- Versie 01 december 2021 -
Wijzigingen: - Tekstuele aanpassing (met wijziging van de inhoud) addendum orale antivirale middelen (19-04-2022) - Addendum: Orale antivirale middelen (14-04-2022) - Addendum: Plaatsbepaling Sotrovimab (03-03-2022) - Addendum: Plaatsbepaling Sotrovimab en tabel 4.1.2.1 aangevuld (20-01-2022) - Addendum: Geen meerwaarde casirivimab/imdevimab (merknaam Ronapreve) bij SARS-Cov-2 variant omikron (23-12-2021) |
Leidraad document is opgesteld door de SWAB
in samenwerking met het CIB, NVZA, NVMM, NVII, NVIC, NVK, NVALT, en de FMS.
Redactiegroep / Leidraadcommissie: Marjolein Hensgens (1), Emilie Gieling (2), Dylan de Lange (3), Wim Boersma (4), Paul van der Linden (5), Bhanu Sinha (6), Mark de Boer (7).
1. Infectieziekten, UMC Utrecht en LUMC Leiden (Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid) 2. Klinische Farmacie, UMC Utrecht. 3. Intensive Care, UMC Utrecht. 4. Longziekten, Noordwest Ziekenhuisgroep, Alkmaar. 5. Klinische Farmacie, Tergooi MC, Hilversum (Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid). 6. Medische Microbiologie & Infectiepreventie, UMCG, Groningen (Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid). 7. Infectieziekten, LUMC, Leiden (Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid).
De leden van de klankbordgroep staan vermeld in de colofon in hoofdstuk 5.
Aanpassing van het document vindt plaats als er belangrijke nieuwe wetenschappelijke inzichten zijn die het advies veranderen. De literatuuroverzichten worden i.s.m. de FMS bijgehouden.
Verversen van de webpagina voor gebruik wordt aanbevolen https://swab.nl/nl/covid-19
Het ziektebeeld dat veroorzaakt wordt door het nieuwe SARS coronavirus (SARS-CoV-2) wordt COVID-19 genoemd. Bij aanvang van de pandemie in 2020 was het onduidelijk of bestaande of nieuwe medicijnen een relevante bijdrage konden leveren aan het herstel van patiënten geïnfecteerd met het SARS-CoV-2. Vandaar dat eind februari 2020 werd aangevangen met de eerste versie van dit document, welke in de 1e week van maart 2020 online beschikbaar werd gesteld. Sindsdien werd het adviesdocument op wekelijkse basis gereviseerd en indien nodig op basis van nieuwe publicaties van onderzoek aangepast1. Het initiatief en de coördinatie hiertoe werden genomen door de SWAB Leidraadcommissie, ondersteund door het kennisinstituut van de FMS en een brede klankbordgroep waarbinnen de betrokken specialisten(verenigingen) zijn vertegenwoordigd.
Vanaf oktober 2020 is dit adviesdocument tevens een FMS Leidraad. Een overzicht van de gebruikte therapeutische onderzoeken is tevens te vinden op de FMS-website. Het advies wordt regelmatig bijgewerkt en is afgestemd met de betrokken beroepsverenigingen. Indien nieuwe wetenschappelijke data daartoe een aanleiding geven, wordt het behandeladvies aangepast.
Het belangrijkste doel van de Leidraad is om behandelaren een overzicht te bieden van de middelen die - nadat de verwekker en het ziektebeeld bekend werden - genoemd zijn als behandeling van patiënten met COVID-19, daarbij zo expliciet mogelijk richting gevend aan de inzet hiervan in Nederland op grond van effectiviteit, veiligheid en beschikbaarheid.
Op basis van de gegevens die op dit moment beschikbaar zijn, worden in dit document deze middelen uitgebreider besproken.
Uit een groot gerandomiseerd onderzoek blijkt dat dexamethason bij opgenomen patiënten met ernstige COVID-19 infectie (gedefinieerd als patiënten waarvoor extra zuurstoftoediening noodzakelijk is) de mortaliteit significant verlaagt. Overeenkomstige bevindingen bij gebruik van corticosteroïden kwamen uit meerdere onderzoeken die gelijktijdig liepen. Een meta-analyse van 7 gerandomiseerde onderzoeken bevestigt de reductie van mortaliteit door corticosteroïden bij COVID-19.
Voor IL-6 remming is inmiddels additioneel voordeel bij respiratoire insufficiëntie aangetoond in combinatie met het gebruik van corticosteroïden, waarbij de timing van toediening essentieel is. Bij patiënten gestart met dexamethason en een CRP ≥75 mg/L en persisterend respiratoire verslechtering leidend tot noodzaak tot hoge zuurstofsuppletie - via een venturimasker (≥6 L O2), non-rebreathing masker, NIV of high flow nasal oxygen (optiflow) -, met als meest aannemelijke verklaring de COVID-19 geïnduceerde longinflammatie (niet b.v.: longembolieën of bacteriële pneumonie) lijkt toevoegen van een IL-6 remmer (anti-IL-6; tocilizumab of sarilumab) de overleving te verbeteren. Op dit moment is van de verschillende soorten immuunmodulatoren alleen anti-IL-6 (tocilizumab of sarilumab) opgenomen in het behandeladvies in de leidraad. Dit is op basis van data uit meerdere grote gerandomiseerde studies voor tocilizumab (in mindere mate voor sarilumab) waarbij in een helder gedefinieerde patiëntencategorie mortaliteitswinst van deze medicatie (in combinatie met corticosteroïden) kon worden aangetoond.
Uit enkele kleinere RCTs is recent data beschikbaar gekomen over winst op klinische eindpunten met een IL-1 receptor antagonist (anakinra) en anti-IL1-antilichaam (canakinumab) en JAK-remmers (baricitinib, tofacitinib), waarbij meestal ook corticosteroïden werden toegediend. Er is nog geen onderzoek waarin de genoemde middelen onderling of in combinatie versus placebo zijn vergeleken. Het advies is toediening van anakinra of JAK-remmers of combinaties van immuunmodulatoren alleen in onderzoeksetting te overwegen. Het advies kan op termijn veranderen als er duidelijkheid komt dat er voor specifieke patiëntencategorieën meer of additioneel klinisch voordeel bereikt kan worden met een andere immuunmodulator dan met tocilizumab of sarilumab.
Bij ambulante patiënten met een hoger risico op opname of overlijden ten gevolge van COVID-19, en die symptomen hebben korter dan 5-7 dagen, reduceerde intraveneuze toediening van monoklonale antistoffen tegen SARS-CoV-2 (anti-spike eiwit) de kans op ziekenhuisopname. Dit is vooral aangetoond bij patiënten waarbij de endogene antistofproductie (nog) afwezig is. Ook bij opgenomen patiënten lijkt toediening van monoklonale antistoffen alleen zinvol bij afwezigheid van eigen antistofproductie. In een recent verschenen preprint van een gerandomiseerde studie (RECOVERY) met 9785 opgenomen patiënten werd, in de subanalyse van enkel de patiënten zonder eigen afweerstoffen, een absolute reductie van de 28-dagen mortaliteit waargenomen van 6% (24% in plaats van 30%) na toediening van casirivimab plus imdevimab. Infecties in deze studie werden echter veroorzaakt door een niet-omikron variant. Indien in een ziekenhuis en/of regio meer dan 50% van de infecties veroorzaakt wordt door de omikron-variant, wordt behandeling van antistof-negatieve patiënten met casirivimab plus imdevimab niet meer aanbevolen. Ook sotrovimab wordt in deze setting niet aanbevolen als onderdeel van de standaardbehandeling van COVID-19.
Inhalatiecorticosteroïden (ICS) werden onderzocht als preventieve therapie bij ambulante COVID-19 patiënten in drie studies. Deze studies laten een licht voordeel van ICS zien, vooral wat betreft sneller medisch herstel en minder gebruik maken van urgente medische zorg. De behandeling van 14 dagen is veilig, maar de "number needed to treat" (NNT) is hoog. Het effect op harde eindpunten zoals mortaliteit is bij deze ambulante groep moeilijk te onderzoeken vanwege de benodigde grote patiënten aantallen.
Vanwege de verhoogde tromboseneiging bij COVID-19 is er noodzaak tot gebruik van antistollingsmedicatie, waarbij de FMS Leidraad COVID-19 coagulopathie richting geeft. Tromboseprofylaxe en behandeling van trombotische complicaties maakt geen onderdeel uit van deze SWAB Leidraad, die zich richt op antivirale en immuunmodulerende therapie.
Door observationeel onderzoek en gerandomiseerde studies is inmiddels ook duidelijk dat klinische effectiviteit bij COVID-19 ontbreekt bij sommige middelen, waarvan op basis van eerdere in vitro data en/of kleine studies bij personen met een infectie met andere beta-coronavirussen (SARS-CoV type 1, MERS-CoV) initieel gedacht werd dat dit medicamenteuze behandelopties bij COVID-19 waren. Er is geen plek voor off-label gebruik van hydroxychloroquine, chloroquine of azitromycine, ivermectine en vitamine C/D als behandeling van COVID-19. Ook de effectiviteit van remdesivir is inmiddels onderzocht in meerdere grote gerandomiseerde studies. Eén gepubliceerde placebo-gecontroleerde RCT (ACTT1) liet beperkt bewijs zien voor klinische effectiviteit (verkorting opnameduur en sneller klinisch herstel). De overige gerandomiseerde studies bevestigen dit niet en geen van de studies laat een blijvende winst zien op harde klinische eindpunten zoals mortaliteit. Daarnaast is er geen antiviraal effect bij deze patiënten aangetoond. Er is daarom niet langer plaats voor remdesivir in de standaardbehandeling van COVID-19 in Nederland.
Indien overwogen wordt andere antivirale of immuunmodulerende medicatie of plasmatherapie toe te dienen aan patiënten die opgenomen zijn vanwege (matige of-) ernstige symptomen van ziekte, dient dit te gebeuren via inclusie in een wetenschappelijk klinisch onderzoek en niet via off-label gebruik.
Optimale supportieve zorg is een essentiële interventie bij de behandeling van patiënten met COVID-19, zoals dat in de klinische centra is geprotocolleerd voor opgenomen patiënten en via richtlijnen vanuit de FMS is opgesteld. Daarnaast is bij patiënten met ernstige infectie waardoor extra zuurstoftoediening nodig is, de toediening van dexamethason 6 mg 1 maal per dag (gedurende max. 10 dagen) een behandeling waarvan aangetoond is dat deze de mortaliteit vermindert en risico op intubatie verlaagt. Voor IL-6 remming is additioneel voordeel bij respiratoire insufficiëntie bovenop gebruik van corticosteroïden aangetoond. Monoklonale antilichamen (anti-spike eiwit) kunnen bij nog ambulante of bij opgenomen patiënten worden toegediend als vroege behandeling bij individuele patiënten die (nog) geen eigen antistoffen (IgG kwantitatief negatief met testen die onder meer anti-spike eiwit kunnen bepalen) hebben met daarbij een hoog geanticipeerd risico op een ernstig beloop, zie betreffende hoofdstuk (klik hier). Zie tabel 1 voor een samenvatting van de behandeladviezen.
Patiënten met milde symptomen (geen additionele zuurstofbehoefte):
Gezien het milde beloop bij de grote meerderheid van geïnfecteerde personen, wordt aangeraden bij milde klachten en ontbreken hypoxemie (lage saturatie) van bewezen COVID-19 niet te starten met middelen waarvan de werkzaamheid nog niet is aangetoond. Toediening van dexamethason in deze fase wordt specifiek afgeraden, omdat er geen mortaliteitswinst werd aangetoond in deze categorie patiënten. Bij ambulante patiënten zijn inhalatie-corticosteroïden in een aantal studies onderzocht. In de NHG standaard is het huidige advies voor huisartsen te vinden.
Matig ernstig of zeer ernstig zieke patiënten:
Bij respiratoire klachten en toegenomen zuurstofbehoefte wordt geadviseerd bij opgenomen patiënten te starten met dexamethason, naast het aanbieden van optimale ‘supportive care’.
Daarnaast bestaat er een indicatie om een IL-6-remmer (tocilizumab of sarilumab) voor te schrijven bij patiënten die reeds zijn gestart met dexamethason en een CRP ≥75 mg/L en persisterend respiratoire verslechtering leidend tot noodzaak tot hoge zuurstofsuppletie - via een venturimasker (≥6 L O2), non-rebreathing masker, NIV of high flow nasal oxygen (Optiflow) - met als meest aannemelijke verklaring de COVID-19 geïnduceerde longinflammatie (niet b.v.: longembolieën of bacteriële pneumonie).
Het wordt aanbevolen om nieuwe behandeling(en) voor COVID-19 waarvan de effectiviteit nog onvoldoende duidelijk is, alleen toe te dienen in gerandomiseerde studies waarbij de huidige standaardbehandeling de vergelijkende arm vormt.
Patiënten met afweerstoornissen of gebruik van immunosuppressiva:
Er is meer risico op een ernstiger beloop bij deze kwetsbare patiëntencategorie, dit zijn bijvoorbeeld patiënten met hematologische maligniteiten en na orgaantransplantatie. Het behandeladvies van deze patiënten is conform de hierboven gegeven adviezen, waarbij in een vroege fase van infectie op individuele basis monoklonale antistoffen (anti-spike eiwit) door de behandelend arts voorgeschreven kunnen worden. Bij hypogammaglobulinemie of B-cel dysfunctie is er de mogelijkheid om convalescent plasma of hyperimmuun-immuunglobuline via compassionate use te verkrijgen van Sanquin, waarbij nog geen gerandomiseerde studies duidelijk aangeven - en in welk stadium van ziekte - dit klinisch effect zal hebben.
Deze tabel bestaat uit 4 kolommen. Op uw telefoon en tablet kunt u horizontaal schuiven/scrollen.
Ernst ziekte |
Risicofactoren fataal beloop COVID-19# |
Medicamenteuze behandeling |
Opmerkingen |
Mild |
Nee |
Geen behandeling |
|
Ja |
Zie NHG advies omtrent inhalatiecorticosteroïden en hoofdstuk 4.2.1.2 Zo nodig, op individuele basis monoklonale antistoffen. Zie hoofdstuk 4.1.2 |
Monitor het beloop zorgvuldig.
|
|
Matig ernstig |
Ja of nee |
Dexamethason bij patiënten die: Overweeg:
|
Optimale supportieve zorg is noodzakelijk.
$ Let op: vanwege de toename van virusvariant omikron zijn er op 23-12-2021 & 20-01-2022 & 03-03-2022 addenda toegevoegd (zie onderaan deze tabel). Let op: Deze dosering is gewijzigd op 01 december 2021 en anders dan de dosering bij ambulante patiënten. |
Zeer ernstig |
Ja of nee |
Dexamethason
Met toegevoegd indien dit nog niet eerder werd gestart: binnen 24 uur na start optiflow, non-invasieve beademing of mechanische beademing) op de ICU
|
Optimale supportieve zorg is noodzakelijk |
Legenda tabel 1
#: Risicofactoren: cardiovasculair belast, onderliggend longlijden, immuunsuppressie, primaire of secundaire immuundeficiëntie, hogere leeftijd (70+), obesitas.
##: Vanwege een dreigend tekort aan tocilizumab voor intraveneuze gebruik is, in overleg met FMS, LCG, NVR en ATG, besloten om, in het geval van tekorten, sarilumab 400 mg intraveneus in te zetten voor de behandeling van COVID-19 patiënten bij noodzaak voor IL-6-remming (O2> 6L en CRP > 75 mg/l en toename longinflammatie). Zie berichtgeving van het NVvR (04-10-2021), het LCG (d.d. 01-10-2021) en het CBG (d.d. 14-09-2021).
Bij een (dreigend) ernstig tekort aan beide IL-6 remmers kan ook een alternatieve, lagere dosering van tocilizumab (eenmalig 400 mg intraveneus) worden overwogen.
Er zijn geen studies gepubliceerd met een head-to-head vergelijking van de combinatie corticosteroïden en IL-6 remmers vs. monotherapie IL-6 remmer.
^: Kinderen: Het is logisch om het advies over corticosteroïden voor volwassenen naar zeer ernstig zieke kinderen te extrapoleren. Helaas kan dit niet goed worden onderbouwd met gerandomiseerd onderzoek. Bij kinderen is er nu nog weinig bewijs dat COVID-19 met meer complicaties gepaard gaat. Dat zou pleiten voor terughoudendheid voor het voorschrijven van corticosteroïden bij minder zieke pediatrische patiënten (niet op IC opgenomen). Als kinderen bij opname verslechteren of met Optiflow behandeld moeten worden, is het advies om het behandel protocol voor volwassen te volgen.
