spiegel te kunnen bereiken19. Van belang is dat de dosering in Nederland wordt uitgedrukt als ‘base’ en niet als ‘fosfaat’: 500 mg chloroquinefosfaat komt overeen met 300 mg chloroquine base. De maximale dosis van 600 mg oplaaddosis bij behandeling van malaria gaat ook uit van de base. Gekozen was, in eerdere versies van dit document, voor de vergelijkbare oplaaddosis van 600 mg base (6 tabletten A-CQ 100 mg) gevolgd door verdere behandeling na 12 uur met 300 mg base, gevolgd door 4 dagen 2 dd 300 mg. Omdat er geen bewijs is voor klinische effectiviteit van hydroxychloroquine voor COVID-19 (zie beneden), is er van het verwante molecuul chloroquine ook geen klinisch effectiviteit te verwachten.
• Hydroxychloroquine
Hydroxychloroquine laat in vitro activiteit zien tegen SARS-CoV-23. Een van de eerste versies van het SWAB-COVID-19-document gaf een dosisadvies van 2 x 400 mg hydroxychloroquine sulfaat op dag 1, vervolgens 2 x 200 mg hydroxychloroquine sulfaat op dag 2-5. Dit werd ondersteund door farmacokinetische simulatiestudies, die een adequate longconcentratie daarmee voorspellen3 en calculeerden dat een dergelijke oplaaddosis nodig is om in korte tijd een effectieve dosering te kunnen bereiken18. Het Engelse gerandomiseerde RECOVERY onderzoek gebruikte een veel hogere dosering gedurende 10 dagen, waarbij nog altijd geen effect werd gezien op klinische eindpunten als overlijden op dag 28 en duur van ziekenhuisopname.
Aanvankelijk wezen de eerste redelijk uitgevoerde observationele vergelijkende studies al op de afwezigheid van een klinisch relevant effect20-23. Begin juni verschenen de eerste resultaten van de gerandomiseerde RECOVERY trial uit het Verenigd Koninkrijk waarbij 1542 patiënten hydroxychloroquine kregen toegediend en 3132 patiënten standaardzorg. Hierbij was de dosis 2400 mg in de eerste 24 uur verdeeld over 4 giften en nog 9 dagen 2 dd 400 mg. Er was geen statistisch significant verschil in het eindpunt dag 28-mortaliteit. Evenmin waren er aanwijzingen voor andere positieve effecten van hydroxychloroquine op duur van ziekenhuisopname of andere uitkomsten24. Deze data vormden het eerste sterke bewijs dat hydroxychloroquine geen behandelingsoptie is bij opgenomen patiënten met COVID-19.
Er is nu (november 2020) gepubliceerde data van een groot aantal observationele onderzoeken en minimaal zeven RCTs met hydroxychloroquine, die vrijwel geheel consistent géén klinisch effect tonen ten opzichte van controles op het voorkomen van IC-opname of overlijden. Inmiddels is er van deze RCTs ook een meta-analyse verschenen die geen effect op de 28 dagen mortaliteit en/of het risico op IC-opname laat zien25. De prepublicatie van de resultaten van de Solidarity trial12, bevestigde deze resultaten opnieuw.
Daarentegen laten meerdere onderzoeken wel een klinisch relevant percentage ernstige bijwerkingen, m.n. cardiale geleidingsstoornissen, zien die eventueel de sterfte kunnen verhogen, vooral in combinatie met azitromycine26.
Een meta-analyse naar het effect van hydroxychloroquine of chloroquine in combinatie met azitromycine op het beloop van COVID-19 leidde tot de conclusie dat er ook hier geen gunstig effect werd waargenomen27.
Andere vergelijkende studies met een gerandomiseerde studieopzet die onderzochten of het vroegtijdig, buiten het ziekenhuis toedienen van hydroxychloroquine als profylaxe of vroege behandeling zinvol was, lieten ook geen positieve resultaten zien28,29.
Alles bijeengenomen moet op grond van meerdere grote gerandomiseerde studies en een meta-analyse op dit moment geconcludeerd worden dat hydroxychloroquine en chloroquine (ook in combinatie met azitromycine) niet effectief zijn in de behandeling of preventie van COVID-19.
Ten gevolge van het gebruik van hydroxychloroquine of chloroquine kan cardiotoxiciteit kan optreden waardoor eerder ECG-monitoring van het QT-interval werd aanbevolen30,31. Er zijn geen aanwijzingen dat er een belangrijk verschil in cardiotoxiciteit is tussen beide middelen32. Een studie met 81 patiënten naar de veiligheid van 2 doseerregimes chloroquine in de behandeling van COVID-19 zag binnen 6 dagen behandeling bij 25% van de patiënten met het hoge doseerregime (2x daags 600mg chloroquine difosfaat gedurende 10 dagen) een QTc-tijd van >500ms26. Dat schema komt overeen met de aanbeveling voor chloroquine dosering die initieel was gegeven, hoewel voor de behandelduur maximaal 5 dagen werd aanbevolen. Benadrukt moet worden dat het een populatie van ernstig zieke patiënten betrof, waarbij een deel van de patiëntengroep met de hoge dosering een voorgeschiedenis van hartziekten had26. Tevens kregen alle patiënten ceftriaxon en azitromycine. Verder is recent gepubliceerd dat er een verdubbeling van cardiovasculaire toxiciteit is gezien, wanneer hydroxychloroquine samen gegeven werd met azitromcyine33. In een cohort uit New York werd bij 11% van de patiënten die HCQ en azitromycine gelijktijdig toegediend kregen al op dag 3.6 + 1.6 (SD) na start therapie een QTc > 500 ms geregistreerd 34. Dat er risico is op QT-tijdverlenging door hydroxychloroquine, waarbij dat risico nog verder toeneemt als er azitromycine aan toe werd gevoegd, bleek ook uit een andere Amerikaanse patientenserie35. Bij milde tot matig ernstige ziekte was het risico op cQT tijd verlenging door HCQ significant hoger in vergelijking met SOC (14,6 % vs. 1,7%), maar de combinatie met azitromycine verhoogde het risico niet verder (14,7%)36.
Met azitromycine is ruime ervaring in de behandeling van diverse longaandoeningen. Er zijn mogelijk antivirale eigenschappen, maar bij MERS-CoV was het gebruik van macroliden bij IC-patiënten niet geassocieerd met reductie in mortaliteit en afname van ‘viral load’37.
In een kleine Franse patiëntenserie in een niet-gerandomiseerd onderzoek werd bij 6 SARS-CoV-2 positieve patiënten met relatief milde kliniek azitromycine toegevoegd aan de behandeling met hydroxychloroquine ter behandeling van bacteriële superinfecties38. Dosering azitromycine was 500 mg op dag 1 en vervolgens 250 mg op dag 2-5. Bij deze 6 patiënten waren de nasofaryngeale swabs na 5 dagen PCR-negatief (met 1 rebound op een later moment). Theoretisch zou dus de besmettelijkheid sneller afnemen. Echter is het op dit moment niet duidelijk of ook de klinische uitkomst verbetert. Dit onderzoek genereerde veel publiciteit, en is door het veld zeer kritisch ontvangen vanwege de methodologische gebreken39.