^^: Zwangeren: dexamethason passeert de placenta: De te verwachten foetale serumconcentratie is 100% van de maternale concentratie. Dexamethason is geassocieerd met vertraagde groei van de schedel en beperkte hersenomvang. Een alternatief voor dexamethason is hydrocortison dat een foetale serumconcentratie kent van 10% en niet geassocieerd is met foetale bijwerkingen. Weeg de indicatie voor behandeling met corticosteroïden daarom extra zorgvuldig af.
Geef bij zwangeren 2dd 100 mg hydrocortison intraveneus (let op: zonder benzylalcohol als oplosmiddel) in plaats van dexamethason, tenzij er sprake is van dreigende partus prematurus of een hoog risico op sectio voor de à terme periode wanneer dexamethason geïndiceerd kan zijn t.b.v. foetale longrijping. Breng in alle gevallen de gynaecoloog op de hoogte van de opname en overleg vooraf over de voorgestelde behandeling.
Tocilizumab is het eerste keus middel voor de behandeling van COVID-19 positieve zwangere of lacterende vrouwen indien zij volgens de SWAB leidraad voor anti-IL-6 therapie in aanmerking komen. De indicatiestelling en dosering van tocilizumab gebeurt idealiter in multidisciplinair teamverband waarvan tenminste een longarts en/of internist en/of intensivist en perinatoloog deel uit moeten maken. Alhoewel zwangere en lacterende vrouwen ondervertegenwoordigd waren in studies, zijn er op dit moment geen aanwijzingen dat tocilizumab teratogeen of foetotoxisch is2. De excretie van tocilizumab in moedermelk is laag. Als tocilizumab niet beschikbaar is, kan overwogen worden om sarilumab te geven (zie paragraaf 4.2.2.1). Echter, de ervaring met sarilumab gebruik in de zwangerschap is zeer beperkt. Na toediening van elke immuunmodulator in de zwangerschap in verband met COVID-19, zoals tocilizumab en sarilumab, dient kort na de geboorte een kinderarts in consult gevraagd te worden, ook al vindt de bevalling niet direct plaats. Na het gebruik van tocilizumab en sarilumab moet een bloedbeeld worden bepaald bij de neonaat, omdat infectiediagnostiek bij de neonaat minder goed te interpreteren kan zijn. Ook worden vaccinaties bij de neonaat met een levend vaccin in het eerste levensjaar afgeraden.
Informed consent voor behandeling met tocilizumab of sarilumab dient besproken en genoteerd te worden in het dossier, omdat het geen geregistreerde behandeling betreft.
Bepaal bij alle opgenomen symptomatische zwangere of lacterende vrouwen de SARS-CoV-2 antistofconcentratie. Overweeg behandeling met monoklonale antistoffen (casirivimab en imdevimab iv eenmalig), ongeacht de immuunstatus van patiënten, mits er geen SARS-CoV-2-antistoffen detecteerbaar zijn. Voor de indicatiestelling en behandeling met casirivimab en imdevimab van ambulante zwangere vrouwen met COVID-19 met een hoog risico op ernstig beloop zie paragraaf 4.1.2.
- Links naar het kinderformularium: Dexamethason
-------------- Addendum; 23-12-2021 --------------
Addendum d.d. 23 december 2021Geen meerwaarde casirivimab/imdevimab bij SARS-Cov-2 variant omikron (let op: er is een vervolg-addendum van 03-03-2022 en dit bevat een nieuw advies) Bij patiënten die in een ziekenhuis worden opgenomen: * Indien er door middel van genotypering direct kan worden vastgesteld dat een infectie veroorzaakt wordt door een niet-omikron-variant van SARS-Cov-2, dan kan er op individuele basis casirivimab plus imdevimab voorgeschreven worden, mits de patiënt aan de behandelcriteria voldoet. Referenties: |
-------------- Einde addendum; 23-12-2021 --------------
-------------- Addendum; 20-01-2022 ---------------------
Addendum d.d. 20 januari 2022
Plaatsbepaling Sotrovimab (aanvulling op het addendum van 23 december 2021, let op: er is een vervolg-addendum van 03-03-2022 en dit bevat een nieuw advies) Er zijn met deze monoklonale antistof echter alleen resultaten uit gerandomiseerde fase 3 studies bekend bij patiënten met COVID-19 veroorzaakt door een niet-omikron-variant. Een gerandomiseerd dubbelblind uitgevoerd onderzoek bij ambulante patiënten met 1 risicofactor voor een ernstig beloop, toonde een statistisch significant voordeel op de kans op opname of mortaliteit op dag 29: 1% in de sotrovimab-groep vs. 7% in de placebogroep (zie resultaten van Gupta et al. in de tabel). Deze patiënten werden zeer vroeg behandeld, namelijk binnen 5 dagen na de start van symptomen. Tevens was vaccinatie een exclusiecriterium. De ‘number needed to treat’ (NNT) om 1 opname te voorkomen was in deze populatie ongeveer 17. Hoewel de interpretatie complex is, laten de voorlopige resultaten van epidemiologische studies zien dat voor de omikron-variant het risico voor hospitalisatie lager ligt in vergelijking met de delta-variant. De actuele voorafkans op ziekenhuisopname is van belang in verband heeft directe invloed op het NNT. Tot heden laat onderzoek bij opgenomen patiënten geen voordeel zien op overleving (zie de resultaten van de studies van Self et al. in de tabel). Er is op dit moment geen bewijs dat Sotrovimab de mortaliteit verlaagt of een gunstige invloed heeft op het klinisch herstel indien toegediend bij - al dan niet - anti-spike antistoffen negatieve gehospitaliseerde patiënten.
**Het gaat om patiënten met een ernstige afweerstoornis die onder behandeling zijn bij een medisch specialist:
#: indien hiervoor onder behandeling of in de afgelopen 2 jaar hiervoor onder behandeling geweest. Logistieke informatie over bestellen van sotrovimab vindt u hier. |
-------------- Einde addendum; 20-01-2022 --------------
-------------- Addendum; 03-03-2022 ---------------------
Addendum d.d. 03 maart 2022Plaatsbepaling Sotrovimab (aanvulling op de addenda van 23 december 2021 en 20 januari 2022) Inmiddels is er een nieuwe omikron-variant, BA.2, dominant in Nederland (https://www.rivm.nl/nieuws/omikron-subvariant-BA.2-dominant-daling-ziekenhuisopnames). Het neutralisatievermogen van sotrovimab tegen deze variant lijkt op basis van in-vitro data uit pre-print artikelen, ten opzichte van de BA.1 variant, sterk verminderd. Ten gevolge van het sterk verminderde neutralisatievermogen valt een afgenomen effectiviteit te verwachten wat betreft het voorkomen van ziekenhuisopname van patiënten met een hoog risico op een ernstig beloop. Ondanks het ontbreken van klinische studies naar het effect van sotrovimab bij infecties met de BA.2 variant, is het verminderde neutralisatievermogen, het relatief mildere ziektebeloop bij de omikron-varianten in het algemeen en de praktische bezwaren van intraveneuze therapie in de ambulante setting, allen samengenomen de rationale om sotrovimab niet langer te adviseren als (vroege) behandeling van COVID-19. Advies: NB: Indien er lokaal/regionaal nog een relatief hoge frequentie van de BA.1 variant wordt waargenomen OF indien door middel van genotypering direct kan worden vastgesteld dat een infectie veroorzaakt wordt door omikron-variant BA.1 van SARS-Cov-2, kan er op individuele basis sotrovimab voorgeschreven worden aan ambulante patiënten die aan de betreffende behandelcriteria voldoen (zie addendum 20 januari 2022). |
-------------- Einde addendum; 03-03-2022 --------------
-------------- Addendum; 14-04-2022 --------------
Addendum d.d. 14 april 2022: Orale antivirale middelenMolnupiravir In een fase 2/3 RCT bij 304 patiënten die waren opgenomen in het ziekenhuis maar korter dan 10 dagen klachten hadden, werd er geen effect gezien van molnupiravir op de uitkomstmaat klinisch herstel. Er werd gerandomiseerd naar verschillende doseringen (molnupiravir 2 maal per dag 200 mg, 400 mg of 800mg of placebo in een ratio 1:1:1:1). Geen van deze doseringen liet een klinisch voordeel zien; er werd ook geen voordeel gezien van molnupiravir in een subgroep van patiënten zonder antistoffen tegen SARS-Cov-2 of met minder dan 5 dagen klachten. In alle bovenstaande studies werden er niet meer bijwerkingen gezien bij molnupiravir, vergeleken met placebo. Echter, de follow-up was kort en langere termijn data over de veiligheid bij toepassing in mensen is niet beschikbaar. Aangezien de mutaties die molnupiravir veroorzaakt ook in-vitro werden gezien in humane cellen, zijn carcinogene en teratogene effecten niet uitgesloten. Molnupiravir wordt om deze reden niet veilig geacht voor zwangeren. Nirmatrelvir/ritonavir In de interventiegroep en de placebogroep werden een vergelijkbaar aantal ‘adverse events’ gezien. Reacties die mogelijk gerelateerd waren aan het toegediende middel, werden vaker gezien bij nirmatrelvir/ritonavir (7,8% versus 3,8%) en betroffen met name een veranderde smaak en diarree. Naast de bijwerkingen die in de studie beschreven worden, kan de ritonavir component zorgen voor potentieel belangrijke interacties met andere medicatie van de patiënt. Deze interacties zijn onder andere terug te vinden via http://www.covid19-druginteractions.org/. Contra-indicaties voor behandeling met nirmatrelvir/ritonavir betreffen onder andere ernstige nierfunctiestoornissen (eGFR <30ml/min), ernstige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh klasse C), zwangerschap, lactatie en leeftijd jonger dan 18 jaar. Echter, bij patiënten met een zeer hoog risico (zie onderstaande lijst) op een ernstig beloop, en maximaal 5 dagen klachten, kan behandeling overwogen worden, mits potentieel gevaarlijke interacties voorkomen kunnen worden. Een van de factoren die meegewogen kan worden in de keuze om wel te behandelen is het ontbreken van antistoffen tegen SARS-CoV-2. Dit advies is gebaseerd op een extrapolatie van de literatuur en expert opinion.
|
-------------- Einde addendum; 14-04-2022 --------------
Beperkt onderzoek met convalescent plasma bij SARS-CoV (type 1) toont mogelijk effect met betere overleving52,53. Bij MERS-CoV ontwikkelen maar weinig patiënten voldoende hoge antistofconcentraties die als therapie zouden kunnen worden gebruikt bij andere patiënten54. Onbekend is of antilichamen tegen de andere coronavirussen, de standaard verkoudheidsvirussen, kruisreactiviteit hebben tegen SARS-CoV-2. Toediening van IVIG in Nederland – waar standaard antistoffen in zitten tegen circulerende coronavirussen – is dus waarschijnlijk niet zinnig bij patiënten met hypogammaglobulinemie of andere ernstige immuunstoornissen die een SARS-CoV-2-infectie krijgen. Er is in een meta-analyse bij 122 patiënten met IVIG versus 74 zonder IVIG met ernstige COVID-19 bewijs (van matige kwaliteit) gevonden dat IVIG de mortaliteit zou kunnen verminderen 55.
Er is uit de VS veel observationeel onderzoek, (met name vanuit initiatieven van de Mayo kliniek), die een verbeterde klinische uitkomst aantonen bij toediening in de eerste 3 dagen na opname. Meer dan 15 RCTs hebben convalescent plasma (CP) als behandeling geëvalueerd, waarbij slechts beperkt of afwezig effect is op klinische uitkomsten56-72. De drie grootste RCTs zijn de RECOVERY studie (11558 deelnemers)65, de REMAP-CAP studie (2011 deelnemers)56 en de CONCOR-1 studie (940 deelnemers)57. Een beschrijving van deze RCTs volgt hieronder:
Er waren verschillen in de bovenstaande onderzoeken in de eisen aan noodzakelijke antistoftiters in het donorplasma en de hoeveelheid toegediend convalescent plasma. Allen geven zij echter aan dat ze voornamelijk ‘high titer’ convalescent plasma gebruikten. Dit is van belang omdat een Nederlandse gerandomiseerd, open-label onderzoek (ConCOVID) liet zien dat het merendeel (79%) van de geïncludeerde patiënten (n=43 in de behandelarm versus n=43 in de SoC-arm) reeds eigen, hoge neutraliserende antistoftiters bleken te hebben bij een symptoomduur van mediaan van 10 dagen (IQR 6-15) bij inclusie73. De titers op baseline in sero-positieve patiënten kwamen overeen met die in het plasma van geselecteerde donoren. De studie werd voortijdig gestaakt omdat het bereiken van een klinisch effect onwaarschijnlijk werd geacht in deze populatie. Er werden in de geïncludeerde patiëntengroepen geen statistisch significante verschillen waargenomen met betrekking tot mortaliteit, opnameduur, ernst van de ziekte op dag 15 na randomisatie, virale klaring of hoogte van proinflammatoire biomarkers (CRP, ferritine).
Een mogelijke verklaring voor het ontbreken van een effect van convalescent plasma in bovenstaande studies, is dat dat toediening te laat is in het ziektebeloop plaats vond.
Een voortijdig gestaakte RCT uit Argentinië randomiseerde 160 oudere patiënten (gemiddeld 77 jr± 8.6 jaar) naar vroegbehandeling met convalescent plasma. Zij kregen deze toediening in een ambulante setting, binnen 72 uur na start van symptomen69. In de intention-to-treat-populatie ontwikkelde zich een ademhalingsfrequentie >30/min (het primaire eindpunt) bij 13 van de 80 patiënten (16%) die convalescent plasma kregen en bij 25 van de 80 patiënten (31%) die placebo kregen (relatief risico 0,52; 95% betrouwbaarheidsinterval 0,29 tot 0,94. In deze trial werd het convalescent plasma zo snel als mogelijk na diagnose toegediend. Deze trial laat dus een positief resultaat zien, maar was helaas ‘underpowered’. Ook was er geen statistisch significant verschil in de mortaliteit. Een andere RCT in een ambulante setting randomiseerde 511 patiënten met een verhoogde kans op een ernstig beloop van COVID-19 (50 jaar of ouder of een risicofactor voor ernstige ziekte)61. Gemiddeld hadden deze patiënten 4 dagen klachten. Deze studie toonde geen statistisch significant voordeel van convalescent plasma: progressie van ziekte binnen 15 dagen (de primaire uitkomstmaat), gedefinieerd als opname in het ziekenhuis of bezoek van een spoedeisende hulp of overlijden, vond plaats in 30% van de interventiegroep en in 31.9% van de placebogroep (risico verschil 1.9%; 95% CI -6.0-9.8). Er werd daarbij geen onderscheid gemaakt of er bij start van transfusie wel of geen endogene antistoffen aanwezig waren. Een subgroep analyse van de RECOVERY studie bij patiënten met ≤7 dagen klachten, toonde geen significant positief effect van convalescent plasma op de overleving.
Conclusie/advies:
Meerdere gerandomiseerde studies laten zien dat de toediening van convalescent plasma niet effectief is bij opgenomen patiënten met een eigen antistofproductie. De toediening van convalescent plasma bij opgenomen patiënten zonder eigen antistofproductie zou wel een invloed kunnen hebben op klinische eindpunten, al lijkt dit voordeel beperkt. Toediening van convalescent plasma vroeg in het beloop (bijvoorbeeld in de ambulante setting) zou misschien wel voordelen kunnen hebben. Dat wordt nu o.a. onderzocht in het CovEarly onderzoek in Nederland. In afwachting van deze gegevens uit gerandomiseerd klinisch onderzoek wordt geadviseerd plasmaproducten (bedoeld als gerichte antivirale behandeling van COVID-19) alleen in studieverband toe te dienen.
Voor opgenomen patiënten met een (aangeboren of verworven) stoornis in de humorale immuunrespons en een (PCR) bewezen ernstige COVID-19 infectie biedt Sanquin, onder voorwaarden, de mogelijkheid buiten studieverband in aanmerking te komen voor convalescentplasmatherapie/hyperimmuun-immuunglobulines. Hiertoe moet de behandelend arts contact opnemen met Sanquin.
Er zijn meerdere monoklonale antistoffen ontwikkeld of nog in ontwikkeling76, waarvan sommige combinaties in de VS en Europa al (voorlopig) zijn toegestaan/geregistreerd. Het indicatiegebied in de VS en Europa betreft de behandeling van mild/matig ernstige COVID-19 bij ambulante volwassenen of kinderen (>12 jaar) van meer dan 40 kg met een positieve PCR test en minder dan 10 dagen symptomen die een hoog risico hebben om ernstige COVID-19 te ontwikkelen of opgenomen te worden. Ook post-expositie profylaxe wordt in de VS selectief toegestaan. De behandeling bestaat uit een eenmalige infusie gedurende 1 uur met een gestandaardiseerde dosis. Combinaties van antistoffen met verschillende bindingslocaties zijn nodig om varianten te kunnen neutraliseren en om mutaties, leidend tot escapevarianten, te voorkomen77. De monoklonale antistoffen worden geproduceerd met CHO-cellen (Chinese Hamster Ovary Cells). De onderstaande monoklonale antistoffen worden door de EMA geëvalueerd.
-------------- Tabel aangevuld; 20-01-2022 --------------
Onderzoek met monoklonale antistoffen (anti-spike eiwit) voor behandeling van SARS-CoV-2 infectie
Deze tabel bestaat uit 5 kolommen. Op uw pc, laptop, tablet en telefoon en kunt u horizontaal schuiven/scrollen.
Referentie |
Type onderzoek |
Populatie |
Resultaten |
Opmerkingen |
Behandeling tijdens ziekenhuisopname |
||||
Lundgren, NEJM, 202079 |
Multicenter, dubbelblind, placebo-gecontroleerde RCT in VS, Denemarken en Singapore |
• Opgenomen COVID-19 patiënten zonder eind orgaanfalen (20% zuurstofbehoefte >4 l/min, 15% NIV/high flow) • Mediane leeftijd 61 jr (IQR 49-71) • Duur symptomen mediaan 7 (IQR 5-9) |
Primaire eindpunt: herstel op dag 90 en pulmonale/systemische eindpunten op dag 5. • Mortaliteit 6% vs. 3%, RR 2.00 (95%CI 0.67-5.99); Pulmonale uitkomsten dag 5: OR 0.85 (95%CI 0.56-1.29); Pulmonale plus systemische uitkomsten dag 5: OR 0.87 (0.57-1.31) • Ontslag uit ziekenhuis: 88% vs. 90%, RR 0.97 (95%CI 0.78-1.20) |
Trial eerder gestopt i.v.m. futiliteit op basis van beoordeling sterfgevallen, ernstige ongewenste voorvallen, orgaanfalen en ontslag uit het ziekenhuis tot 26 oktober 2020, waardoor ontbrekende data bij 11 vs. 10 patiënten van klinische eindpunten. Infusiereactie: 14% vs. 9% (OR 1.64 (95% CI 0.79-3.44)) Ernstige bijwerkingen: 3.1% vs. 3.3% Primaire veiligheidsuitkomst (samenstelling overlijden, orgaandysfunctie of graad 3 of 4 bijwerkingen): 23% vs. 20%, RR 1.22 (95%CI 0.75-1.98) |
Horby, preprint80 |
Multicenter, open-label RCT in 127 Engelse ziekenhuizen
REGEN-COV 8 g (casirivimab 4 g and imdevimab 4 g) plus SoC versus SoC (94% corticosteroïden; 2-3% azithromycine; 22-23% colchicine; 28% aspirine) Hogere dosis dan bij ambulante patiënten. |
Opgenomen COVID-19 patiënten > 12 jaar, > 40 kg (66% alleen zuurstof, 26% NIV, 6% MV) Mediane leeftijd 61.9 jaar Duur symptomen mediaan 9 dg (IQR 6-12): antistof negatieve patiënten 7 dg (4-10) |
Mortaliteit dag 28: Voor totale populatie: REGEN-COV 944/4839 (20%) vs. SoC 1026/4946 (21%) (RR 0.94; 95% CI 0·86-1.03) Bij antistof negatieve patiënten: mortaliteit dag 28 REGEN-COV 396/1633 (24%) vs. SoC 451/1520 (30%) (RR 0·80; 95%CI 0·70-0·91) |
Beëindiging studie na opdrogen van ruime patiënteninclusie (retrospectieve analyse o.b.v. serum-status) Op baseline was 32% antistof negatief, 54% antistof positief en 14% had een onbekende serum-status. Vnl. Alpha variant van het virus Bij antistof negatieven: Ontslag dag 28: 64 vs. 58% (RR 1.19 (95%CI 1.08-1.30)) Progressie tot MV/dood: 30 vs. 37% (RR 0.83 (95%CI 0.75-0.92)) Serious adverse events: 5 aan medicatie gerelateerd in REGEN-COV arm (niet duidelijk wat de aard hiervan was) |
Self, lancet, 2021 |
Multinationale, placebo gecontroleerde RCT (n=546) Sotrovimab 500mg + SoC (n=184) vs placebo + SoC BRII-196 1000mg plus BRII-198 100mg + SoC (n=183) vs placebo + SoC |
Opgenomen COVID-19 patiënten > 18 jaar, maximaal 12d symptomen (29-35% zonder zuurstof, 42-45% <4L zuurstof, 23-26% >4L zuurstof) Mediane leeftijd 60 jaar, duur symptomen mediaan 9d |
‘Sustained clinical recovery’ op dag 90 (ontslag naar huis, en hier minimaal 14 dagen onafgebroken verblijven): sotrovimab 88%, BRII-196/BRII-198 88% vs placebo 85% (aRR 1.12; 95% CI 0.91-1.37 voor sotrovimab, aRR 1.08; 95% CI 0.88-1.32 voor BRII) Mortaliteit dag 90: sotrovimab 8%, BRII-196/BRII-198 9%, placebo 7% (aHR 1.02; CI 95% 0.48-2.17 voor sotrovimab, aHR 1.15; 95% CI 0.54-2.41 voor BRII) |
Beëindiging studie vanwege futiliteit bij tussentijdse analyse. Op baseline hadden patienten neutraliserende antistoffen tegen anti-spike: 39% sotrovimab-groep, 40% BRII-196/BRII-198-groep, 44% placebo-groep Bij antistof negatieven: sustained clinical recovery op dag 90: sotrovimab 83.8% vs placebo 76.8% (RR 1.05; 95% CI 0.78-1.40) en BRII-196/BRII-198 86.1% vs placebo 77.7% (RR 1.19; 95% CI 0.89-1.59)
|
Behandeling van ambulante patiënten met COVID-19 |
||||
Chen, NEJM 2021 |
Multicenter, dubbelblind, placebo-gecontroleerde RCT in de VS in milde/matig ernstige COVID-19 (exclusie: SpO2<93% of ademhaling>30/min, hartslag >125/min). |
• Mediaan 45 jaar (range 18-86) in LY-CoV555 groep, 11% > 65 jr • 80% milde, 20% matig ernstige COVID-19 • 8% met BMI > 40 • Positieve SARS-CoV-2 test ≤3 dagen voor inclusie (start therapie op mediaan 4 dagen sinds start symptomen) • 70% had 1 of meer risicofactoren voor ernstige COVID-19 (>65 jr, BMI> 35 of 1 of meer risicofactoren |
Primair eindpunt: virale klaring op dag 11 in nasofarynx swab. Totale groep -3.81 log daling viral load op dag 11. Verschil log viral load vs. placebo dag 11 ±4 dagen I: −0.20 ; II: −0.53 ; III: 0.09. |
Alleen statistisch significante afname virale load bij 2800 mg (geen dosis-effect relatie). |
Gottlieb, JAMA 2021 |
Multicenter, dubbelblind, placebo-gecontroleerde RCT in de VS |
Mediane leeftijd 44.7 jr (SD 15.7), |
Primair eindpunt: virale klaring op dag 11 in nasofarynx swab. Verschil log viral load vs. placebo dag 11 ±4 dagen (95% CI): |
Minder patiënten in de uiteindelijke primaire analyse (vanwege ontbrekende baseline virale load) Geen consistente statistisch significante verschillen in effect op symptoomscore op dag 11 tussen arm I-IV en placebo. |
Dougan, NEJM 2021 |
Multicenter, dubbelblind, placebo-gecontroleerde RCT in de VS Inclusiecriteria: >12 jaar met minimaal 1 risicofactor. Exclusie: SpO2<93% of ademhaling>30/min, hartslag >125/min.
|
Mediane leeftijd 53.8 jr (SD 6.8), |
Ziekenhuisopname door COVID-19 of mortaliteit op dag 29: 2.1% in interventiegroep versus 7.0% in placebo (risicoverschil -4.8%; 95% CI -7.4 tot -2.3) Op dag 7 grotere afname van viral load in de interventiegroep ( |
Mortaliteit: geen in de interventiegroep, 10 doden in de placebo groep (waarvan 9 gerelateerd aan COVID-19) |
Dougan, CID, 2021 (BLAZE-1) |
Multicenter, dubbelblind, placebo-gecontroleerde RCT in de VS Inclusiecriteria: >12 jaar met minimaal 1 risicofactor
|
Mediane leeftijd 56.0 jr, 76% milde covid, 24% matige covid.
Randomisatie op mediaan 4 dagen sinds start symptomen |
Primaire uitkomst: COVID-19 gerelateerde opname of overlijden op dag 29: 0.8% in interventiegroep versus 5.8% in placebogroep (risico verschil -5.0, 95% CI -8.0 tot -2.1)
Secundaire uitkomst: verschil in virale load van baseline tot dag 7: mean reductie in virale load groter in interventiegroep (verschil in mean -0.99 (95% CI -1.33 tot -0.66) |
Mortaliteit: geen in de interventiegroep, 4 doden in de placebogroep (allen COVID-19 gerelateerd) |
Gupta, NEJM, 202184 COMET-ICE study |
Internationale fase 3, dubbelblinde RCT: 291 Sotrovimab i.v. 500 mg vs. 292 placebo. Jan/feb 2021 |
Alleen patiëntinclusie i.g.v. risicofactoren (leeftijd > 55 jr of comorbiditeit): BMI >30 63%, leeftijd >55 jr 47%, DM 23% & indien symptomen <5 dagen (58% had <3 dg symptomen, dus zeer vroege behandeling) Mediane leeftijd 53 jr (IQR 18-96) |
Primair eindpunt: dag 29 opname of dood. Statistisch significante reductie van 85%: 3/291 (1%) vs. 21/292 (7%).
IC-opname: 0 vs. 5 patiënten.
Mortaliteit: 0 vs. 1 patiënt. |
Geen data over baseline serologische status 1 infusie-gerelateerde bijwerking in sotrovimab-arm. |
Weinreich, NEJM, 202085 |
Multicenter, dubbelblind, placebo-gecontroleerde RCT
|
• Leeftijd mediaan 44 jr (IQR 35-52) • SARS-CoV-2 infectie (RT-PCR) ≤ 72 uur voor randomisatie • Mediane duur symptomen voor randomisatie 3 dagen (range 0-8) • Saturatie ≥93% 64% had minstens 1 risicofactor voor opname (>50 jr, obesitas, comorbiditeit) |
Primair virologisch eindpunt: verandering in log viral load van dag 1 tot 7 in nasofarynx swab in antistof-negatieve patiënten. Verschil virale load vs. placebo dag 7 (log10 copies/ml), least-squares mean (95% CI): - II: -0.60 (niet sign.); - I+II: -0.56 (sign.).
|
83% (N=228) uiteindelijk geïncludeerd in gemodificeerde volledige analyse |
Weinreich, NEJM, 202186 |
Multicenter, dubbelblind, placebo-gecontroleerde RCT: fase 3 resultaten van adaptief onderzoek, met specifiek hierin patiënten met > 1 risicofactor(en) (=modified full analysis set; n=4057) REGN-COV2 = Casirivimab plus imdevimab I: 1200 mg (n=736) II: 2400 mg (n=1355) III: placebo per arm resp. 748 en 1341 (inclusie gestaakt tijdens trial) |
SARS-CoV-2 infectie (RT-PCR) ≤ 72 uur voor randomisatie Mediane leeftijd 50 jr (IQR 38-59) Mediane duur symptomen voor randomisatie 3 dagen (range 2-5) Retrospectieve bepaling baseline antistof-titer: 69% negatief (8% onbekend) Risicofactoren: o.a. obesitas (58%), leeftijd > 50 jr (52%), immuunsuppressie (3%)
|
Primaire eindpunt: COVID-19 gerelateerde opname of dood tot dag 29, reductie 70% (1200 mg) en 71% (2400 mg) vs. placebo: 1200 mg: 1.0% (vs. 3.2% placebo), 2400 mg: 1.3% (vs. 4.6% placebo)
Antistof-negatief: 1200 mg: 0.6% (3/500) vs. 3.5% (18/529) 2400 mg: 1.3% (12/940) vs. 5.3% (49/930) Antistof-positief: 1200 mg: 0.6% (1/177) vs. 3.7% (6/164) (niet-sign.) 2400 mg: 1.2% (4/323) vs. 4.0% (12/297) Significant snellere afname klinische symptomen (o.b.v. 19 symptomen): zowel voor 1200 mg als 2400 mg mediaan 10 dagen vs. 14 dg placebo (niet significant afgenomen bij antistof positieven). Vergelijking viral load 600/1200/4000 mg: gelijke daling t.o.v. placebo (antistof positief overlappend met placebo) |
Minder opnames: 1200 mg 0.8% vs. 3.1% en 2400 mg 1.3% vs. 4.4%. Mortaliteit: 1200 mg: 1/736 vs. 1/748 in placebo-arm. 2400 mg: 1/1355 vs. 3/1341 in placebo-arm. Opnameduur: gem. 1 dag minder (1200 mg 7 vs. 8.4 dg; 2400 mg 8.6 vs. 10 dg) IC-opname: 600 mg 3/736 (0.4%) vs. 7/748 (0.9%), 56% reductie (niet sign.) en 1200 mg 6/1355 (0.4%) vs. 18/1341 (1.3%), 67% reductie (sign.) In placebo-groep primair eindpunt bij antistof positieven 5.3% (49/930) vs. antistof negatieven 4% (12/297). Veiligheid: infusiereacties niet in placebo-arm, wel bij n=2 (1200 mg) en n=1 (2400 mg). PK-data: gem. halfwaardetijd 29 dg casirivimab en 26 dg imdevimab. |
Razonable, Eclin Med, 202187 |
Observationeel cohort onderzoek: retrospectieve analyse van 696 patiënten (1200 mg casirivimab, 1200 imdevimab) vergeleken met 696 propensity-matched controles uit meerdere Amerikaanse Mayo-ziekenhuizen (inclusie dec 2020 – april 2021 uit een totaal cohort van 28.442 patiënten) toediening binnen 10 dagen na start symptomen. |
Alleen patiëntinclusie i.g.v. risicofactoren##: hypertensie 52%, longziekte 22%, DM 25%, BMI>35 31%, immuunsuppressie 7% (exclusie: opname en hypoxemie Leeftijd mediaan 63 jr (IQR 52-71); Mediaan 2 dg na positieve PCR al start infusie |
Primaire uitkomst: opname op dag 14, 21 en 28 na medicatie: significant lager Dag 14: 1.3% vs. 3.3% in placebo-arm Dag 21: 1.3% vs. 4.2% Dag 28: 1.6% vs. 4.8%
ICU-opname Dag 14 en 21: 0.73% vs. 0.87% Dag 28: 0.73% vs. 1.0% (aantallen: 5 vs. 7)
Mortaliteit dag 28: 0.15% vs. 0.59% (aantallen: 1 vs. 4) |
Geen data over baseline serologische status en gemiddelde duur van symptomen niet gemeld. Alleen risicopatiënten (volgens FDA EUA criteria) Adverse events: geen anafylaxie, bij n=7 milde bijwerkingen die geen opname behoeften |
-------------- Einde aangevulde tabel; 20-01-2022 --------------
Legenda
* Medische consultatie/bezoek: teleconsult, doktersbezoek, SEH bezoek, opname.
** Ernstige bijwerkingen: elk ongewenst medisch voorval dat resulteerde in overlijden, ziekenhuisopname of opnameduurverlenging, dat levensbedreigend was, of heeft geleid tot aanhoudende invaliditeit of arbeidsongeschiktheid, of een aangeboren afwijking veroorzaakte.
# Symptoomscore: varieerde van 0 tot 24 en omvatte 8 domeinen (hoest, kortademigheid, koortsig, vermoeidheid, pijn, zere keel, rillingen, hoofdpijn) met gradering 0 (geen symptomen) tot 3 (ernstige symptomen).
## Eén van volgende FDA EUA criteria: > 65 jaar; BMI > 35 (later vervangen door >25); diabetes mellitus; chronische nierziekte; immuungecompromitteerd; indien leeftijd > 55 jr én hypertensie of cardiovasculaire ziekte of chronische longziekte.