Azitromycine inzetten als antiviraal middel in combinatie met hydroxychloroquine is gepropageerd op basis van resultaten uit ongecontroleerde patiëntenseries, zoals bovenstaande38. Zoals in bovenstaande hoofdstuk gemeld, bleek in vergelijkend onderzoek dat deze combinatie geen effect had op klinische eindpunten in vergelijking met Standard of Care. Ook in een grote multicenter, retrospectieve studie en een RCT voegde azitromycine niets aan het behandelresultaat toe36,40. Monotherapie met azitromycine 500 mg voor 10 dagen wordt wel onderzocht in de RECOVERY trial24, maar bleek in het onderzoek van Arshad et al.40 geen significant verschil te maken op mortaliteit ten opzichte van standaardbehandeling. Voor gebruik als immuunmodulator zoals bekend uit de kindergeneeskunde, zijn nu nog onvoldoende aanwijzingen41. QT-tijdverlenging is een bekende bijwerking van azitromycine42.
Beperkt onderzoek met convalescent plasma bij SARS-CoV (type 1) toont mogelijk effect met betere overleving43,44. Bij MERS-CoV ontwikkelen maar weinig patiënten voldoende hoge antistofconcentraties die als therapie zouden kunnen worden gebruikt bij andere patiënten45. Onbekend is of antilichamen tegen de andere coronavirussen, de standaard verkoudheidsvirussen, kruisreactiviteit hebben tegen SARS-CoV-2. Toediening van IVIG in Nederland – waar standaard antistoffen in zitten tegen circulerende coronavirussen – is dus waarschijnlijk niet zinnig bij patiënten met hypogammaglobulinemie of andere ernstige immuunstoornissen die een SARS-CoV-2-infectie krijgen. Mogelijkerwijs kunnen hogere concentraties monoklonale antistoffen wel therapeutisch effect bereiken46. In november heeft de FDA toestemming gegeven om monoklonale antistoffen van Eli Lilly, bamlanivimab (LY-CoV555), te gebruiken als noodtherapie (emergency use authorization) bij recent gediagnosticeerde COVID-19 patiënten (symptomen < 10 dagen) met milde of niet-ernstige ziekte met een hoog risico op gecompliceerd beloop. De rationale daarbij wordt gevormd door eerste resultaten van het BLAZE-1 onderzoek, een fase 2 RCT, waarbij eenmalige infusie bij milde COVID-19 snellere virale daling gaf en mogelijk minder risico op ziekenhuisopname47. Dit middel en ook de monoklonale antistoffen van Regeneron zijn niet in Nederland beschikbaar en pas met de resultaten van fase 3 onderzoeken zal de klinische plaats bij COVID-19 therapie helder worden.
Er zijn nu twee patiëntengroepen en 1 RCT beschreven waarbij convalescent plasma (CP) is toegediend.
Een Nederlandse studie werd voortijdig gestaakt omdat het merendeel van de geïncludeerde patiënten reeds eigen, hoge antistoftiters bleken te hebben (79%). Er werden in de inmiddels geïncludeerde patiëntengroepen geen statistisch significante verschillen waargenomen met betrekking tot mortaliteit, opnameduur, of ernst van de ziekte op dag 15 na randomisatie52. Er is uit de VS veel observationeel onderzoek, met name vanuit initiatieven van de Mayo kliniek, die een verbeterde klinische uitkomst aantonen bij toediening in de eerste 3 dagen na opname. Meer data uit RCT’s zullen moeten verhelderen of dit bevestigd kan worden.
Voor opgenomen patiënten met een (aangeboren of verworven) stoornis in de humorale immuunrespons en een (PCR) bewezen ernstige COVID-19 infectie biedt Sanquin onder voorwaarden de mogelijkheid buiten studieverband in aanmerking te komen voor convalescent plasmatherapie/hyperimmuun-immuunglobulines. Hiertoe moet de behandelend arts contact opnemen met Sanquin.
De hiv-proteaseremmer lopinavir/ritonavir leek bij SARS-CoV (type 1) actief bij vroege start van therapie als resultaten vergeleken werden met historische controles. Bij SARS-CoV-2 is dit geen valide optie op basis van een open label RCT (zie beneden)53.
Bij de overwegend ernstig zieke patiëntenpopulatie waren in die RCT trends in afname van mortaliteit en opnameduur op ICU en verpleegafdeling, maar deze zijn niet statistisch significant54,55. In een aantal internationale onderzoeken (De Solidarity trial vanuit de WHO en de RECOVERY trial in het Verenigd Koninkrijk) werd onderzocht of 10 dagen lopinavir/ritonavir effectief is in het vroege stadium van infectie. Op 29 juni berichtten de onderzoekers van de RECOVERY-trial dat zij de studie-arm met Lopinavir-ritonavir gesloten hadden omdat er geen verschil tussen beide groepen werd gezien in een interim analyse. Er was volgens de onderzoekers geen significant verschil in het primaire eindpunt van sterfte na 28 dagen (22,1% lopinavir-ritonavir vs. 21,3% bij gebruikelijke zorg; relatief risico 1,04 [95%Bl 0,91-1.18]; p = 0,58. Een preprint publicatie wordt op korte termijn verwacht. Ook in de WHO-Solidarity trial is per 4 juli jl. de inclusie in de lopinavir/ritonavir-arm gestopt in verband met ontbreken van mortaliteitswinst.
MERS-CoV:
Omdat er alleen maar case reports59-61 zijn van gebruik bij MERS-CoV, wordt nu beoogd Lopinavir/ritonavir plus interferon beta-1b tenminste eenmaal goed te onderzoeken op therapeutisch effect in een prospectief onderzoek bij MERS-CoV (MIRACLE-trial NCT02845843)62. De gebruikte dosering is:
SARS-CoV (type 1):
De in vitro data zijn niet consistent bij SARS-CoV (type 1), want in 3 onderzoeken wordt er soms wel en soms geen virusremming waargenomen63. Klinische data zijn ook verkregen, waarbij dit middel gegeven werd in combinatie met andere middelen:
SARS-CoV-2:
Het hiv-protease dat door lopinavir/ritonavir geremd wordt, is biochemisch niet overeenkomstig met het coronavirus-protease66. De farmacologische onderbouwing voor het gebruik ervan is daardoor niet sterk, en ook de enige niet-geblindeerde RCT bij patiënten met ernstig COVID-19 die nu gedaan is met 99 patiënten die LPV/r kregen en werden vergeleken met 100 controle-patiënten (start behandeling mediaan 13 [IQR 11-16] dagen na start symptomen) die standaardzorg kregen, toont geen significant klinisch voordeel53:
Een post hoc analyse (de patiënten die voor de eerste gift lopinavir/ritonavir overleden werden geëxcludeerd) in deze studie laat een numeriek verschil in mortaliteit tussen de lopinavir-ritonavirgroep en de standaardzorggroep zien (in tegenstelling tot een eerdere versie van de publicatie is dit verschil niet statistisch significant) bij patiënten die binnen 12 dagen na het optreden van de symptomen werden behandeld dan bij de patiënten die later werden behandeld53. Of lopinavir/ritonavir in een vroeger stadium van pneumonie dus wel voordeel biedt en wat daarbij de klinische criteria voor toediening moeten zijn, is niet duidelijk.