Behandeling van patiënten met een opname-indicatie
Uit het onderzoek van Lundgren et al.79 bleek dat behandeling met monoklonale antistoffen bij opgenomen patiënten, die 7 dagen (mediaan) klachten hadden, geen effect had op klinische eindpunten. Een mogelijke verklaring hiervoor is dat op het moment van start van monoklonale therapie vaak al voldoende endogene antistofproductie is, zoals ook werd gezien bij het onderzoek met convalescent plasma in Nederland. In deze studie had ~80% van de patiënten al antistoffen bij een mediane symptoomduur van 9 dagen bij opname.
In de RECOVERY trial80, in preprint verschenen, werd in de REGEN-COV arm bij de ruim 30% van de patiënten zonder endogene antistoffen (antistof negatief) na start van behandeling met hoge doses casirivirmab 4 gr/imdevimab 4 gr een statistisch significante mortaliteitsreductie van 6% en vaker ontslag binnen 28 dagen gezien. De mortaliteit van 30% in dit onderzoek is echter hoger dan de Nederland waargenomen mortaliteit bij patiënten die in het ziekenhuis worden opgenomen. Op de totale populatie van zowel antistof negatieve als antistof positieve patiënten was er geen mortaliteitswinst ten opzichte van standaardzorg.
Antistof negatieve patiënten hadden een mediane symptoomduur van 7 dagen (IQR 4-10) en antistof positieve patiënten van 9 dagen (IQR 6-12). Hieruit blijkt dat op grond van de symptoomduur beide groepen onvoldoende kunnen worden onderscheiden. Laboratoriumdiagnostiek (antistofbepaling) blijft derhalve aangewezen.
Toediening van monoklonale antistoffen bij gevaccineerde patiënten die ondanks vaccinatie een opname-indicatie hebben, is niet onderzocht.
N.B. Indien patiënten bij opname (vrijwel) direct naar de IC worden opgenomen en antistof negatief zijn kunnen monoklonale antistoffen (anti-spike) worden overwogen. Deze behandeling is niet bedoeld als ‘salvage’ behandeling voor patiënten die al langer op de IC zijn opgenomen.
Dosering:
In de RECOVERY trial werden hoge doses casirivimab plus imdevimab gebruikt (4000 mg van beide antistoffen, 8000 mg totaal). Een recent verschenen studie, beschikbaar als preprint (Somersan et al.), randomiseerde 1364 opgenomen patiënten naar verschillende doseringen: 1200 mg of 4000mg van beide antistoffen of placebo. De primaire uitkomstmaat van de studie was de dagelijkse afname van de viral load van dag 1 tot dag 7. Beide doseringen lieten een vergelijkbare afname van de viral load zien. Ook op secundaire klinische eindpunten als mortaliteit of mechanische ventilatie na 29 dagen waren de effecten vergelijkbaar. Op basis van deze (nieuwe) gegevens zijn er weliswaar beperkte, maar toch voldoende aanwijzingen dat casirivimab plus imdevimab in een lagere, vaste eenmalige dosis (1200 mg van beide antistoffen, 2400 mg totaal) toegediend kan worden bij patiënten die worden opgenomen en nog geen eigen antistoffen maken.
Advies: Bij patiënten die wegens COVID-19 opname behoeven, kan toediening van monoklonale antistoffen worden geadviseerd, indien (nog) geen antistoffen worden aangetoond. Dit geldt ook voor gevaccineerde patiënten met een opname-indicatie wegens COVID-19, die antistof negatief blijken te zijn. De dosering casirivimab plus imdevimab bij opgenomen patiënten betreft een eenmalige vaste dosis van 1200 mg van beide antistoffen (2400 mg totaal).
Let op: Dit is een lagere dosis dan eerder geadviseerd en anders dan de dosering van 600 mg casirivimab en 600 mg imdevimab (1200mg totaal) bij ambulante patiënten (zie beneden).
Let op: vanwege de toename van virusvariant omikron zijn er op 23-12-2021, 20-01-2022 en 03-03-2022 addenda toegevoegd.
Behandeling van ambulante patiënten met COVID-19
De onderzoeken (zie tabel) waarbij monoklonale antistoffen werden toegediend als vroegbehandeling op (mediaan) 3-4 dagen na start van symptomen, tonen op een aantal uitkomsten een statistisch significant effect:
Toediening vond alleen plaats bij patiënten met risicofactoren voor een ernstig beloop van COVID-19, waarbij tussen de onderzoeken verschillen bestaan in percentages geïncludeerde ouderen en/of onderliggende aandoeningen. Daardoor zijn er verschillen in opnamepercentages tussen de behandelde en placebo/SOC groepen: dit is bij ongevaccineerde risicopatiënten 3-7% (in de placebo-arm) en 0.8-1.6% in de arm met monoklonale antistoffen. Het absoluut verschil in ziekenhuisopnames was 2-6%, zodat de NNT om 1 opname te voorkomen tussen de 17 en 50 patiënten ligt.
De mortaliteit was erg laag in de verrichte onderzoeken, zodat door behandeling vooral opnames worden voorkomen. IC-opnames waren zeer infrequent (1-2% in de placebo-armen) maar kwamen altijd minder voor in de groep patiënten die behandeld werd met monoklonale antistoffen.
Aanvullende overwegingen bij ambulante patiënten (zie onderstaande tabel):
Dosering bij ambulante patiënten:
Er zijn verschillende intraveneuze doseringen van casirivimab plus imdevimab onderzocht voor de ambulante toepassing, namelijk: 150, 300, 600, 1200 of 4000 mg van beide antistoffen of placebo. Een fase 2 studie bij ambulante, laagrisico-patiënten onderzocht verschillende intraveneuze doseringen casirivimab plus imdevimab: 150, 300, 600, 1200 mg van beide antistoffen of placebo (als preprint beschikbaar, Portal-Celhay et al.). De primaire uitkomst van deze studie was de afname van de viral load van dag 1 tot 7 bij seronegatieve patiënten ten opzichte van ‘baseline’. Alle doseringen lieten een statistisch significante afname van de viral load zien. Ook bij subcutane toediening van 300 mg of 600 mg van beide antistoffen (600 mg of 1200 mg totaal) werd een vergelijkbaar resultaat gezien. Een gepubliceerde fase 3 studie van Weinreich et al.86 liet zien dat zowel toediening van 600 mg als 1200 mg van beide antistoffen (1200 mg of 2400 mg totaal), geassocieerd was met een lagere kans op opname of overlijden op dag 29. Op basis van bovenstaande data kan er een lage eenmalige vaste dosis bij ambulante patiënten worden gebruikt: 600 mg van beide antistoffen (1200 mg totaal).
NB: De huidige beschikbare voorraad REGEN-COV in Nederland is verpakt in twee afzonderlijke flacons van 1200 mg elk. Er kunnen 2 infusen voor 2 patiënten (van 600 mg casirivimab en 600 mg imdevimab) worden bereid uit 1 verpakking. Na bereiding is een infuus 36 uur houdbaar in de koelkast of 4 uur bij kamertemperatuur (zie SmPC RegnCOV: Regeneron - Annex I - Conditions for Use (europa.eu)). Het toedienen van slechts de helft van de flacon en weggooien van het restant heeft geen voorkeur. Indien er geen andere patiënten in korte tijd behandeld hoeven te worden met casirivimab plus imdevimab dan valt de toediening van de volledige flacons te overwegen. Dit gaat voor zover bekend niet gepaard met meer bijwerkingen. Indien flacons van 600 mg of 300 mg van elke monoklonale antistof beschikbaar komen, dan kunnen deze gebruikt worden.
Advies: Toediening van monoklonale antistoffen in de ambulante setting kan worden geadviseerd voor een individuele, antistof-negatieve patiënt (IgG kwantitatief negatief met testen die onder meer anti-spike eiwit kunnen bepalen) met risicofactoren voor een ernstig beloop.
Hierbij zijn risicofactoren van belang die sterk geassocieerd zijn met overlijden. Dit betekent in de praktijk dat aan de volgende criteria moet worden voldaan: de Gezondheidsraadcriteria voor prioritering van vaccinatie OF een leeftijd ouder dan 60 jaar in combinatie met andere risicofactoren [hart-, long- en nierziekten, diabetes mellitus]. De geadviseerde dosering is een eenmalige intraveneuze toediening van 600 mg casirivimab en 600 mg imdevimab (1200 mg totaal).
Let op: vanwege de toename van virusvariant omikron zijn er op 23-12-2021, 20-01-2022 en 03-03-2022 addenda toegevoegd.
N.B. De Leidraadcommissie heeft in het advies betrokken dat een deel van de fase-3 studies nog slechts in preprint beschikbaar zijn, en dat het een nog niet (of: voorlopig, of: pas net) in Europa geregistreerde groep geneesmiddelen betreft. Daarnaast zijn er ook een aantal barrières voor de praktische toepassing die niet overal op korte termijn overkomen kunnen worden. Vanwege bovenstaande redenen, is voor de terminologie ‘kan geadviseerd worden’ en ‘overweeg’ gekozen. De onderstaande tabel vat het in de bovenstaande beschreven paragrafen indicatiegebied samen.
Samenvatting advies voor behandeling met monoklonale antistoffen (anti-spike eiwit)
Deze tabel bestaat uit 3 kolommen. Op uw pc, laptop, tablet en telefoon en kunt u horizontaal schuiven/scrollen.
Situatie |
Behandeling met monoklonale antistoffen overwegen |
Toelichting |
Patiënten met bewezen infectie met SARS-CoV-2 en opname-indicatie |
||
Met antistoffen tegen SARS-CoV-2 |
Nee |
Ongeacht of antistoffen ten gevolge van vaccinatie of natuurlijke infectie zijn ontstaan |
Zonder antistoffen tegen SARS-CoV-2 |
Ja |
Ongeacht aan- of afwezigheid van risicofactoren voor een ernstig beloop |
Patiënten met bewezen infectie met SARS-CoV-2 in de ambulante setting |
||
Zonder risicofactor(en) voor een ernstig beloop* |
Nee |
Ongeacht vaccinatiestatus of aan- of afwezigheid van antistoffen |
Met risicofactor(en) voor een ernstig beloop*: |
||
> volledig gevaccineerd, niet immuungecompromitteerd |
Nee |
Zie punt C in de tekst |
> volledig gevaccineerd, immuungecompromitteerd** |
Ja, alleen indien geen antistoffen aangetoond |
Zie punt D en E in de tekst |
> niet (volledig) gevaccineerd, ongeacht immuunstatus |
Ja, alleen indien geen antistoffen aangetoond |
Zie punt B en E in de tekst |
*Gezondheidsraadcriteria voor prioritering vaccinatie of bij een leeftijd ouder dan 60 jaar i.c.m. met andere co-morbiditeit, zoals cardiovasculaire aandoeningen, chronische long- of nierziekte, diabetes mellitus.
**zie RIVM-lijst met indicatie voor derde vaccindosis, het zijn vooral deze groepen patiënten waar afwezigheid van antistoffen is te verwachten. Indien wel immuungecompromitteerd, maar niet vallend in deze groepen, dan is de kans op een vaccinatierespons normaliter goed. Bij onzekerheid hierover is antistofbepaling aangewezen.
-------------- Addendum; 23-12-2021 --------------
Addendum d.d. 23 december 2021Geen meerwaarde casirivimab/imdevimab bij SARS-Cov-2 variant omikron (let op: er is een vervolg-addendum van 03-03-2022 en dit bevat een nieuw advies) Bij patiënten die in een ziekenhuis worden opgenomen: * Indien er door middel van genotypering direct kan worden vastgesteld dat een infectie veroorzaakt wordt door een niet-omikron-variant van SARS-Cov-2, dan kan er op individuele basis casirivimab plus imdevimab voorgeschreven worden, mits de patiënt aan de behandelcriteria voldoet. Referenties: |
-------------- Einde addendum; 23-12-2021 --------------
-------------- Addendum; 20-01-2022 ---------------------
Addendum d.d. 20 januari 2022
Plaatsbepaling Sotrovimab (aanvulling op het addendum van 23 december 2021, let op: er is een vervolg-addendum van 03-03-2022 en dit bevat een nieuw advies) Er zijn met deze monoklonale antistof echter alleen resultaten uit gerandomiseerde fase 3 studies bekend bij patiënten met COVID-19 veroorzaakt door een niet-omikron-variant. Een gerandomiseerd dubbelblind uitgevoerd onderzoek bij ambulante patiënten met 1 risicofactor voor een ernstig beloop, toonde een statistisch significant voordeel op de kans op opname of mortaliteit op dag 29: 1% in de sotrovimab-groep vs. 7% in de placebogroep (zie resultaten van Gupta et al. in de tabel). Deze patiënten werden zeer vroeg behandeld, namelijk binnen 5 dagen na de start van symptomen. Tevens was vaccinatie een exclusiecriterium. De ‘number needed to treat’ (NNT) om 1 opname te voorkomen was in deze populatie ongeveer 17. Hoewel de interpretatie complex is, laten de voorlopige resultaten van epidemiologische studies zien dat voor de omikron-variant het risico voor hospitalisatie lager ligt in vergelijking met de delta-variant. De actuele voorafkans op ziekenhuisopname is van belang in verband heeft directe invloed op het NNT. Tot heden laat onderzoek bij opgenomen patiënten geen voordeel zien op overleving (zie de resultaten van de studies van Self et al. in de tabel). Er is op dit moment geen bewijs dat Sotrovimab de mortaliteit verlaagt of een gunstige invloed heeft op het klinisch herstel indien toegediend bij - al dan niet - anti-spike antistoffen negatieve gehospitaliseerde patiënten.
**Het gaat om patiënten met een ernstige afweerstoornis die onder behandeling zijn bij een medisch specialist:
#: indien hiervoor onder behandeling of in de afgelopen 2 jaar hiervoor onder behandeling geweest. Logistieke informatie over bestellen van sotrovimab vindt u hier. |
-------------- Einde addendum; 20-01-2022 --------------
-------------- Addendum; 03-03-2022 ---------------------
Addendum d.d. 03 maart 2022Plaatsbepaling Sotrovimab (aanvulling op de addenda van 23 december 2021 en 20 januari 2022) Inmiddels is er een nieuwe omikron-variant, BA.2, dominant in Nederland (https://www.rivm.nl/nieuws/omikron-subvariant-BA.2-dominant-daling-ziekenhuisopnames). Het neutralisatievermogen van sotrovimab tegen deze variant lijkt op basis van in-vitro data uit pre-print artikelen, ten opzichte van de BA.1 variant, sterk verminderd. Ten gevolge van het sterk verminderde neutralisatievermogen valt een afgenomen effectiviteit te verwachten wat betreft het voorkomen van ziekenhuisopname van patiënten met een hoog risico op een ernstig beloop. Ondanks het ontbreken van klinische studies naar het effect van sotrovimab bij infecties met de BA.2 variant, is het verminderde neutralisatievermogen, het relatief mildere ziektebeloop bij de omikron-varianten in het algemeen en de praktische bezwaren van intraveneuze therapie in de ambulante setting, allen samengenomen de rationale om sotrovimab niet langer te adviseren als (vroege) behandeling van COVID-19. Advies: NB: Indien er lokaal/regionaal nog een relatief hoge frequentie van de BA.1 variant wordt waargenomen OF indien door middel van genotypering direct kan worden vastgesteld dat een infectie veroorzaakt wordt door omikron-variant BA.1 van SARS-Cov-2, kan er op individuele basis sotrovimab voorgeschreven worden aan ambulante patiënten die aan de betreffende behandelcriteria voldoen (zie addendum 20 januari 2022). |
-------------- Einde addendum; 03-03-2022 --------------
Onderzoeken naar profylactisch gebruik van monoklonale antistoffen
Deze tabel bestaat uit 5 kolommen. Op uw pc, laptop, tablet en telefoon en kunt u horizontaal schuiven/scrollen.
Referentie |
Type onderzoek |
Populatie |
Resultaten |
Opmerkingen |
Post-expositie profylaxe |
||||
Cohen, JAMA, 202188 |
Dubbelblinde RCT in verpleeghuissetting (666 personeel, 300 bewoners); 588 monotherapie bamlanivimab (4200 mg i.v.) vs. 587 placebo Inclusie binnen 7 dg na positieve index in instelling |
Alleen resultaten voor PCR-negatieve en serologisch negatieve patiënten op baseline (retrospectieve analyse): uiteindelijk 484/588 vs. 482/587 Bewoners: leeftijd mediaan 76 jr (range 31-104) |
Primair eindpunt: mild of ernstige COVID-19 tot 8 wkn. na randomisatie: 8.5% vs. 15.2% in placebo-arm (OR 0.43; 95%CI 0.28-0.68). Bij bewoners 8.8% vs. 22.5% (OR 0.20; 95%CI 0.08-0.49), personeel: 8.4% vs. 12.2% (OR 0.58; 95%CI 0.33-1.02) |
|
O’Brien, NEJM, 202189 |
Dubbelblinde RCT: subcutaan REGEN-COV 1200 mg vs. placebo binnen 96 uur na PCR-positieve huisgenoot |
Leeftijd gem. 42.9 jaar (range 12-92) In totaal 1209 huishoudens 30.5% had risicofactor voor COVID-19 |
Primair eindpunt: symptomatische lab-bevestigde COVID-19 op dag 28. Risicoreductie 81%: 11/753 (1.5%) vs. 59/752 (7.8%) |
Indien geïnfecteerd: symptoomduur 1.2 wk vs. 3.2 wk (in placebo-arm) Duur van aanwezigheid hoge virale load (>104 copies/ml) korter: 0.4 wk vs. 1.3 wk. Ziekenhuisbezoek/opname: 0/753 vs. 4/752. Veiligheid: 1% in beide groepen ernstige bijwerking, geen veronderstelde relatie met medicatie. Op plek van injectie bij 4.2% in REGEN-COV arm reactie (vs. 1.5% in placebo-arm |
Profylactisch gebruik: pre-exposure profylaxe en post-expositie profylaxe
Er zijn een aantal onderzoeken gaande waarbij monoklonale antistoffen worden toegediend als pre- of post-expositieprofylaxe, zowel bij kwetsbare personen als bij huishoudcontacten.
Pre-expositie profylaxe: op dit moment zijn er te weinig data om hier een advies over te kunnen formuleren.
Post-expositie profylaxe: In het verpleeghuis bleek intraveneus bamlanivimab monotherapie bij ouderen indien toegediend binnen 7 dagen na een bewezen COVID-19 in de instelling het ontstaan van symptomatische COVID-19 significant te verminderen van 22.5% (placebo-groep) naar 8.8%88. Bij het personeel werd geen statistisch significante reductie op het optreden van COVID-19 gezien (8.4% vs. 12.2%). Daarom concluderen de auteurs dat het maximale effect van monoklonale PEP verwacht kan worden bij personen met een suboptimale respons tegen SARS-CoV2 infectie en niet bij personen wiens eigen immuunrespons nog functioneel is. Monotherapie bamlanivimab wordt niet meer geadviseerd vanwege het risico op verminderde gevoeligheid van virusvarianten voor dit middel.
Ook in huishoudens was PEP (REGEN-COV) effectief in het verminderen van het optreden van (a)symptomatische COVID-19: 81% reductie89. Dit werd subcutaan toegediend binnen 96 uur na een positieve PCR-test van een huisgenoot. Als er toch COVID-19 ontstond, was er een kortere duur van symptomen, een lagere viral load en snellere virusklaring, zodat verdere transmissiereductie aannemelijk is. Secundair werd er retrospectief gekeken naar huishoudcontacten die al wel antistof-positief waren op baseline, die in de primaire analyse niet waren meegenomen. Ook daarbij werd reductie van infecties waargenomen: 1/235 (0.4 %) met REGEN-COV vs. 5.222 (2.3%) in de placebo-arm; OR 0.19 (95%CI 0.02-1.68). Vergeleken met de percentage bij antistof negatieven (1.5% vs. 7.8%) was dit al substantieel lager, zodat PEP bij antistof positieven voor reductie van infectie of opnames in elk geval betekent dat veel mensen behandeld moeten worden met beperkte klinische winst.
Advies: Op dit moment wordt PrEP of PEP met monoklonale antistoffen niet geadviseerd.
Remdesivir (RDV), een nucleoside-analoog, heeft activiteit tegen onder andere ebola en coronavirussen. Activiteit tegen ebola is aangetoond in vitro en bij apen, wat ertoe leidde dat RDV een van de vier armen was in de PALM Trial in Democratic Republic of Congo3. De dosering bij volwassenen was eenmalig een oplaaddosis van 200 mg intraveneus (i.v.) gevolgd door 9 dagen 100 mg i.v. per dag. De kinderdosering (< 40 kg lichaamsgewicht) bij ebola was een oplaaddosis van 5 mg/kg i.v. op dag 1, gevolgd door 2.5 mg/kg eenmaal per dag gedurende 9 dagen. Ten opzichte van andere therapie met monoklonale antilichamen was de mortaliteit ten gevolge van ebola hoger bij gebruik van RDV. Omdat er geen placebo-arm was meegenomen, is niet bekend of er in het geheel geen therapeutisch effect bij ebola infectie bij de mens aanwezig is of dat deze dosering van RDV onvoldoende is.
Veiligheidsdata uit fase 1-onderzoek is nog niet gepubliceerd, ondanks dat er meerdere fase-1 onderzoeken zijn verricht (https://www.remdesivir.com/us/clinical-data/). Vooral ALAT en ASAT-stijging wordt genoemd als bijwerking in de SmPC (https://lci.rivm.nl/remdesivir).
De EMA onderzoekt momenteel of er een verhoogd risico is op nefrotoxiciteit bij gebruik van remdesivir naar aanleiding van berichten hierover bij patiënten met COVID-19 die remdesivir toegediend kregen.
Na beoordeling door de European Medicine Agency (EMA), verleende de Europese Commissie op 3 juli 2020 een voorwaardelijke ‘marketing authorisation’ voor remdesivir (Veklury) voor 1 jaar.
Bij in vitro onderzoek met humane longcellijnen is er activiteit van RDV tegen SARS-CoV-1, MERS-CoV en SARS-CoV-24,5. Bij SARS-CoV-2 heeft RDV bij relatief lage concentraties antivirale activiteit6. Bij MERS-CoV is antivirale activiteit in een muizenmodel aangetoond: zowel profylactisch als 24 uur na infectie werd aangetoond dat de virale load met 2 of meer log afneemt op dag 4-5 post-infectie met minder fysieke consequenties van infectie7. Bij resusapen bleek toediening van RDV 12 uur na blootstelling aan SARS-CoV-2 te leiden tot minder longontsteking en lagere virale load in de longen8.
Vanwege de bewezen in vitro activiteit werd RDV al vanaf het begin van de pandemie gebruikt voor behandeling van COVID-19 in de dosering die bij Ebola infectie was gebruikt. Pas recent zijn behandeldata gepubliceerd van gerandomiseerde onderzoeken, terwijl al wel eerder data uit een compassionate use programma en case reports verschenen. In de onderstaande tabel worden de behandelresultaten samengevat die er uit de verschillende onderzoeken bekend zijn.
Deze tabel bestaat uit 8 kolommen. Op uw pc, laptop, tablet en telefoon en kunt u horizontaal schuiven/scrollen.
Type onderzoek (n) |
Duur symptomen voor start van RDV |
Ernst infectie |
Virale klaring |
Klinische verbetering |
IC-opname/ MV |
Overlijden |
|
Wang, Lancet, 20209 |
Dubbelblind RCT: i) RDV 158, ii) placebo 78. Mediane leeftijd 65 jr (IQR 56-71). Inclusie O2 sat ≤ 94% of PaO2/FiO2 <300mmHg |
Mediaan 10 dagen (IQR 9-12) |
82-83% in cat. 3 qua ernst, 18-12% in cat. 4 |
Geen significant verschil in afname over tijd (sample NF of OF) |
ITT-analyse: tijd tot klinische verbetering* i) mediaan 21 dg (IQR 13-28) en ii) 23 (IQR 15-28); HR 1,23 (95% CI 0,87-1,75) |
Op dag 14: MV of ECMO i) 4/153 (3%) en ii) 7/78 (9%). Duur MV i) mediaan 19 en ii) 42 dg# |
Geen statistisch significant verschil in dag 28 mortaliteit: i) 22/158 (14%) vs. ii) 10/78 (13%) |
Beigel, NEJM, 202010 (ACTT1 study) |
Dubbelblind RCT: i) RDV 541, ii) placebo 521. Mediane leeftijd 59 jr (SD ± 15). ¥ |
Mediaan 9 dagen (IQR 6-12) |
27% MV of ECMO op baseline (cat. 7), 18% cat. 6, 41% cat. 5. |
ND |
Kortere tijd tot klinische verbetering##: mediaan i) 10 dg (95%CI 9-11) vs ii) 15 dg (95%CI 13-18); RR 1.29 (95% CI 1.12- 1.49). Indien cat. 7 RR 0.98 (95% CI, 0.70 -1.36). |
Van cat 4,5 of 6 bij start naar cat 7 (MV of ECMO) op dag 15 i) 30/402 (7%) en ii) 44/364 (12%) |
Dag 14 mortaliteit: i) 6.7 % vs ii) 11,9%. HR 0.55 (95% CI 0.36-0.83) voor totale groep, over de subgroepen alleen statistisch significant in cat. 5 HR 0.28 (95% CI 0.12–0.66). |
Spinner, JAMA, 202012 |
Open-label RCT bij matig ernstige COVID-19 (O2 sat >94%): i) 5 dg RDV (n=191) mediane leeftijd 58 jr (IQR 48-66) vs ii)10 dg RDV (n=193) 56 jr (45-66) vs iii) SOC (n=200) 57 jr (45-66) |
i en ii) Mediaan 8 dg (IQR 5-11); iii) 9 dg (IQR 6-11) |
Op dag 1 zuurstoftoediening: I) 15%; ii) 12%; iii) 18% |
ND |
Voor 5 dg RDV vs SoC hogere kans op betere klinische status op een 7-puntsschaal op dag 11 (OR1.65; 95% CI, 1.09-2.48), voor 10 dg RDV versus SoC geen statistisch significant verschil (p=0.18) |
Op dag 11 MV of ECMO i) 0 (0%); ii) 1 (1%); iii) 4 (2%). |
Mortaliteit op dag 11: i) 0 (0%); ii) 2 (1%); iii) 4 (2%). Geen klinisch relevant verschil tussen groepen |
WHO Solidarity onderzoek, 2021 13 |
Multicenter, open label RCT bij 11.266 volwassenen, waarin vergelijking RDV 10 dagen, HCQ, lopinavir plus interferon, interferon, SoC. Ruim 20% boven de 70 jaar. |
ND |
8% werd op baseline behandeld met mechanische ventilatie |
Data van een subgroep uit Noorwegen 14 (n=36 met RDV en n=53 in SoC) : geen significante daling in viral load in NF swabs in eerste 15 dagen na randomisatie (daily viral decrease rate 0.113; 95% CI -0.001-0.227) |
Geen statistisch significante verschillen in percentage dat ontslagen is op dag 7 door RDV t.o.v. controles |
Geen statistisch significante reductie in indicatie voor mechanische ventilatie later tijdens opname met RDV (11.9%) versus controle (11.5%) |
Mortaliteit op dag 28: 12.5% RDV; 12.7% in controles (RR 0.95 (95%CI 0.81-1.11) |
Ader, Lancet, 2021 (DisCoVeRy) 15 |
Multicenter, open-label RCT bij 857 volwassenen, waarin vergelijking RDV 10d (of korter als ontslag) of SoC. Mediane leeftijd 64 jr (IQR 54-73) |
Mediaan 9 dagen (IQR 7-12) |
18% mechanische ventilatie op baseline |
Geen significant verschil in afname over tijd (NF swabs van 677 mensen) |
Geen statistisch significante verschillen in klinische status op een 7-puntsschaal op dag 15 (OR 0.98; 95% CI 0.77-1.25) of op dag 29 (OR 1.11; 95% CI 0.87-1.42) |
Geen statistisch significante reductie in mechanische ventilatie op dag 15 RDV (15%) versus controle (19%) of dag 29 RDV (6%) versus controle (9%) |
Mortaliteit dag 15: RDV (5%) versus controle (6%) en dag 29: RDV (8%) versus controle (9%). Geen significant verschil. |
Legenda tabel 2
ECMO: Extracorporale membraan oxygenatie; ITT Intention to treat analyse; MV mechanische ventilatie; ND geen data; NF nasofaryngeaal; OF orofaryngeaal; RDV remdesivir; SOC Standard of Care
Gebruikte intraveneuze dosering: oplaaddosis 200 mg op dag 1, daarna dag 2-10 100 mg 1 dd, behalve in de SIMPLE onderzoeken waarbij 1 arm met RDV dag 2-5 100 mg 1 dd.
#: bij overlevenden na intubatie: n=3 in elke groep, geen significant verschil.
##: tijd tot verbetering is de eerste dag na start behandeling met uitkomst in categorie 1,2 of 3 op een 8-puntsschaal: niet opgenomen zonder beperkingen van activiteiten=1, niet opgenomen maar beperkt in activiteiten of thuis zuurstofbehoefte=2, opname zonder zuurstof behoefte of andere medische zorg=3, opname met behoefte medische zorg maar zonder zuurstofbehoefte=4, opname met zuurstofbehoefte=5, opname met non-invasieve ventilatie of high flow zuurstoftoediening=6, opname met MV of ECMO=7, dood=8.
¥: inclusiecriteria: radiologische afwijkingen op thorax-foto/CT of O2 sat ≤ 94% of zuurstoftoediening met of zonder mechanische ventilatie.
¥¥: inclusiecriteria: radiologische afwijkingen op thorax-foto/CT en O2 sat ≤ 94% of zuurstoftoediening met of zonder mechanische ventilatie. Exclusie: MV, ECMO, multi-orgaanfalen.
€: eindpunt is klinische status op dag 14 op 7-puntsschaal: ontslag uit ziekenhuis=7, opname zonder zuurstofbehoefte of andere medische zorg=6, opname met behoefte medische zorg maar zonder zuurstofbehoefte=5, opname met zuurstofbehoefte=4, opname met non-invasieve ventilatie of high flow zuurstoftoediening=3, opname met MV of ECMO=2, dood=1.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De eerste klinische data over gebruik van RDV bij COVID-19 werden verkregen uit het internationale, multicenter compassionate use programma wat liep tot 7 maart 202016. Daarna volgde er vier RCTs die remdesivir vergeleken met placebo of SoC. Deze RCTs werden samengevat in een Cochrane artikel dat werd opgesteld in april 202117. Inmiddels is er een vijfde grote RCT gepubliceerd over het gebruik van remdesivir. Een beschrijving van deze RCTs volgt hieronder:
Twee kleinere RCTs van matige kwaliteit, randomiseerden patiënten ook naar remdesivir of standaard behandeling18,19. Vanwege hun methodologische beperkingen werden zij niet opgenomen in de bovenstaande tabel en bespreking. Beide studies lieten echter ook geen verschil zien in mortaliteit. Wel werd er bij 1 studie een verschil in opnameduur gezien (mediaan 10 vs 16 dagen, in het voordeel van remdesivir).
Ten aanzien van de belangrijkste eindpunten zijn dit nu de uitkomsten:
Uit de RCTs blijkt dat er geen klinisch relevant verschil te zien is in de mortaliteit van opgenomen patiënten. Bij andere eindpunten (met name opnameduur) zijn er wel numerieke verschillen te zien met mogelijke klinische relevantie die door de toediening van RDV verklaard zouden kunnen worden:
Klinische verbetering lijkt vooral sneller op te treden indien behandeling gestart wordt binnen 10 dagen na aanvang van symptomen bij patiënten met extra zuurstofbehoefte maar zonder indicatie voor (non)invasieve beademing10.
Bij kinderen is er nu nog beperkt bewijs dat COVID-19 met meer complicaties gepaard gaat. Dat zou pleiten voor terughoudendheid voor het voorschrijven van RDV bij pediatrische patiënten die niet geïntubeerd hoeven te worden, omdat onbekend is welke bijwerkingen bij deze patiëntengroepen kunnen optreden. Ook zijn bijwerkingen van RDV bij zwangeren en gevolgen voor de zwangerschap niet bekend. Als er wordt besloten tot toediening van RDV bij deze patiëntencategorieën wordt aangedrongen op registratie van patiëntengegevens en uitkomsten via online dataregistratie, zoals b.v. ISARIC of voor kinderen www.COVIDKIDS.nl, zodat er voor ouderen, zwangeren en kinderen meer data beschikbaar komt.
Remdesivir is geregistreerd voor de behandeling van coronavirusziekte 2019 (COVID-19) bij volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg) met longontsteking waarvoor aanvullende zuurstof nodig is. De geadviseerde behandelduur is minimaal 5- en maximaal 10 dagen. Remdesivir is dus voorschrijfbaar, waarbij behandelaren Remdesivir kunnen voorschrijven bij opgenomen patiënten (>12 jaar en >40 kg) met infectie met SARS-CoV-2. Remdesivir is bij zwangeren niet onderzocht.