Naar aanleiding van deze bevindingen is lopinavir/ritonavir geen valide alternatief voor de andere middelen. Het is onbekend of het toevoegen van ribavirine of interferon aan lopinavir/ritonavir noodzakelijk is, omdat deze twee middelen individueel niet consistent bijdragen aan verbetering van infectie met beta-coronavirussen.
Ribavirine-tabletten werden gebruikt in combinatie met interferon alfa bij de behandeling van hepatitis C, maar is gezien het bijwerkingenpatroon (hemolytische anemie, beenmergdepressie) vervangen door effectiever en veiliger antivirale middelen.
Ribavirine in combinatie met interferon alfa-2b gaf bij MERS-CoV bij resusapen een daling van de virale lading en toonde partieel effect bij preventie van pneumonie in vergelijking met onbehandelde controle-apen67. Bij de mens is dit effect bij MERS-CoV niet consistent aangetoond in meerdere onderzoeken:
De gebruikte dosis ribavirine die replicatie van MERS-CoV zou remmen, leidt tot frequente bijwerkingen72. Bovendien is de vereiste concentratie die in vitro leidt tot remming van virusreplicatie in vitro niet te bereiken met toediening in de mens72.
Bij het huidige SARS-CoV-2 is een EC50 bepaald, waarbij zeer hoge concentraties nodig waren voor virusremming5. Ribavirine wordt daarom niet als optie gezien voor de behandeling van COVID-19.
De virale polymeraseremmer favipiravir is alleen in Japan geregistreerd voor de behandeling van influenza. Er is nog altijd geen klinisch onderzoek gepubliceerd dat deze registratie ondersteunt. Als antiviraal middel tegen SARS-CoV-2 lijkt het geen optie, omdat er pas bij hoge concentraties virusremming kan worden bereikt1. De vraag is of dergelijke concentraties bij mensen bereikt kunnen worden, of dat dit – net als toen het als ebolabehandeling werd onderzocht – niet effectief zal zijn73. Wel wordt het op dit moment onderzocht in China en Japan als therapeutisch middel bij COVID-19. Er is tot nu toe weinig over gepubliceerd, ondanks dat het herhaaldelijk in de media genoemd wordt als behandeling. Het enige online-gepubliceerde onderzoek betreft een open-label multicenter onderzoek dat 116 patiënten met favipiravir (3.2 gram op dag 1 in twee giften, gevolgd door 2 dd 600 mg nog 6-9 dagen) vergeleek met 120 patiënten die umifenovir (merknaam arbidol (3 dd 200 mg) kregen74. COVID-19 was bij < 50% met PCR vastgesteld, want kon ook worden vastgesteld op basis van CT-thorax of lymfopenie. Eindpunt was klinisch herstel op dag 7 (temperatuurnormalisering, zuurstofsaturatie > 98%, ademhalingsfrequentie < 24/min, afwezigheid van of slechts milde hoest), dat bij 61% (favipiravir groep) en 52% (arbidol groep) bereikt werd (p=0.14). In de groepen waren slechts respectievelijk 18 vs. 9 patiënten ernstig of kritisch ziek, en in de groep was er in het geheel geen klinische verbetering op dag 7 behalve bij 1 patiënt. Niemand overleed, 4 personen verslechterden en werden respiratoir insufficiënt. Meer onderbouwing is nodig voordat favipiravir overwogen kan worden als (vroeg)behandeling.
Deze neuraminidaseremmer die bij influenzabehandeling wordt gebruikt, is niet zinvol bij coronavirussen omdat er daarbij geen farmacologisch aangrijpingspunt is.
Er is geen publiceerde data die het gebruik van de hiv-protease remmer darunavir ondersteunt. Het enige bericht is vanuit de firma dat de gebruikte doseringen bij hiv-behandeling niet verwacht kunnen worden virusremmend te zijn bij SARS-CoV-2 en dat in een RCT in Shanghai darunavir/cobicistat niet effectief bleek90. Darunavir is dus geen therapeutische optie.
Ivermectine is een semisynthetisch derivaat van avermectine en wordt gebruikt bij de behandeling van parasitaire infestaties/infecties met mijten of nematoden. Over ivermectine werd eerder in vitro activiteit tegen SARS-CoV-2 gerapporteerd75. Door de fabrikant (MSD) wordt het middel als behandeling van COVID-19 echter ontraden omdat dat alleen met een vele malen (10-100x) hogere dosis dan de standaarddosis pas de benodigde concentraties ook in vivo bereikt zouden kunnen worden (Schmidt et al. Clin Pharmacol Ther. 2020 Oct;108(4):762-765).
Er zijn enkele observationele en gerandomiseerde klinische studies gepubliceerd (Padhy et al. J Pharm Pharm Sci. 2020 & Ahmed S et al. Int J Infect Dis. 2020), en ook nog studies die niet zijn gepeer-reviewed, met zeer beperkte aantallen patiënten en aanzienlijke methodologische beperkingen.
Er kan op basis van deze studies geen uitspraak worden gedaan over de (in)effectiviteit van ivermectine op mortaliteit, voorkomen van (ernstige) ziekte, voorkomen van opname op de intensive care, duur van ziekenhuisopname, snelheid van klinische verbetering, behoefte aan respiratoire ondersteuning, en virale klaring in patiënten met COVID-19.
Om deze redenen is er op dit moment geen plaats voor het (off-label) gebruik van ivermectine in de profylaxe en behandeling van COVID-19 buiten studieverband . Wanneer gegevens over effectiviteit en veiligheid uit grotere gerandomiseerde studies van goede kwaliteit beschikbaar komen, kan de plaats van dit middel preciezer worden vastgesteld.
Er liepen en lopen tientallen trials in China en daarbuiten met veel verschillende middelen, waaronder baloxavir, umifenovir (merknaam Arbidol, een alleen in Rusland en China geregistreerd anti-viraal middel), andere hiv-proteaseremmers, nitazoxanide (een anti-parasitair middel), en traditionele Chinese medicijnen. Deze worden niet hier niet besproken, omdat hierover geen in vitro data of klinische effectiviteit bekend is en/of veiligheid niet is onderzocht.
Bij SARS en MERS-CoV werden frequent corticosteroïden voorgeschreven in de hoop dat daarmee immuun-gemedieerde schade voorkomen kon worden. Omdat dit ook kan leiden tot toename van virale replicatie was er veel twijfel over gebruik ervan als behandeling76. Bij onderzoek bij Intensive Care (IC)-patiënten met MERS-CoV verlengen corticosteroïden (hydrocortison 200-400 mg per dag) de virale uitscheiding77.
In een retrospectieve analyse van opgenomen SARS-CoV-2 patiënten in Wuang, China werd gevonden dat binnen de groep van patiënten die ARDS ontwikkelden de sterfte lager was in de groep met methylprednisolon dan zonder78. De gebruikte dosis werd niet vermeld. In algemene zin wijzen de verschillende meta-analyses naar de toepassing van corticosteroïden bij ARDS in de richting van verbeterde uitkomsten met corticosteroiden79-81. Bij influenza geassocieerde ARDS is er echter een aanwijzing voor verhoogde mortaliteit82.