Concluderend laat één gepubliceerde placebo-gecontroleerde RCT (ACTT1)10 beperkt bewijs zien voor klinische effectiviteit (verkorting opnameduur en sneller klinisch herstel). De overige grote gerandomiseerde studies bevestigen dit niet en geen van de studies laat een blijvende winst zien op harde klinische eindpunten zoals mortaliteit. Ook een Cochrane review trekt deze conclusie en stelt dat er matig-sterk bewijs is dat remdesivir een klein of geen effect heeft op de mortaliteit na 28 dagen17. Zij konden geen meta-analyse doen op klinische eindpunten, maar stellen wel dat remdesivir waarschijnlijk een klein of geen positief effect heeft op de duur van mechanische ventilatie. Een mogelijk positief effect van remdesivir bij mensen met een beperkte zuurstofbehoefte wordt wel benoemd. In deze Cochrane review is de DisCoVeRy studie15 nog niet meegenomen.
De WHO raadt op dit moment - in tegenstelling tot de IDSA - het gebruik van remdesivir af bij opgenomen patiënten met COVID-19 in alle ziektestadia buiten studieverband (‘weak or conditional recommendation against the use of remdesivir in hospitalised patients with COVID-19’). Dit is een zwakke/voorwaardelijke aanbeveling. Dit advies van de WHO is tot stand gekomen vanuit een mondiaal perspectief. De WHO-richtlijn groep werd samengesteld uit diverse experts, clinici, methodologen en patiënten, waarbij o.a. rekening werd gehouden met evenredige vertegenwoordiging uit verschillende soorten landen. De richting en de sterkte van een advies werden door stemming bepaald. Deze factoren hebben invloed gehad op de formulering van het advies. Er is daarbij gebruik gemaakt van precies dezelfde gepubliceerde data die in deze FMS-SWAB Leidraad ook zijn gebruikt, met uitzondering van de DisCoVeRy studie die later is verschenen.
De IDSA adviseert behandeling met remdesivir nog wel bij patiënten met zuurstofbehoefte zonder mechanische ventilatie. Ook in dit advies is de meest recente DisCoVeRy studie nog niet meegenomen.
De Redactiegroep en de expertgroep van de FMS constateren dat de winst op harde eindpunten zoals mortaliteit of voorkomen van IC opname/beademing, niet is aangetoond, en dat slechts in 1 studie een significant sneller herstel wordt waargenomen. Deze studie werd verricht in een periode waarin corticosteroïd gebruik niet standaard gegeven werden. Na publicatie van deze ACTT1-trial werd er een behandeladvies en indicatiegebied opgesteld, zonder daarmee remdesivir als standaard zorg te adviseren. Nieuwe informatie uit de DisCoVeRy studie laat geen effect van remdesivir zien op klinische verbetering of harde uitkomstmaten zoals mortaliteit, en toont geen klinisch relevante antivirale werking aan bij patiënten met zuurstofbehoefte. Er is daarom geen plaats meer voor remdesivir in de standaard zorg van patiënten met COVID-19 in Nederland.
Conclusie/advies:
Er is op dit moment geen plaats voor remdesivir in de standaardbehandeling van patiënten met COVID-19. Er zijn op dit moment geen klinische data over gebruik in risicogroepen.
Chloroquine wordt gebruikt bij behandeling en profylaxe van malaria en als immuunmodulator bij reumatoïde artritis en Systemische Lupus erythematodes (SLE). Hydroxychloroquine heeft een gelijkende molecuulstructuur als chloroquine. Aan chloroquine werd een hydroxyethylgroep toegevoegd om de cumulatieve toxiciteit te reduceren. Het wordt toegepast bij de behandeling van reumatoïde artritis, Q-koorts en Systemische Lupus erythematodes (SLE).
Er werd in vitro een antiviraal effect aangetoond van chloroquine en hydroxychloroquine. Bij in vitro modellen wisselt de EC50 per onderzoek, zodat in het ene onderzoek deze lager is bij hydroxychloroquine ten opzichte van chloroquine en bij een ander onderzoek precies omgekeerd6,21,22. Vanwege de verschillen tussen cellen en meetmethodes is daarom niet uit te maken uit deze data welk middel een beter antiviraal effect zou kunnen hebben. Tevens is er geen gestandaardiseerde en gevalideerde methode om de in-vitro effecten te correleren met het klinisch effect.
• Chloroquine
Bij meerdere infecties door (onverwante) virussen remt chloroquine pH-afhankelijke virusreplicatiestappen in vitro, zoals bij Zika23. In vivo data ontbreekt echter. Bij SARS-CoV (type 1) was bekend dat chloroquine in vitro virusreplicatie remt24. Er lijkt fusie inhibitie op te treden, maar mogelijk ook remming verder in de virusreplicatie. Bovendien bezit chloroquine immuunmodulatoire eigenschappen, die mogelijk het ziektebeloop kunnen beïnvloeden. Ook bij SARS-CoV-2 blijkt dat chloroquine virusreplicatie remt in theoretisch klinisch bereikbare concentraties6. Gedacht werd dat er op de plaats van de infectie adequate spiegels bereikt konden worden op basis van het grote verdelingsvolume van chloroquine en farmacokinetische modellering22. Daarvoor zou wel een oplaaddosis nodig zijn. Deze overweging wordt ondersteunt door PK-simulaties bij IC-patiënten, waarbij met een standaarddosis van het vergelijkbare molecuul hydroxychloroquine 200 mg 3 dd (zoals gebruikt in meerdere Franse publicaties) pas na meerdere dagen de benodigde plasmaconcentratie zou kunnen worden bereikt25. Ook in een Nederlandse berekening werd aangetoond dat een oplaaddosis nodig is om in de acute fase een adequate spiegel te kunnen bereiken26. Van belang is dat de dosering in Nederland wordt uitgedrukt als ‘base’ en niet als ‘fosfaat’: 500 mg chloroquinefosfaat komt overeen met 300 mg chloroquine base. De maximale dosis van 600 mg oplaaddosis bij behandeling van malaria gaat ook uit van de base. Gekozen was, in eerdere versies van dit document, voor de vergelijkbare oplaaddosis van 600 mg base (6 tabletten A-CQ 100 mg) gevolgd door verdere behandeling na 12 uur met 300 mg base, gevolgd door 4 dagen 2 dd 300 mg. Omdat er geen bewijs is voor klinische effectiviteit van hydroxychloroquine voor COVID-19 (zie beneden), is er van het verwante molecuul chloroquine ook geen klinisch effectiviteit te verwachten.
• Hydroxychloroquine
Hydroxychloroquine laat in vitro activiteit zien tegen SARS-CoV-23. Een van de eerste versies van het SWAB-COVID-19-document gaf een dosisadvies van 2 x 400 mg hydroxychloroquine sulfaat op dag 1, vervolgens 2 x 200 mg hydroxychloroquine sulfaat op dag 2-5. Dit werd ondersteund door farmacokinetische simulatiestudies, die een adequate longconcentratie daarmee voorspellen3 en calculeerden dat een dergelijke oplaaddosis nodig is om in korte tijd een effectieve dosering te kunnen bereiken25. Het Engelse gerandomiseerde RECOVERY onderzoek gebruikte een veel hogere dosering gedurende 10 dagen, waarbij nog altijd geen effect werd gezien op klinische eindpunten als overlijden op dag 28 en duur van ziekenhuisopname.
Aanvankelijk wezen de eerste redelijk uitgevoerde observationele vergelijkende studies al op de afwezigheid van een klinisch relevant effect27-30. Begin juni verschenen de eerste resultaten van de gerandomiseerde RECOVERY trial uit het Verenigd Koninkrijk waarbij 1542 patiënten hydroxychloroquine kregen toegediend en 3132 patiënten standaardzorg. Hierbij was de dosis 2400 mg in de eerste 24 uur verdeeld over 4 giften en nog 9 dagen 2 dd 400 mg. Er was geen statistisch significant verschil in het eindpunt dag 28-mortaliteit. Evenmin waren er aanwijzingen voor andere positieve effecten van hydroxychloroquine op duur van ziekenhuisopname of andere uitkomsten31. Deze data vormden het eerste sterke bewijs dat hydroxychloroquine geen behandelingsoptie is bij opgenomen patiënten met COVID-19.
Er was tot november 2020 gepubliceerde data van een groot aantal observationele onderzoeken en minimaal zeven RCTs met hydroxychloroquine, die heel consistent géén klinisch effect tonen ten opzichte van controles op het voorkomen van IC-opname of overlijden. Inmiddels is er van deze RCTs ook een meta-analyse verschenen die geen effect op de 28 dagen mortaliteit en/of het risico op IC-opname laat zien32. De resultaten van de SOLIDARITY trial13, bevestigde deze resultaten opnieuw.
Daarentegen laten meerdere onderzoeken wel een klinisch relevant percentage ernstige bijwerkingen, m.n. cardiale geleidingsstoornissen, zien die eventueel de sterfte kunnen verhogen, vooral in combinatie met azitromycine33.
Een meta-analyse naar het effect van hydroxychloroquine of chloroquine in combinatie met azitromycine op het beloop van COVID-19 leidde tot de conclusie dat er ook hier geen gunstig effect werd waargenomen34. Andere vergelijkende studies met een gerandomiseerde studieopzet die onderzochten of het vroegtijdig, buiten het ziekenhuis toedienen van hydroxychloroquine als profylaxe of vroege behandeling zinvol was, lieten ook geen positieve resultaten zien35,36.
Ten gevolge van het gebruik van hydroxychloroquine of chloroquine kan cardiotoxiciteit kan optreden waardoor eerder ECG-monitoring van het QT-interval werd aanbevolen37,38. Er zijn geen aanwijzingen dat er een belangrijk verschil in cardiotoxiciteit is tussen beide middelen39. Een studie met 81 patiënten naar de veiligheid van 2 doseerregimes chloroquine in de behandeling van COVID-19 zag binnen 6 dagen behandeling bij 25% van de patiënten met het hoge doseerregime (2x daags 600 mg chloroquine difosfaat gedurende 10 dagen) een QTc-tijd van >500 ms33. Dat schema komt overeen met de aanbeveling voor chloroquine dosering die initieel was gegeven, hoewel voor de behandelduur maximaal 5 dagen werd aanbevolen. Benadrukt moet worden dat het een populatie van ernstig zieke patiënten betrof, waarbij een deel van de patiëntengroep met de hoge dosering een voorgeschiedenis van hartziekten had33. Tevens kregen alle patiënten ceftriaxon en azitromycine. Verder is recent gepubliceerd dat er een verdubbeling van cardiovasculaire toxiciteit is gezien, wanneer hydroxychloroquine samen gegeven werd met azitromcyine40. In een cohort uit New York werd bij 11% van de patiënten die HCQ en azitromycine gelijktijdig toegediend kregen al op dag 3.6 + 1.6 (SD) na start therapie een QTc > 500 ms geregistreerd41. Dat er risico is op QT-tijdverlenging door hydroxychloroquine, waarbij dat risico nog verder toeneemt als er azitromycine aan toe werd gevoegd, bleek ook uit een andere Amerikaanse patiëntenserie42. Bij milde tot matig ernstige ziekte was het risico op QTc tijd verlenging door HCQ significant hoger in vergelijking met SOC (14,6 % vs. 1,7%), maar de combinatie met azitromycine verhoogde het risico niet verder (14,7%)43. Uit recente meta-analyses blijkt dat de behandeling zelfs negatief kan werken en de sterfte zou verhogen44,45.
Conclusie/advies:
Alles bijeengenomen moet op grond van meerdere grote gerandomiseerde studies en een meta-analyse op dit moment geconcludeerd worden dat hydroxychloroquine en chloroquine (ook in combinatie met azitromycine) niet effectief zijn in de behandeling of preventie van COVID-19.
Met azitromycine is ruime ervaring in de behandeling van diverse longaandoeningen. Er zijn mogelijk antivirale eigenschappen, maar bij MERS-CoV was het gebruik van macroliden bij IC-patiënten niet geassocieerd met reductie in mortaliteit en afname van ‘viral load’46.
In een kleine Franse patiëntenserie in een niet-gerandomiseerd onderzoek werd bij 6 SARS-CoV-2 positieve patiënten met relatief milde kliniek azitromycine toegevoegd aan de behandeling met hydroxychloroquine ter behandeling van bacteriële superinfecties47. Dosering azitromycine was 500 mg op dag 1 en vervolgens 250 mg op dag 2-5. Bij deze 6 patiënten waren de nasofaryngeale swabs na 5 dagen PCR-negatief (met 1 rebound op een later moment). Theoretisch zou dus de besmettelijkheid sneller afnemen. Echter is het op dit moment niet duidelijk of ook de klinische uitkomst verbetert. Dit onderzoek genereerde veel publiciteit, en is door het veld zeer kritisch ontvangen vanwege de methodologische gebreken48.
Azitromycine inzetten als antiviraal middel in combinatie met hydroxychloroquine is gepropageerd op basis van resultaten uit ongecontroleerde patiëntenseries, zoals bovenstaande47. Zoals in bovenstaande hoofdstuk gemeld, bleek in vergelijkend onderzoek dat deze combinatie geen effect had op klinische eindpunten in vergelijking met Standard of Care. Ook in een grote multicenter, retrospectieve studie en een RCT voegde azitromycine niets aan het behandelresultaat toe43,49. Monotherapie met azitromycine 500 mg voor 10 dagen wordt wel onderzocht in de RECOVERY trial31, maar bleek in het onderzoek van Arshad et al. 49 geen significant verschil te maken op mortaliteit ten opzichte van standaardbehandeling. Voor gebruik als immuunmodulator zoals bekend uit de kindergeneeskunde en bij chronische longziekten, zijn nu nog onvoldoende aanwijzingen50. QT-tijdverlenging is een bekende bijwerking van azitromycine51.
Molnupiravir is een oraal antiviraal middel dat zorgt voor de introductie van kopieerfouten tijdens de virale RNA-replicatie. Een fase 2a studie, verschenen als preprint, includeerde 200 ambulante patiënten die minder dan 7 dagen klachten hadden. Deze patiënten werden gerandomiseerd naar 200 mg, 400 mg of 800 mg molnupiravir of placebo. De primaire uitkomstmaat was tijd tot het klaren van het virale RNA. Bij de groep die 800 mg molnupiravir gebruikte, was de tijd tot het klaren van het virale RNA 14 dagen, vergeleken met 15 dagen in de placebogroep. Bij de andere doseringen van monupiravir werd deze ‘snellere’ klaring niet gezien. Het percentage patiënten met infectieus virus in de nasofarynx op dag 3 (aangetoond door viruskweek), was lager bij patiënten die een hogere dosering molnupiravir gebruikten (placebo 16.7%, 200 mg 18.2%, 400 mg 11.6%, 800 mg 1.9%). Alleen bij de groep met 800 mg molnupiravir waren deze resultaten statistisch significant.
Inmiddels wordt ook de publicatie van een fase 3 RCT verwacht. In de fase 2b studie werden, vergeleken met placebo, niet meer bijwerkingen gezien bij molnupiravir. Echter, de follow-up was kort en langere termijn data bij mensen is niet beschikbaar.
Molnupiravir wordt op dit moment geëvalueerd door de EMA. Op 01 december 2021 was het middel nog niet beschikbaar in Nederland.
-------------- Addendum; 14-04-2022 --------------
Addendum d.d. 14 april 2022: Orale antivirale middelenMolnupiravir In een fase 2/3 RCT bij 304 patiënten die waren opgenomen in het ziekenhuis maar korter dan 10 dagen klachten hadden, werd er geen effect gezien van molnupiravir op de uitkomstmaat klinisch herstel. Er werd gerandomiseerd naar verschillende doseringen (molnupiravir 2 maal per dag 200 mg, 400 mg of 800mg of placebo in een ratio 1:1:1:1). Geen van deze doseringen liet een klinisch voordeel zien; er werd ook geen voordeel gezien van molnupiravir in een subgroep van patiënten zonder antistoffen tegen SARS-Cov-2 of met minder dan 5 dagen klachten. In alle bovenstaande studies werden er niet meer bijwerkingen gezien bij molnupiravir, vergeleken met placebo. Echter, de follow-up was kort en langere termijn data over de veiligheid bij toepassing in mensen is niet beschikbaar. Aangezien de mutaties die molnupiravir veroorzaakt ook in-vitro werden gezien in humane cellen, zijn carcinogene en teratogene effecten niet uitgesloten. Molnupiravir wordt om deze reden niet veilig geacht voor zwangeren. Nirmatrelvir/ritonavir In de interventiegroep en de placebogroep werden een vergelijkbaar aantal ‘adverse events’ gezien. Reacties die mogelijk gerelateerd waren aan het toegediende middel, werden vaker gezien bij nirmatrelvir/ritonavir (7,8% versus 3,8%) en betroffen met name een veranderde smaak en diarree. Naast de bijwerkingen die in de studie beschreven worden, kan de ritonavir component zorgen voor potentieel belangrijke interacties met andere medicatie van de patiënt. Deze interacties zijn onder andere terug te vinden via http://www.covid19-druginteractions.org/. Contra-indicaties voor behandeling met nirmatrelvir/ritonavir betreffen onder andere ernstige nierfunctiestoornissen (eGFR <30ml/min), ernstige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh klasse C), zwangerschap, lactatie en leeftijd jonger dan 18 jaar. Echter, bij patiënten met een zeer hoog risico (zie onderstaande lijst) op een ernstig beloop, en maximaal 5 dagen klachten, kan behandeling overwogen worden, mits potentieel gevaarlijke interacties voorkomen kunnen worden. Een van de factoren die meegewogen kan worden in de keuze om wel te behandelen is het ontbreken van antistoffen tegen SARS-CoV-2. Dit advies is gebaseerd op een extrapolatie van de literatuur en expert opinion.
|
-------------- Einde addendum; 14-04-2022 --------------
De hiv-proteaseremmer lopinavir/ritonavir leek bij SARS-CoV (type 1) actief bij vroege start van therapie als resultaten vergeleken werden met historische controles. Bij SARS-CoV-2 is dit geen valide optie op basis van een open label RCT (zie beneden)90.
Bij de overwegend ernstig zieke patiëntenpopulatie waren in die RCT trends in afname van mortaliteit en opnameduur op ICU en verpleegafdeling, maar deze zijn niet statistisch significant91,92. In een aantal internationale onderzoeken (De Solidarity trial vanuit de WHO en de RECOVERY trial in het Verenigd Koninkrijk) werd onderzocht of 10 dagen lopinavir/ritonavir effectief is in het vroege stadium van infectie. Op 29 juni berichtten de onderzoekers van de RECOVERY-trial dat zij de studie-arm met Lopinavir-ritonavir gesloten hadden omdat er geen verschil tussen beide groepen werd gezien in een interim analyse. Er was volgens de onderzoekers geen significant verschil in het primaire eindpunt van sterfte na 28 dagen (22,1% lopinavir-ritonavir vs. 21,3% bij gebruikelijke zorg; relatief risico 1,04 [95%Bl 0,91-1.18]; p = 0,5813. Ook in de WHO-Solidarity trial is per 4 juli jl. de inclusie in de lopinavir/ritonavir-arm gestopt in verband met ontbreken van mortaliteitswinst.
MERS-CoV:
Omdat er alleen maar case reports96-98 zijn van gebruik bij MERS-CoV, wordt nu beoogd Lopinavir/ritonavir plus interferon beta-1b tenminste eenmaal goed te onderzoeken op therapeutisch effect in een prospectief onderzoek bij MERS-CoV (MIRACLE-trial NCT02845843) 99. De gebruikte dosering is:
SARS-CoV (type 1):
De in vitro data zijn niet consistent bij SARS-CoV (type 1), want in 3 onderzoeken wordt er soms wel en soms geen virusremming waargenomen100. Klinische data zijn ook verkregen, waarbij dit middel gegeven werd in combinatie met andere middelen:
SARS-CoV-2:
Het hiv-protease dat door lopinavir/ritonavir geremd wordt, is biochemisch niet overeenkomstig met het coronavirus-protease103. De farmacologische onderbouwing voor het gebruik ervan is daardoor niet sterk, en ook de enige niet-geblindeerde RCT bij patiënten met ernstig COVID-19 die nu gedaan is met 99 patiënten die LPV/r kregen en werden vergeleken met 100 controle-patiënten (start behandeling mediaan 13 [IQR 11-16] dagen na start symptomen) die standaardzorg kregen, toont geen significant klinisch voordeel90:
Een post hoc analyse (de patiënten die voor de eerste gift lopinavir/ritonavir overleden werden geëxcludeerd) in deze studie laat een numeriek verschil in mortaliteit tussen de lopinavir-ritonavirgroep en de standaardzorggroep zien (in tegenstelling tot een eerdere versie van de publicatie is dit verschil niet statistisch significant) bij patiënten die binnen 12 dagen na het optreden van de symptomen werden behandeld dan bij de patiënten die later werden behandeld90. Of lopinavir/ritonavir in een vroeger stadium van pneumonie dus wel voordeel biedt en wat daarbij de klinische criteria voor toediening moeten zijn, is niet duidelijk.
Naar aanleiding van deze bevindingen is lopinavir/ritonavir geen valide alternatief voor de andere middelen. Het is onbekend of het toevoegen van ribavirine of interferon aan lopinavir/ritonavir noodzakelijk is, omdat deze twee middelen individueel niet consistent bijdragen aan verbetering van infectie met beta-coronavirussen.
Conclusie/advies:
Lopinavir/ritonavir wordt niet gezien als optie voor de behandeling van COVID-19.
Ribavirine-tabletten werden gebruikt in combinatie met interferon alfa bij de behandeling van hepatitis C, maar is gezien het bijwerkingenpatroon (hemolytische anemie, beenmergdepressie) vervangen door effectiever en veiliger antivirale middelen.
Ribavirine in combinatie met interferon alfa-2b gaf bij MERS-CoV bij resusapen een daling van de viral load en toonde partieel effect bij preventie van pneumonie in vergelijking met onbehandelde controle-apen104. Bij de mens is dit effect bij MERS-CoV niet consistent aangetoond in meerdere onderzoeken:
De gebruikte dosis ribavirine die replicatie van MERS-CoV zou remmen, leidt tot frequente bijwerkingen109. Bovendien is de vereiste concentratie die in vitro leidt tot remming van virusreplicatie in vitro niet te bereiken met toediening in de mens109. Bij het huidige SARS-CoV-2 is een EC50 bepaald, waarbij zeer hoge concentraties nodig waren voor virusremming6.
Conclusie/advies:
Ribavirine wordt niet gezien als optie voor de behandeling van COVID-19.
De virale polymeraseremmer favipiravir is alleen in Japan geregistreerd voor de behandeling van influenza. Er is nog altijd geen klinisch onderzoek gepubliceerd dat deze registratie ondersteunt. Als antiviraal middel tegen SARS-CoV-2 lijkt het geen optie, omdat er pas bij hoge concentraties virusremming kan worden bereikt1. De vraag is of dergelijke concentraties bij mensen bereikt kunnen worden, of dat dit – net als toen het als ebolabehandeling werd onderzocht – niet effectief zal zijn110. Wel wordt het op dit moment onderzocht in China en Japan als therapeutisch middel bij COVID-19. Er is tot nu toe weinig over gepubliceerd, ondanks dat het herhaaldelijk in de media genoemd wordt als behandeling. Het enige online-gepubliceerde onderzoek betreft een open-label multicenter onderzoek dat 116 patiënten met favipiravir (3.2 gram op dag 1 in twee giften, gevolgd door 2 dd 600 mg nog 6-9 dagen) vergeleek met 120 patiënten die umifenovir (merknaam arbidol; 3 dd 200 mg) kregen111. COVID-19 was bij < 50% met PCR vastgesteld, want kon ook worden vastgesteld op basis van CT-thorax of lymfopenie. Eindpunt was klinisch herstel op dag 7 (temperatuurnormalisering, zuurstofsaturatie > 98%, ademhalingsfrequentie < 24/min, afwezigheid van of slechts milde hoest), dat bij 61% (favipiravir groep) en 52% (arbidol groep) bereikt werd (p=0.14). In de groepen waren slechts respectievelijk 18 vs. 9 patiënten ernstig of kritisch ziek, en in de groep was er in het geheel geen klinische verbetering op dag 7 behalve bij 1 patiënt. Niemand overleed, 4 personen verslechterden en werden respiratoir insufficiënt. Meer onderbouwing is nodig voordat favipiravir overwogen kan worden als (vroeg)behandeling.
Conclusie/advies:
Favipiravir wordt niet gezien als optie voor de behandeling van COVID-19.
Deze neuraminidaseremmer die bij influenzabehandeling wordt gebruikt, is niet zinvol bij coronavirussen omdat er daarbij geen farmacologisch aangrijpingspunt is.
Conclusie/advies:
Oseltamivir wordt niet gezien als optie voor de behandeling van COVID-19.
Er is geen publiceerde data die het gebruik van de hiv-protease remmer darunavir ondersteunt. Het enige bericht is vanuit de firma dat de gebruikte doseringen bij hiv-behandeling niet verwacht kunnen worden virusremmend te zijn bij SARS-CoV-2 en dat in een RCT in Shanghai darunavir/cobicistat niet effectief bleek112. Darunavir is dus geen therapeutische optie.
Conclusie/advies:
Darunavir wordt niet gezien als optie voor de behandeling van COVID-19.
Ivermectine is een semisynthetisch derivaat van avermectine en wordt gebruikt bij de behandeling van parasitaire infestaties/infecties met mijten of nematoden. Over ivermectine werd in vitro activiteit tegen SARS-CoV-2 gerapporteerd113. Het mechanisme voor de antiparasitaire werking is bekend, voor het mechanisme van een antivirale werking bestaan verschillende hypotheses, gebaseerd op in vitro data, die alle hiervan verschillen. Recent is aangetoond dat bij een in vitro model dat veel beter overeenkomt met de situatie bij mensen in vitro geen remming van de virusreplicatie te meten is114. Dit maakt de extrapolatie naar klinische effecten zeker niet eenvoudiger.
Eerder werd dit middel als behandeling van COVID-19 al ontraden omdat zelfs met een 10 keer hogere dan de geregistreerde dosis de in vitro EC50, die ook niet voor mensen gevalideerd is, in de long niet bereikt zou kunnen worden. Alleen met een vele malen (>35-100x) hogere dosis dan de standaarddosis zouden theoretisch pas de benodigde concentraties ook in vivo bereikt kunnen worden115.
Er werden tot maart 2021 enkele gepeer-reviewde observationele116 en gerandomiseerde117,118 klinische studies gepubliceerd (voor een uitgebreider overzicht met gepeer-reviewde studies en preprints zie hier). Deze gepubliceerde onderzoeken met de standaarddosis (of de dubbele dosis) hebben over het algemeen echter aanzienlijke methodologische beperkingen, zoals verschillende doseringen, kleine aantallen van patiënten, ontoereikende documentatie en/of controles en/of statistische analyse.
Op 4 maart 2021 is er een dubbelblinde, 1:1 gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, prospectieve studie verschenen bij 400 patiënten met milde ziekte in een vroege fase (minder dan 7 dagen), en PCR-bevestigde SARS-CoV-2 infectie119. De kwaliteit van deze studie is hoog m.b.t. opzet, uitvoering (incl. blindering), analyse en documentatie. Ook de beperkingen zijn transparant benoemd. De gebruikte dosering en het doseringsschema van ivermectine is duidelijk hoger (300 microgram/kg in oplossing, gedurende 5 aaneengesloten dagen) dan de geregistreerde standaard dosis (200 microgram/kg eenmalig eventueel met een herhaling 1 week later). De mediane tijd tot verdwijnen van symptomen was 10 dagen (IQR 9 –13 d) met ivermectine vs. 12 dagen (IQR 9 –13 d) met placebo, maar niet statistisch significant verschillend (HR: 1,07 [95% CI: 0,87 –1,32]; P = 0,53 met log-rank test). Op dag 21 waren 82 % met ivermectine vs. 79 % met placebo symptoomvrij. Deze studie was niet gepowered om een effect op mortaliteit in de studiepopulatie aan te tonen, die bij patiënten in deze leeftijdsgroep (mediaan 37 jaar) met milde COVID-19 hoe dan ook zeer laag is. Ook is er geen data over (het beloop) van viral load en bereikte ivermectine spiegels. In de ivermectine-groep werden niet meer bijwerkingen gerapporteerd dan in de placebogroep.
Tevens is een dubbelblinde, 1:1 gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, prospectieve pilotstudie met slechts 24 personen verschenen die het effect van een eenmalige dosis (400 microgram/kg [overeenkomend met de dubbele geregistreerde dosering], gegeven binnen 72 uur na start van symptomen) op viral load en in vitro besmettelijkheid op dag 7 na behandeling bij 12 patiënten vergeleek met 12 personen met placebo120. Alle patiënten hadden milde ziekteverschijnselen en geen risicofactoren voor ernstig beloop. Er was geen verschil gevonden in het percentage van PCR-positieve patiënten op dag 7 (RR 0,92; 95% CI: 0,77–1,09; p = 1,0), en een statistisch niet significante trend naar een lager viral load. Sommige symptomen (anosmie, hoest) leken door eenmalig ivermectine eerder af te nemen in deze kleine patiëntengroep. Deze klachten waren echter alleen gedocumenteerd d.m.v. self reporting.
In een andere open-label, single center studie werden 164 patiënten in een 1:1 verhouding gerandomiseerd naar standaardzorg of standaardzorg + 3 dagen ivermectine 12 mg/dag. De geïncludeerde patiënten tussen de leeftijd van 20 en 65 jaar en waren mild tot matig ziek. Baseline variabelen waren numeriek niet gelijk verdeeld, bijvoorbeeld was 45.1% versus 54.9 % van de patiënten van het mannelijk geslacht in respectievelijk de ivermectine en de behandelgroep. In de ivermectinegroep was het aantal patiënten met een comorbiditeit lager dan in de controlegroep (43.9% vs. 54.9%). De follow-upduur was 30 dagen. Tussen de twee groepen werd geen verschil in noodzaak tot mechanische ventilatie, of overlijden gevonden. Er was een trend tot een verkorting van de gemiddelde opnameduur (9 vs. 11 dagen, p=0,085)121.
In een studie uitgevoerd in Libanon werden 100 asymptomatische patiënten met een PCR bevestigde infectie met SARS-CoV-2, gerandomiseerd naar een enkele dosis ivermectine op basis van gewicht (9 mg, 12 mg of 0.15 mg/kg). De studie werd niet geblindeerd uitgevoerd. Alle patiënten werden tevens behandeld met voedingssupplementen (vitamine C en zink). Primaire uitkomst was het verschil in gemeten virale load (middels Ct-warde) in de nasopharynx na 72 uur. De Ct waarde was na 72 uur statistisch significant hoger (dus minder virus aantoonbaar) in de met ivermectine behandelde groep dan in de controlegroep. Het is niet duidelijk van hoeveel patiënten er 2 metingen van de virale load beschikbaar waren. Hoewel de auteurs vermelden dat er geen statistisch significant verschil was op baseline (p=0.06), was er dus wel een duidelijk numeriek verschil vooraf (en statistische trend). De onderzoekers rapporteerden minder symptomen in de met ivermectine behandelde groep gedurende de follow-up periode van 10 dagen (minder anosmie, smaakverlies en koorts). De studie was underpowered voor harde klinische eindpunten. De niet geblindeerde opzet kan de rapportage van symptomen vertekend hebben122.
In een kleine dubbelblinde, gerandomiseerde studie, uitgevoerd in 2 ziekenhuizen in Iran, werden 69 patiënten gerandomiseerd naar een 1-mailige dosis 0.2 mg/kg ivermectine. Het is onduidelijk of er gebruik werd gemaakt van placebo, en of de studie dus wel echt dubbelblind is uitgevoerd. Het primaire eindpunt was een samengesteld eindpunt tijd tot symptoomresolutie van koorts hoesten en dyspnoe. Er werden ook kinderen geïncludeerd (leeftijdsrange 5-86 jaar). Door waarschijnlijk o.a. het kleine aantal geïncludeerde patiënten waren de baseline kenmerken niet gelijkelijk over de 2 groepen patiënten verdeeld. Hoewel de auteurs tot de conclusie komen dat een eenmalige dosis ivermectine de duur van symptomen kan reduceren, kent ook deze studie een aantal belangrijke methodologische beperkingen. Er werden geen verschillen gerapporteerd aangaande harde klinische eindpunten (overlijden, noodzaak tot mechanische beademing)123.