Na initiële persberichten heeft het Engelse onderzoeksconsortium RECOVERY de eerste resultaten gerapporteerd van het vergelijkende onderzoek van aanvullende behandeling met dexamethason 6 mg gedurende 10 dagen versus standard of care83.
Eindpunt in dit gerandomiseerde, open label onderzoek was 28-dagen mortaliteit. Er werden 2104 patiënten behandeld met dexamethason en 4321 patiënten kregen standaard zorg. De mediane behandelduur was 7 dagen. Gemiddelde leeftijd was 66.1 jaar en 37% was vrouw. In de groep met invasieve mechanische ventilatie was de mortaliteit significant lager met dexamethason 29.3% vs. 41.4% (rate ratio, 0.64; 95% CI, 0.51-0.81). In de tweede groep met (non-invasieve) zuurstoftoediening was dit ook het geval: 23.3% vs. 26.2% (rate ratio, 0.82; 95% CI, 0.72-0.94). Echter, in de groep die geen zuurstof toegediend kreeg was de mortaliteit niet-significant hoger bij dexamethason 85/501: 17.8% vs. 14.0% (rate ratio, 1.19; 95% CI, 0.91-1.55). De opnameduur was korter in de met dexamathason behandelde groep (mediaan 12 vs 13 dagen) en de kans om levend ontslagen te worden was groter (RR: 1,10; 95% CI 1,03 – 1,17). In de sub-analyses was het resultaat van een lagere mortaliteit bij dexamethason alleen significant bij personen jonger dan 70 jaar OR 0.64 (0.52−0.78), wat mogelijk komt omdat die groep qua aantal de grootste was en in oudere leeftijdsgroepen met kleinere aantallen geen significantie bereikt kon worden. Verder bleek behandeling met dexamethason geen significante verbetering van mortaliteit te geven bij patiënten met symptomen die minder dan 7 dagen geleden waren begonnen: in de dexamethason arm 269/916 (29.4%) en Standard of Care 500/1801 (27.8%) RR 1.01 (0.87−1.17). Het aantal patiënten dat behandeld moest worden om 1 sterfgeval te voorkomen was 8 op de IC en 25 indien de behandeling met dexamethason op de verpleegafdeling werd gestart.
Op 2 september is er door de WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group een meta analyse gepubliceerd waarin data van 7 gerandomiseerde trials (1703 patiënten) werden gepoold84. In 3 trials wordt dexamethason vergeleken met standaard zorg of placebo, in 3 trials hydrocortison en in 1 trial methylprednison. Risico op bias werd als laag ingeschat. Eindpunt was 28 dagen mortaliteit. Er waren 678 patiënten gerandomiseerd naar een corticosteroïd en 1025 naar standaard zorg of placebo. De mediane leeftijd was 60 jaar en 29% was vrouw. Corticosteroïden blijken consistent de 28-dagen mortaliteit te verminderen bij patiënten met extra zuurstofbehoefte (OR 0,69; 95% CI 0,55-0,86 bij mechanische ventilatie en 0,86; 95% CI 0,73-1,00 bij alleen zuurstoftoediening). Het effect lijkt vooral op te treden bij een duur van symptomen van langer dan 7 dagen (OR 0,64; 95% CI 0,49-0,83) en wordt gezien bij alle corticosteroïden, maar is alleen statistisch significant voor dexamethason (OR 0,64; CI 0,50-0,82).
Er werden in de onderzoeken geen kinderen geïncludeerd.
Het is nog niet duidelijk waarom er geen mortaliteitswinst is in de ‘milde groep’ zonder zuurstofbehoefte of bij personen die minder dan 7 dagen ziek waren. Het is daarbij niet helder wat daarbij het meest bepalend was: de ernst van infectie (dus de daling van de zuurstofsaturatie bij een aantal patiënten in die totale groep met een duur van symptomen van 7 dagen of minder) of alleen de duur van de symptomen. Deze bevindingen geven nu richting aan gebruik van dexamethason: vooral in de latere fase bij matig of ernstig zieke patiënten met extra zuurstofbehoefte waar immunopathologie op de voorgrond staat. Die zuurstofbehoefte is leidend, maar mogelijk is gebruik van dexamethason bij slechts een korte duur (< 7 dagen) van symptomen niet effectief. Preventief gebruik in een vroege fase van infectie moet worden afgeraden, behalve als dat vanwege een andere indicatie (b.v. exacerbatie COPD) moet worden voorgeschreven. Een recente andere retrospectieve studie pleit voor gebruik van corticosteroïden alleen bij ernstige infecties, hier gedefinieerd door CRP >200 mg/L (vs. CRP <100 mg/L)85.
Het gebruik van hogere doses dan de dosis gebruikt in de Recovery-studie wordt afgeraden in verband met eerdere onderzoeken bij andere virale luchtweginfecties, waarbij de mortaliteit toenam. De FMS Leidraad “Corticosteroïden bij de behandeling van COVID-19 geeft overwegingen bij gebruik corticosteroïden en bij progressieve verslechtering na 7-10 dagen, voor het verrichten van diagnostiek om mogelijke andere verklaringen voor achteruitgang uit te sluiten.
Conclusie: bij COVID-19 patiënten waarbij zuurstoftoediening geïndiceerd is vanwege saturatiedaling, en met name bij noodzaak tot mechanische ventilatie, is behandeling met dexamethason 6 mg per dag of een equivalente dosis hydrocortison/prednison gedurende maximaal 10 dagen, een behandeloptie. Bij zeer ernstig zieke kinderen lijkt het logisch om dit advies naar deze leeftijdsgroep te extrapoleren. Helaas kan dit niet goed worden onderbouwd met gerandomiseerd onderzoek.
De wetenschappelijke publicaties over “biologicals en COVID-19 volgen elkaar op moment van afronding van deze versie van dit document nog in hoog tempo op. De onderstaande tekst bevat derhalve een beschrijving van de op dit moment beschikbare gegevens, en is geen behandeladvies. Het selectief remmen van cytokines tijdens sepsis of ARDS heeft risico’s, zoals het verhogen van gevoeligheid voor bacteriële infecties of reactivatie van virale infecties. De NVIC adviseert om de experimentele “biologicals op de IC alleen voor te schrijven in trial verband.
Bij een subgroep van de COVID-19 patiënten treedt een cytokine-profiel op dat lijkt op secundair Hemofagocytair Lymfocytair Histiocytosis (HLH), ook wel Macrofaag Activatie Syndroom (MAS)86. Tijdens MAS is naast de ‘cytokine storm’ ferritine sterk verhoogd. In een retrospectieve analyse om voorspellers van overlijden bij COVID-19 patiënten te identificeren, bleek een verhoogd IL-6 en ferritine relevante covariaten te zijn87, suggestief dat hyperinflammatie de kans op overlijden vergroot. De diagnose MAS kan echter moeizaam zijn, waarbij gebruik gemaakt kan worden van de Hscore (https://www.mdcalc.com/hscore-reactive-hemophagocytic-syndrome), die een hoge sensitiviteit en specificiteit heeft voor dit syndroom bij patiënten met auto-immuunziekten. Klinische aanwijzingen zijn: koorts, hepato- en splenomegalie, pancytopenie, verhoogde triglyceriden en ferritine, verlaagd fibrinogeen, en leverfunctiestoornissen.
Verschillende specifieke anti-cytokine therapieën zouden mogelijk van nut kunnen zijn bij patiënten met ‘cytokine-storm syndroom’ tijdens of na een virusinfectie.
Een infectie met SARS-CoV-2 kan leiden tot ernstige pneumonie en ARDS. De term cytokine storm wordt genoemd bij COVID-19 in relatie tot dysregulatie van de immuunrespons. Dit zou wijzen op een verhoging van pro-inflammatoire cytokines, zoals IL-6. Anti-IL6 medicatie (b.v. tocilizumab) is al geregistreerd voor het cytokine release syndrome dat kan ontstaan ten gevolge van immunotherapie met Chimere Antigeen Receptor T-cel therapie. Het toedienen van deze anti-IL6 medicatie lijkt daarmee potentiele therapie om klinische verbetering te laten zien bij patiënten met COVID-19 en verhoogde IL-6 waarden. Sinds het begin van de COVID-pandemie is tocilizumab in diverse onderzoeken toegepast in de behandeling van patiënten met COVID-19.
Inmiddels is bekend geworden dat, hoewel de IL-6 concentraties bij COVID-19 patiënten zijn verhoogd, deze waarden 10-40x lager zijn dan bij patiënten met ARDS88. Het is lastig om IL-6 waarden te vergelijken, omdat er verschillende bepalingsmethoden zijn die niet goed zijn gestandaardiseerd. Een onderzoek uit het Radboudumc, waarbij dezelfde bepalingsmethode werd gebruikt, bevestigd dat IL-6 waarden van patiënten met ernstige COVID (opgenomen op de IC met beademing), significant lager zijn dan IC-patiënten met sepsis (non COVID) met of zelfs zonder ARDS89.
Dit roept de vraag op of de focus op het remmen van IL-6 als cytokine de klinische verbetering kan geven, als deze cytokine niet zo specifiek verhoogd lijkt in patiënten met ernstige COVID.
Eerder waren al uitkomsten bekend van meerdere patiëntenseries in Europa – inclusief een Nederlands onderzoek met historisch, waarbij patiënten met 1 of meerdere toedieningen tocilizumab werden vergeleken met patiënten die Standard of Care kregen of met historische controles90-95. De klinische conditie van patiënten bij start van behandeling varieerde per onderzoek, zodat vergelijking tussen onderzoeken lastig is. Een mogelijk additioneel effect van anti-IL6 therapie naast anti-inflammatoir effect is remming van de coagulatie-activatie bij COVID-1996.
De beschrijving van klinische verbetering bij enkele tientallen patiënten die onder andere behandeling kregen met een IL-6 antilichaam heeft geen waarde zonder dit af te zetten tegen het beloop in een controlegroep. De resultaten van RCTs zijn daarmee belangrijk om inzicht te krijgen op de plaats van anti-IL6 in de therapie van COVID-19.
Inmiddels zijn 3 RCTs gepubliceerd met kleine patientenaantallen97-99 (Tabel 3), waarbij behandeling met tocilizumab bovenop Standard of Care (SoC) werd vergeleken met Standard of Care alleen. Geen van deze RTC laat effectiviteit zien van tocilizumab op het overlijden op dag 14 of 28 (tabel 3). Hierbij moet worden vermeld dat de incidentie van overlijden in het onderzoek van Salvarani et al, laag was. In deze Italiaanse studie98 komt dit vermoedelijk door exclusie van patiënten die niet geschikt waren voor de IC ivm comorbiditeiten, waardoor er een minder zieke populatie geselecteerd is.
Slechts een van deze drie RCTs toont een effect op klinische verbetering aan. In de CORIMUNO-19 studie97 is aangetoond dat patienten in de tocilizumab groep minder kans hadden op het gecombineerde eindpunt non-invasieve ventilatie, mechanische ventilatie of overlijden, dan patiënten in de usual care groep (24 vs 36%). Deze uitkomst was nipt statistisch significant. Effect op klinische verbetering werd niet bevestigd in de twee andere RCTs.
Tijd tot klinische verbetering, ontslag of stoppen van beademing werd onderzocht in de trial van Stone et al99, toonde op al deze punten geen verschil aan tussen de tocilizumab-groep en de SoC-groep.
Deze tabel bestaat uit 8 kolommen. Op uw pc, laptop, tablet en telefoon en kunt u horizontaal schuiven/scrollen.
Referentie |
Type onderzoek |
Populatie |
Tocilizumab arm (+SOC) |
Controle arm, n |
Klinische verbetering |
Overlijden |
Opmerkingen |
Hermine, JAMA Intern med97 |
Multicenter, open label RCT |
Pt met zuurstofbehoefte (>3L/min) zonder NIV of MV |
64 8mg/kg dag op dag 1, evt 400mg fixed dose op dag 3 |
67 SoC |
Cumulatieve incidentie op mechanische ventilatie of overlijden op dag 14: 24% vs 36% [HR] 0.58; 90% CrI, 0.33-1.00)), |
Dag 14: 7/63 (11,1%) vs 6/67 (9,0%)
Dag 28: 7/63 (11,1%) vs 8/67 (11,9%) |
Wel verschil in cumulatieve incidentie uitkomsten op dag 14. Geen verschil in overlijden op dag 28 |
Salvarani, JAMA Intern Med98 |
Multicenter, open label RCT |
Patiënten met acuut respiratoir falen (PaO2/FiO2 tussen 200-300mm HG + koorts of verhoogd CRP) |
60 |
63 SoC |
Klinische verslechtering (MV, overlijden of PaO2/FiO2 <150mm Hg op dag 14: 28.3 vs 27.0% (p=0.87)
Opname op IC dag 14: 10.0 vs 7.9% |
Dag 14: 1/60 (1.7%) vs 1/63 (1.6%) |
Geen verschil in uitkomstmaten dag 14 of dag 30. Studie gestopt na interimanalyse ivm geen effect. |
Stone, NEJM99 |
Multicenter, placebogecontroleerde RCT |
Milde COVID: Patiënten met ten minste 2 van de volgende symptomen: koorts, long-infiltraten of zuurstofbehoeftig |
161 8mg/kg (max 800mg) + SoC |
81 Placebo + SoC |
Intubatie of overlijden op dag 28: 10,6% vs 12,5% (p=0.64)
Klinische verslechtering (7-puntsschaal)op dag 14: 18,0% vs 14,9% Dag 28: 19.3% vs 17.4% |
Dag 28: 5,6% vs 3,8% |
Geen verschil in uitkomstmaten |
Het blijft dus nog onduidelijk wat welk effect tocilizumab voor de klinische praktijk kan brengen. De resultaten van meerdere RCTs naar tocilizumab zijn nog onderweg, waaronder de COVACTA100 en EMPACTA studie101. Echter de voorlopige resultaten van deze 2 studies laten geen vermindering van overlijden door het gebruik van tocilizumab zien100,101. Bij EMPACTA is er mogelijk wel een verminderde kans op het krijgen van mechanische ventilatie. Het wachten is op de peer-reviewed analyses om meer duidelijkheid te geven.
Addendum tocilizumab /immuunmodulatoren - 26 november 2020 Op 19 november is bekend gemaakt dat het ‘COVID-19 immuunmodulatie domein’ (met o.a. tocilizumab) van de REMAP-CAP studie een verschil in de uitkomsten laat zien ten nadele van de controle-arm “geen immuunmodulator”. Dit was reden om inclusie in de controle-arm te staken. Om welke van de bestudeerde eindpunten het precies gaat, en of het effect in combinatie met corticosteroïden is waargenomen, is nog onbekend. Zodra de data gepubliceerd zijn kan dit nader geduid worden. In de REMAP-CAP studie wordt tocilizumab binnen 24u na IC opname toegediend aan patiënten met een (verdenking op) COVID-pneumonie met respiratoire en/of cardiovasculaire ondersteuning. Binnen REMAP-CAP wordt doorgegaan met de vergelijking tussen tocilizumab, sarilumab, anakinra en interferon. Toediening blijft hiermee alleen plaats vinden in studieverband. Er is nu dus geen data om te adviseren tot standaard toediening van tocilizumab bij IC-patiënten. Wanneer de resultaten van REMAP-CAP bekend worden, zullen deze worden meegenomen in het advies. |
Anakinra is een IL-1-beta receptor antagonist. Dit middel is onderzocht bij patiënten met bacteriële sepsis102. Alleen in een post-hoc analyse bij de subgroep van bacteriële sepsis patiënten met leverfunctiestoornissen en tekenen van diffuse intravasale stolling als uiting van MAS (6% van totale groep) werd een gunstig effect op overleving gezien103. In een studie met long-epitheelcellen geïnfecteerd met rat-specifieke Corona-virussen was de chemokine-expressie minder na blootstelling aan anakinra. Een eerste patientenserie uit Italië toonde aan dat er mogelijk klinische winst mee te bereiken is104. Hierbij werden 29 patiënten die anakinra kregen vergeleken met 16 historische controles. Er werd offlabel hoge doses intraveneus anakinra gebruikt met een dosis van 10 mg/kg per dag tot CRP waarden daalden tot 75% van beginwaarde in combinatie met respiratoire verbetering. Op dag 21 was overlevering 90% in de anakinra-groep en 56% in de controles (p=0·009). Overleving zonder mechanische beademing was 72% in de anakinra groep en 50% in controles (p=0·15).
Bij welke stadium van het beloop van ernstige COVID-19 en op basis van welke markers dit overwogen kan worden en ten koste van welke bijwerkingen, is nu onbekend. Overweegt u toch een van deze middelen voor te schrijven overleg dan desgewenst met een expert in uw eigen ziekenhuis.
Verder vindt er veel onderzoek plaats om andere cytokines of signaalstoffen selectief te blokkeren met middelen die al voor andere indicatie ontwikkeld zijn:
Deze middelen en andere immuunmodulatoren worden alleen in trialverband toegediend.
Interferonen zijn geregistreerd als antiviraal middel of als immuunmodulator:
In vitro onderzoek toont aan dat interferon beta op apencellen effectief is tegen MERS-CoV56,72. Hierbij bleek dat IFN-beta-1b de meeste replicatieremming gaf, met beter biologische beschikbaarheid dan IFN-alfa-2a, IFN-alfa-2b of IFN-beta-1a. Echter, in een ander diermodel, een muizenmodel, bleek INF-beta bij MERS-CoV virusreplicatie juist niet te remmen6. Dat bleek ook uit ander onderzoek, dat aantoonde dat MERS-CoV meer gevoelig is voor IFN-alfa, in elk geval veel meer dan SARS-CoV(type 1)110. In de retrospectieve onderzoeken – genoemd bij ribavirine – bleek dat IFN-alfa-2a, IFN-alfa-2b of IFN-beta-1a in combinatie met ribavirine (dat zelf dus weinig antivirale activiteit heeft bij deze doseringen in de mens) geen duidelijk voordeel biedt bij patiënten met MERS-CoV. Veel verschil zit er tussen patiënten in het tijdstip van ziekte dat zij deze middelen kregen toegediend, wat interpretatie bemoeilijkt.
Er is ook al geprobeerd met verneveld interferon, IFN-alfa2b, patiënten met COVID-19 te behandelen in een niet-gecontroleerd onderzoek111. Aerosol inhalatie van IFN-K in combinatie met TFF2, een anti-inflammatoir polypeptide, had in een open label RCT bij patienten met matig ernstige COVID-19 effect op virale klaring en opnameduur112.
In een open label RCT in Hongkong kregen 86 COVID-19 patiënten al vroeg na start van symptomen (mediaan 5 dg (IQR 3-7) de combinatie van 2 dd lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg, 2 dd ribavirine 400 mg en drie doses 8 miljoen IU interferon beta-1b om de dag113. In vergelijking met alleen lopinavir/ritonavir (n=41) was er sprake van een significant snellere virale klaring in de combinatiegroep. Als patiënten zo vroeg in het ziektebeloop, waarbij nog niet duidelijk is of er wel klinische verslechtering gaat optreden, al behandeld gaan worden met deze medicijnen, is dit waarschijnlijk overbehandeling.
In de Solidarity Trial werden uitkomsten met INF-beta1a 44 µg subcutaan 3 doses over 6 dagen (of i.v. 10 µg 1 dd gedurende 6 dagen bij IC-patienten) vergeleken met standaardzorg bij ruim 2000 patienten in beide groepen. Er werd geen verschil gezien tussen beide groepen qua mortaliteit en ook niet in de vergelijking met andere behandelarmen (remdesivir, lopinavir/ritonavir, hydroxychloroquine)12.
Gezien bovenstaande overwegingen wordt off-label gebruik in patiënten met COVID-19 ontraden en alleen toediening in onderzoeksverband kan overwogen worden.
Mycofenolaatmofetil, een purine syntheseremmer, gebruikt als immunosuppressivum bij solide en stamcel transplantaties en bij auto-immuunziekten, lijkt in vivo antiviraal effect te tonen bij MERS-CoV69. Ook alisporivir, een cyclofilineremmer net als cyclosporine, toont in vitro antiviraal effect114. Of dat betekent dat personen die deze middelen als medicijn nemen in verband met transplantatie of auto-immuunziekte daardoor beschermd zijn tegen coronavirussen, is nog onbekend.
In onderzoek bij mensen is geen correlatie aangetoond tussen het gebruik van ACE remmers/ ATII antagonisten en het upreguleren van ACE-2 (angiotensine converting enzym 2). Enkele studies in dierenmodellen lieten zien dat ACE-remmers en AT-II-antagonisten, de ACE-2 kunnen upreguleren115-117, terwijl andere dierenstudies dit juist niet lieten zien118,119. Uit de twee onderzoeken die gedaan zijn bij mensen bleek er geen verhoging of verlaging aangetoond te kunnen worden van vrij ACE-2 in bloedplasma. Ook is niet duidelijk of een verhoogde ACE-2 echt leidt tot meer infectie van het coronavirus in, bijvoorbeeld, de longen120,121.
Er is geen enkel wetenschappelijk bewijs dat ACE-remmers of ATII-antagonisten een infectie met COVID-19 verergeren, mogelijk is er zelfs een aanwijzing dat het continueren van
deze twee medicijnen tijdens opname (als dat mogelijk is) het beloop van de infectie gunstig beïnvloed122. Een groot Deens retrospectief onderzoek toonde ook dat deze beide antihypertensiva het risico op het oplopen van infectie of op gecompliceerd beloop niet verhogen123. Zowel de EMA (advies) als alle internationale wetenschappelijke verenigingen op het gebied van hart- en vaatziekten , zoals The International Society of Hypertension, The European Society of Hypertension en The European Society of Cardiology (http://www.nephjc.com/news/covidace2), adviseren, op basis van de huidige bevindingen, om ACE-remmers en AT-II-antagonisten te continueren en NIET te staken of te wisselen naar een ander bloeddrukverlagend middel.
Er is op dit moment onvoldoende bewijs dat gebruik van NSAID’s, tegen pijn of koorts bij COVID-19 infectie, het verloop en herstel negatief beïnvloedt. Dit neemt niet weg dat paracetamol altijd eerste keus is en blijft voor de symptoombestrijding. Patiënten die NSAID’s gebruiken voor bijvoorbeeld reuma, moeten niet stoppen met het gebruik van dit NSAID (zie ook het EMA advies).
Het gerucht dat NSAID’s het verloop van een coronavirus negatief beïnvloed (zie diverse berichten via social media), is gebaseerd op een correspondence124. Hier staat beschreven dat ibuprofen, ACE-2 kan verhogen. Dit ACE-2 gebruikt het coronavirus om in de humane gastheercel binnen te dringen. De onderbouwing, en/of een referentie, voor de hypothese dat ibuprofen het ACE2 verhoogt, wordt helaas niet gegeven. Ook wordt er in dit artikel alleen gesproken over ibuprofen en niet over NSAID’s in totaliteit124.
De hypothese is vervolgens dat door de extra ACE2, het coronavirus meer aangrijpingspunten heeft om de gastheercel binnen te dringen, dus juist infectie kan verergeren. Echter, een conflicterende hypothese is dat doordat er meer ACE2 is, door aangrijpen van ACE2 op AT2R, de ontstekingen juist worden geremd waardoor er minder longschade zou optreden125.
Er is meer onderzoek nodig om deze hypotheses te kunnen staven.
In het nieuws en op social media wordt gesproken over een mogelijk gunstig effect van de toevoeging van zink aan deze behandeling. Er is geen wetenschappelijke literatuur beschikbaar waarin dit wordt bevestigd. Zink heeft antivirale activiteit tegen onder andere het influenza- en poliovirus, maar dit is niet onderzocht voor COVID-19. In vitro experimenten laten zien dat zink de RNA-synthese van het SARS-coronavirus (SARS-CoV-1) kan remmen126. Tevens laat één in vitro studie zien dat chloroquine als ionofoor kan dienen voor zink in humane ovarium kankercellen, waardoor zink beter de cel kan binnendringen127. Op basis van de beschikbare wetenschappelijke literatuur, wordt niet geadviseerd om zinksuppletie te starten bij COVID-19 patiënten. In een retrospectieve studie met historische controle werd door toevoegen van zink aan hydroxychloroquine en azitromycine geen verschil voor opnameduur, IC-opnameduur of beademingsduur gevonden, mogelijk wel een positief effect op sterfte128. Echter is een vertekening (bias) o.b.v. historische data heel aannemelijk. Resultaten uit klinisch onderzoek zullen verder antwoord moeten geven over de plaatsbepaling.
Vitamine C is een anti-oxidant met anti-inflammatoire eigenschappen en beïnvloedt cellulaire immuniteit129,130. Tijdens oxidatieve stress heeft het lichaam mogelijk meer vitamine C nodig, waardoor suppletie van vitamine C is geevalueerd bij o.a. ernstige infecties en sepsis. Deze studies laten variabele effectiviteit en beperkte veiligheidissues zien.
Een studie met 3 armen in 24 zeer ernstig zieke patiënten liet over een periode van 4 dagen een daling zien van de sequential organ failure assessment (SOFA) score en proinflammatoire markers bij patiënten die 200 mg vitamine C/kg of 50 mg vitamine C/kg per dag kregen ten opzichte van patiënten die placebo kregen131.
In een andere RCT in kritisch zieke patiënten met sepsis-geinduceerde ARDS (n=167) werd geen verschil in SOFA score of inflammatoire markers waargenomen bij de patiënten die 200 mg vitamine C/kg per dag kregen. Echter de mortaliteit op dag 28 was lager in de vitamine C groep (29.8% vs 46.3%; P=0.03)132.
Twee studies met historische controles toonden voordelige effecten aan van een combinatie van vitamine C, thiamine en hydrocortison in patiënten met sepsis en ernstige pneumonie133,134. Echter een gerandomiseerde klinische studie in kritisch zieke patiënten met septische shock (n=211) toonde geen verschil aan tussen de combinatie van vitamine C (6000 mg/dag), thiamine (400 mg/dag) en hydrocortison (200 mg/dag) versus hydrocortison alleen op de duur van de shock of op mortaliteit. Wel werd een verlaging van SOFA score gezien in de groep met de combinatie (mediane verandering van -2 punten vs -1 punt; P=0.02)135.
Er zijn nog geen gepubliceerde data over de behandeling met vitamine C bij patiënten met COVID-19. Wel zijn er op dit moment diverse lopende studies.
Advies
Omdat er bij matig zieke patiënten waarschijnlijk geen sprake is van oxidatieve stress is er geen reden om deze patiënten te behandelen met vitamine C.
Op dit moment is er onvoldoende data om het gebruik van vitamine C aan of af te raden in de behandeling van COVID-19 bij ernstig zieke patiënten.
De vitamine D receptor komt tot expressie in immuuncellen, zoals B cel, T cel en antigeen-presenterende cellen, waardoor vitamine D de potentie heeft om de aangeboren en verworven immuniteit te moduleren136.
In observationeel onderzoek is aangetoond dat een lage vitamine D spiegel het risico op community-acquired pneumonie (CAP) verhoogt in volwassenen en kinderen137,138. Vitamine D suppletie verhoogt het aantal regulerende T cellen en geeft verbeterde T cel activiteit in gezonde vrijwilligers en mensen met auto-immuun ziektes139.
In een meta-analyse is aangetoond dat vitamine D suppletie beschermt tegen het ontstaan van acute respiratoire infecties140 [5]. Echter in twee gerandomiseerde, dubbel blinde, placebo-gecontroleerde onderzoeken leidde het toedienen van hoge dosis vitamine D aan zeer ernstig zieke patiënten met vitamine D deficiëntie niet tot een verkorting van de opnameduur of een verlaging van de mortaliteit ten opzichte van placebo141,142.
Hoge spiegels van vitamine D kunnen leiden tot hypercalciemie en nefrocalcinose143.
De rol van vitamine D in de preventie of behandeling van patiënten met COVID-19 is niet bekend. Er zijn op dit moment onderzoeken gaande deze rol onderzoeken.
Advies
Op dit moment zijn er onvoldoende data om het gebruik van vitamine D aan- of af te raden in de behandeling of preventie van patiënten met COVID-19.
Albert Vollaard (1), Emilie Gieling (2), Dylan de Lange (3), Wim Boersma (4), Paul van der Linden (5), Bhanu Sinha (6), Mark de Boer (7).
1. Centrum Infectieziektebestrijding (CIB), RIVM, Bilthoven. 2. Klinische Farmacie, UMC Utrecht. 3. Intensive Care, UMC Utrecht. 4. Longziekten, Noordwest Ziekenhuisgroep, Alkmaar. 5. Klinische Farmacie, Tergooi, Hilversum (Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid). 6. Medische Microbiologie & Infectiepreventie, UMCG, Groningen (Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid). 7. Afdeling Infectieziekten, LUMC, Leiden (Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid).
Bij de redactiegroep werkten aan eerdere versies mee: Pauline Ellerbroek (1), Erik Snijder (2), Jaap van Dissel (3). 1. Afdeling infectieziekten, UMC Utrecht; 2. Medische Microbiologie, LUMC, Leiden; 3. Centrum Infectieziektebestrijding (CIB), RIVM, Bilthoven.
- Charlotte van den Berg, intensivist/internist-infectioloog, UMCG, Groningen
- Gert Jan Driessen, kinderarts-infectioloog/immunoloog, Juliana Kinderziekenhuis, Den Haag
- Menno van der Eerden, longarts, Erasmus MC, Rotterdam
- Miquel Ekkelenkamp, arts-microbioloog, UMCU, Utrecht
- Mariet Feltkamp, arts-microbioloog/viroloog, LUMC, Leiden
- Ewoudt van de Garde, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog/epidemioloog, St Antonius, Nieuwegein/Utrecht)
- Cees Hertogh, specialist ouderengeneeskunde, Amsterdam UMC, Amsterdam
- Nicole Hunfeld, ziekenhuisapotheker, Erasmus MC, Rotterdam
- Birgit Koch, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog, Erasmus MC, Rotterdam
- Eva Kolwijck, arts-microbioloog, Jeroen Bosch Ziekenhuis, ‘s-Hertogenbosch
- Dylan de Lange, toxicoloog-intensivist, UMCU, Utrecht
- Caspar van Loosen, beleidsadviseur Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
- Stephanie Natsch, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog, Radboud UMC, Nijmegen
- Jaap ten Oever, internist-infectioloog, Radboud UMC, Nijmegen
- Jan Jelrik Oosterheert, internist-infectioloog, UMCU, Utrecht
- Jan Prins, internist-infectioloog, Amsterdam UMC, Amsterdam
- Monique Reijers, longarts, Radboud UMC, Nijmegen
- Jeroen Schouten, intensivist, Radboud UMC, Nijmegen
- Kim Sigaloff, internist-infectioloog, Amsterdam UMC, Amsterdam
- Daan Touw, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog-toxicoloog ERT, UMCG, Groningen
- Annelies Verbon, internist-infectioloog, Erasmus MC, Rotterdam
- Kees Verduin, arts-microbioloog, PAMM, Veldhoven
- Theo Verheij, huisarts, UMCU, Utrecht
- Nelianne Verkaik, arts-microbioloog, Erasmus MC, Rotterdam
- Saskia de Wildt, Kinderarts, Radboud UMC, Nijmegen
- Tom Wolfs, kinderarts-infectioloog/immunoloog, UMCU, Utrecht
- FMS Expertisegroep behandeling COVID-19 (wordt geraadpleegd bij concrete wijzigingen van het advies)
Einde document ——————————————————————————
We ontvangen sinds het begin van de COVID-19 pandemie dagelijks veel berichten, vragen en suggesties van het brede publiek, gerelateerd aan COVID-19/SARS-CoV-2. Tot nu toe was onze insteek om elk bericht te beantwoorden. Dit is i.v.m. het toenemende aantal berichten inmiddels niet meer haalbaar.
De SWAB is een wetenschappelijke stichting die richtlijnen en handvatten voor de behandeling van infectieziekten voor artsen en apothekers opstelt. De stichting is niet ingericht voor publiekscommunicatie en mag ook geen individueel (behandel-) advies geven.
Inkomende berichten van niet vakinhoudelijk betrokkenen worden wel gelezen, maar enkel beantwoord indien we dit als noodzakelijk beschouwen.
Wij danken u voor uw begrip.
De SWAB staat journalisten en redacteuren graag te woord. U kunt bij ons terecht voor allerlei inhoudelijke vragen over antibiotica, antibioticabeleid, antibioticaresistentie, en vragen over standpunten en diensten van de SWAB.
U komt met ons in contact via het contactformulier, wij nemen dan zo snel mogelijk contact met u op. Om uw verzoek snel en zo efficiënt mogelijk te beantwoorden en de - qua achtergrond - meest geschikte persoon te kiezen, lezen wij in uw bericht graag het volgende terug:
N.B. Nalezen op feitelijke juistheid is obligaat.
Interview (juni 2020)
Dr. M. de Boer (voorzitter SWAB) is door de NOS geinterviewd over de behandeling van COVID-19. Lees hier het artikel op NOS.nl.
Interview (mei 2020)
Dr. M. de Boer (voorzitter SWAB) is door NU.nl geinterviewd over de medicamenteuze behandelopties bij patiënten met COVID-19 (infecties met SARS-CoV-2). Lees hier het artikel op NU.nl.
Op onze webpagina SWAB in de media leest u meer artikelen over antibioticabeleid voor het algemene publiek.
De SWAB geeft geen individuele behandeladviezen (of uitleg hiervan) aan patiënten omdat er geen behandelrelatie kan bestaan volgens de WGBO (wet geneeskundige behandelovereenkomst). Voor individuele vragen adviseren wij daarom patiënten contact op te nemen met hun eigen behandelend specialist of huisarts. Deze kan altijd - indien nodig - specifieke vragen die niet door hem/haar zelf beantwoord kunnen worden overleggen met een specialist op dat gebied, of een verwijzing tot stand brengen.
De SWAB is een wetenschappelijke stichting die richtlijnen en handvatten voor de behandeling van infectieziekten voor artsen en apothekers opstelt. De stichting is niet ingericht voor publiekscommunicatie en mag ook geen individueel (behandel-) advies geven.
Advies van het Expertisecentrum Schimmelinfecties Radboudumc/CWZ in samenwerking met de NVALT
De Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid (SWAB) is in 1996 opgericht op initiatief van de Vereniging voor Infectieziekten, de Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie en de Nederlandse Vereniging voor Ziekenhuisapothekers. De SWAB beoogt de kwaliteit van het antibioticagebruik in Nederland te optimaliseren teneinde een bijdrage te leveren aan de beheersing van resistentie-ontwikkeling en aan beperking van de kosten en andere negatieve effecten van antibioticagebruik.
In onze privacy statement leest u meer over ons cookiebeleid.