Een gerandomiseerde placebo-gecontroleerde studie uitgevoerd in Bangladesh includeerde 400 mild tot matig ernstig zieke, vooral jongere patiënten in een 1:1 ratio naar een eenmalige dosis ivermectine 12 mg + doxycycline 100 mg 2dd gedurende 5 dagen, of placebo (beide i.c.m. SoC, d.w.z. onder meer RDV). In de behandelde groep werd een 2 dagen sneller herstel waargenomen (mediaan 7 vs 9 dagen;(hazard ratio [HR] 0.73; 95% CI: 0.60–0.90; p = 0.003). Op dag 14 was het verschil in proportie herstelde patiënten niet langer statistisch significant. Deze studie onderzocht geen harde eindpunten, ook blijft onduidelijk of het mogelijk waargenomen effect het gevolg is van de doxycycline of de ivermectine124.
In een kleine (N=66) studie, gepland als een fase 3 RCT (eenvoudig geblindeerd), werden patiënten met matig-ernstige tot ernstige ziekte, gerandomiseerd naar standaardzorg (omvattende HCQ, favipiravir, en AZT) met of zonder ivermectine 0.2 mg/kg/d gedurende 5 dagen. Er werd genetisch gescreend op mutaties die zullen leiden tot een veranderd metabolisme van ivermectine. De follow up periode bedroeg 5 dagen. De gebruikte randomisatiemethode zoals beschreven lijkt inadequaat (men kon van tevoren weten of de patiënt de behandeling wel of niet zou krijgen). Ook in deze studie wordt een verschil in de tijd tot herstel beschreven ten gunste van ivermectine125.
Daarnaast zijn er diverse andere studies die niet zijn gepeer-reviewed, of alleen verschenen in bronnen of tijdschriften die niet in de gebruikelijke online medische bibliografieën (bijvoorbeeld MEDLINE/Pubmed) zijn geïndexeerd. De redactiegroep heeft samen met het kennisinstituut van de FMS tevens een extra literatuuronderzoek gedaan naar de laatstgenoemde groep studies. Vele daarvan includeerden slechts kleine aantallen patiënten, lieten grote onduidelijkheid en/of gebreken zien wat betreft de gevolgde methodologie, of rapporteerden het resultaat op onduidelijke wijze. Er werden tot 24 juni geen andere gerandomiseerde onderzoeken gevonden.
Er zijn inmiddels wel- en niet gepeer-reviewde meta-analyses en reviews126,127 te vinden waarin onder andere de bovengenoemde studies ook werden opgenomen, en die dan op een positief advies uitkomen. De bron van deze meta-analyses is vaak onduidelijk, en deze meta-analyses bevatten aanzienlijke methodologische gebreken. Bijvoorbeeld: Bij het nalopen van deze meta-analyses bleek dat de waardering van het bewijsniveau van de afzonderlijke studies (volgens de GRADE-methodologie) niet goed was uitgevoerd, en dat ook studies en eindpunten werden meegenomen die (om diverse redenen) niet gepooled zouden mogen worden met de resultaten van andere studies.
Op basis van de beschikbare wetenschappelijke data kan op dit moment geen positief advies worden uitgebracht om ivermectine toe te dienen buiten studieverband omdat geen betrouwbare uitspraak kan worden gedaan over een positief effect, met name niet op belangrijke klinische eindpunten. Dit betreft de mortaliteit, voorkomen van (ernstige) ziekte, voorkomen van opname op de intensive care, duur van ziekenhuisopname, behoefte aan respiratoire ondersteuning. Ook de hierbovengenoemde studie van Samaha et al122, geeft onvoldoende duidelijkheid over de invloed van ivermectine op virale klaring bij patiënten met COVID-19.
Conclusie/advies:
Samengevat is er op dit moment onvoldoende wetenschappelijke onderbouwing voor het (off label) gebruik van ivermectine in de profylaxe en behandeling van COVID-19 buiten studieverband. O.b.v. de beschikbare in vitro en in vivo data is twijfelachtig of van ivermectine een (relevant) anti-viraal effect bij patiënten te verwachten is. Wanneer verdere gegevens over effectiviteit en veiligheid uit grotere gerandomiseerde studies van goede kwaliteit beschikbaar komen, kan de plaats van dit middel beter worden vastgesteld.
N.B. 1: Op dit moment hebben ook de richtlijnen van de WHO128, de Infectious Diseases Society of America (IDSA)129, als de NIH130 ivermectine niet opgenomen als standaardbehandeling. N.B. 2: De fabrikant Merck heeft op 4-2-2021 bevestigd dat ivermectine als niet geschikt wordt beschouwd voor de behandeling van COVID-19 (zie hier). |
Er liepen en lopen tientallen trials in China en daarbuiten met veel verschillende middelen, waaronder baloxavir, umifenovir (merknaam Arbidol, een alleen in Rusland en China geregistreerd anti-viraal middel), andere hiv-proteaseremmers, nitazoxanide (een anti-parasitair middel), en traditionele Chinese medicijnen. Deze worden niet hier niet besproken, omdat hierover geen in vitro data of klinische effectiviteit bekend is en/of veiligheid niet is onderzocht in vergelijkende onderzoeken.
Bij SARS en MERS-CoV werden frequent corticosteroïden voorgeschreven in de hoop dat daarmee immuun-gemedieerde schade voorkomen kon worden. Omdat dit ook kan leiden tot toename van virale replicatie was er veel twijfel over gebruik ervan als behandeling131. Bij onderzoek bij Intensive Care (IC)-patiënten met MERS-CoV verlengen corticosteroïden (hydrocortison 200-400 mg per dag) de virale uitscheiding132.
In een retrospectieve analyse van opgenomen SARS-CoV-2 patiënten in Wuang, China werd gevonden dat binnen de groep van patiënten die ARDS ontwikkelden de sterfte lager was in de groep met methylprednisolon dan zonder133. De gebruikte dosis werd niet vermeld. In algemene zin wijzen de verschillende meta-analyses naar de toepassing van corticosteroïden bij ARDS in de richting van verbeterde uitkomsten met corticosteroiden134-136. Bij influenza geassocieerde ARDS is er echter een aanwijzing voor verhoogde mortaliteit137.
Recent zijn er 2 studies gepubliceerd die inhalatiecorticosteroïden (ICS) als preventieve behandeling bij ambulante patiënten met COVID-19 hebben onderzocht. Dit naar aanleiding van de observatie dat de prevalentie van COVID-19 bij astma en COPD-patiënten relatief laag is, het gebruik van ICS hoog en daarom als anti-inflammatoir middel mogelijk protectief zou kunnen zijn.
Het Engelse onderzoeksconsortium RECOVERY rapporteerde als eerste de resultaten van een vergelijkend onderzoek van aanvullende behandeling met dexamethason 6 mg gedurende 10 dagen versus standard of care138.
Eindpunt in dit gerandomiseerde, open label onderzoek was 28-dagen mortaliteit. Er werden 2104 patiënten behandeld met dexamethason en 4321 patiënten kregen standaard zorg. De mediane behandelduur was 7 dagen. Gemiddelde leeftijd was 66.1 jaar en 37% was vrouw. In de groep met invasieve mechanische ventilatie was de mortaliteit significant lager met dexamethason 29.3% vs. 41.4% (rate ratio, 0.64; 95% CI, 0.51-0.81). In de tweede groep met (non-invasieve) zuurstoftoediening was dit ook het geval: 23.3% vs. 26.2% (rate ratio, 0.82; 95% CI, 0.72-0.94). Echter, in de groep die geen zuurstof toegediend kreeg was de mortaliteit niet-significant hoger bij dexamethason 85/501: 17.8% vs. 14.0% (rate ratio, 1,19; 95% CI, 0,91-1.55). De opnameduur was korter in de met dexamethason behandelde groep (mediaan 12 vs 13 dagen) en de kans om levend ontslagen te worden was groter (RR: 1,10; 95% CI 1,03 – 1,17). In de sub-analyses was het resultaat van een lagere mortaliteit bij dexamethason alleen significant bij personen jonger dan 70 jaar OR 0.64 (0.52−0.78), wat mogelijk komt omdat die groep qua aantal de grootste was en in oudere leeftijdsgroepen met kleinere aantallen geen significantie bereikt kon worden. Verder bleek behandeling met dexamethason geen significante verbetering van mortaliteit te geven bij patiënten met symptomen die minder dan 7 dagen geleden waren begonnen: in de dexamethason arm 269/916 (29.4%) en Standard of Care 500/1801 (27.8%) RR 1.01 (0.87−1.17). Het aantal patiënten dat behandeld moest worden om 1 sterfgeval te voorkomen was 8 op de IC en 25 indien de behandeling met dexamethason op de verpleegafdeling werd gestart.
In september 2021 is er door de WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group een meta-analyse gepubliceerd waarin data van 7 gerandomiseerde trials (1703 patiënten) werden gepoold139. In 3 trials werd dexamethason vergeleken met standaard zorg of placebo, in 3 trials hydrocortison en in 1 trial methylprednison. Risico op bias werd als laag ingeschat. Eindpunt was 28 dagen mortaliteit. Er waren 678 patiënten gerandomiseerd naar een corticosteroïd en 1025 naar standaard zorg of placebo. De mediane leeftijd was 60 jaar en 29% was vrouw. Corticosteroïden blijken consistent de 28-dagen mortaliteit te verminderen bij patiënten met extra zuurstofbehoefte (OR 0,69; 95% CI 0,55-0,86 bij mechanische ventilatie en 0,86; 95% CI 0,73-1,00 bij alleen zuurstoftoediening). Het effect leek vooral op te treden bij een duur van symptomen van langer dan 7 dagen (OR 0,64; 95% CI 0,49-0,83) en werd gezien bij alle corticosteroïden, maar is alleen statistisch significant voor dexamethason (OR 0,64; CI 0,50-0,82).
Er werden in de onderzoeken geen kinderen geïncludeerd.
Het is nog niet duidelijk waarom er geen mortaliteitswinst is in de ‘milde groep’ zonder zuurstofbehoefte of bij personen die minder dan 7 dagen ziek waren. Het is daarbij niet helder wat daarbij het meest bepalend was: de ernst van infectie (dus de daling van de zuurstofsaturatie bij een aantal patiënten in die totale groep met een duur van symptomen van 7 dagen of minder) of alleen de duur van de symptomen. Deze bevindingen geven nu richting aan gebruik van dexamethason: vooral in de latere fase bij matig of ernstig zieke patiënten met extra zuurstofbehoefte waar immunopathologie op de voorgrond staat. Die zuurstofbehoefte is leidend, maar mogelijk is gebruik van dexamethason bij slechts een korte duur (< 7 dagen) van symptomen niet effectief. Preventief gebruik in een vroege fase van infectie moet worden afgeraden, behalve als dat vanwege een andere indicatie (b.v. exacerbatie COPD) moet worden voorgeschreven. Een andere retrospectieve studie pleit voor gebruik van corticosteroïden alleen bij ernstige infecties, hier gedefinieerd door CRP >200 mg/L (vs. CRP <100 mg/L)140.
Er is op dit moment onvoldoende data over het gebruik van hogere doses corticosteroïden dan de dosis gebruikt in de RECOVERY-studie. Een recente RCT uit Iran met 86 patiënten laat zien dat 2mg/kg/dag methylprednisolon geassocieerd is met een sneller klinisch herstel, kortere opname duur en kleinere kans op progressie naar invasieve beademing, vergeleken met 6mg dexamethason per dag141. Echter, deze studie is relatief klein en van matige kwaliteit en vergelijkt bovendien twee verschillende doseringen van twee verschillende middelen. Een grote RCT in Europa en India met 982 deelnemers met tenminste 10 liter zuurstofbehoefte (COVID STEROID 2 studie)142, randomiseerde naar 12mg of 6mg dexamethason. Er werd geen statistisch significant verschil gezien qua dagen vrij van orgaanondersteuning (22.0 dagen bij 12mg versus 20.5 dagen bij 6mg dexamethason) of mortaliteit na 28 dagen (27.1% bij 12mg versus 32.3% bij 6mg dexamethason). Wel rapporteren de auteurs dat de uitkomsten allebei neigen naar een voordeel van een hogere dosering dexamethason zonder dat er een verschil was in de hoeveelheid bijwerkingen. Echter, of dit mogelijke voordeel nog relevant is in de huidige tijd waarin tocilizumab bewezen effectief is als aanvulling op 6mg dexamethason, is onduidelijk. In de COVID STEROID 2 studie werd IL-6 therapie namelijk toegepast in een minderheid van de patiënten (11% van de 12mg dexamethason groep en 10% van de 6mg dexamethason groep).
Eerdere onderzoeken bij andere virale luchtweginfecties lieten zien dat de mortaliteit toenam bij het gebruik van hogere doseringen corticosteroïden. Vandaar dat er op dit moment wordt afgeraden om hogere doseringen corticosteroïden toe te passen buiten studieverband.
De FMS Leidraad “Corticosteroïden bij de behandeling van COVID-19” geeft overwegingen bij gebruik corticosteroïden en bij progressieve verslechtering na 7-10 dagen (en ARDS), voor het verrichten van diagnostiek om mogelijke andere verklaringen voor achteruitgang uit te sluiten.
Conclusie/advies:
Bij COVID-19 patiënten waarbij zuurstoftoediening geïndiceerd is vanwege saturatiedaling, en met name bij patiënten waarbij de zuurstoftherapie geëscaleerd moet worden naar Optiflow, NIV of de noodzaak tot mechanische ventilatie, is behandeling met dexamethason 6 mg per dag of een equivalente dosis hydrocortison/prednison gedurende maximaal 10 dagen, aangewezen143. Bij zeer ernstig zieke kinderen lijkt het logisch om dit advies naar deze leeftijdsgroep te extrapoleren. Helaas kan dit niet goed worden onderbouwd met gerandomiseerd onderzoek.
Therapie met inhalatiecorticosteroïden (ICS) is tot nu toe vooral overwogen bij ambulante patiënten. Het gebruik van ICS is relatief eenvoudig en kent, zeker als de behandeling kortdurend is, weinig bijwerkingen. Er zijn tot nu toe drie gerandomiseerde studies gepubliceerd die rapporteren over het effect van ICS bij patiënten met COVID-19.
In een open-label fase 2-gerandomiseerd onderzoek (de STOIC-trial) werd het effect van de inhalatie van budesonide (2dd 800 ug) onderzocht bij patiënten die waren gediagnosticeerd met covid-19 en nog geen opname-indicatie hadden144. Deze studie werd voortijdig gestopt na inclusie en 1:1-randomisatie van 146 patiënten. Het primaire eindpunt was de behoefte aan ‘urgente medische zorg’. Dit kwam frequenter voor in de groep met standaardzorg dan in de groep die budesonide gebruikte (11 versus 2 maal, dit was statistisch significant). Patiënten die ICS gebruikte waren gemiddeld 1 dag eerder klachtenvrij. De hoeveelheid virus die op verschillende momenten was gemeten middels nasofarynxuitstrijk verschilde niet tussen beide groepen.
Een andere open-label fase 2-gerandomiseerde studie onderzocht het effect van ciclesonide inhalatie (2dd 320 ug) gedurende 14 dagen (ref song). Patiënten waren ambulant en hadden een recente diagnose COVID-19 (binnen 7 dagen na start symptomen of binnen 3 dagen na diagnose). Er werden 61 patiënten geïncludeerd. In de groep met ICS werd een snellere daling van de viral load gezien en een kleinere kans op klinisch falen. Echter, het aantal patiënten in de studie was klein en deze positieve effecten werden niet in alle secundaire uitkomstmaten terug gezien.
In een andere open label PRINCIPLE trial145 werden 4700 ambulante patiënten geïncludeerd met verhoogd risico op een ernstig beloop. Inclusiecriteria waren o.a. een leeftijd ≥ 50 jaar met minimaal 1 comorbiditeit, of een leeftijd ≥ 65 jaar, met of zonder comorbiditeit. Eindpunten waren de door de patiënt zelf gerapporteerde tijd tot herstel, en noodzaak tot ziekenhuisopname in de eerste 28 dagen. Na randomisatie werden er 1073 personen in de budesonide behandelgroep en 1988 in de controlegroep geïncludeerd. Patiënten die budesonide turbuhaler gebruikten rapporteerden gemiddeld 3 dagen eerder hersteld te zijn. In de standaardzorg groep werden iets meer patiënten binnen 28 dagen na randomisatie in het ziekenhuis opgenomen (8,8% vs. 6.8%; OR 0.75 in het voordeel van budesonide; CI 95% 0.55-1.03). Superioriteit van budesonide voor deze uitkomstmaat werd statistisch niet aangetoond.
Eerder gepubliceerde observationele gegevens wezen juist op een mogelijk gunstig effect van ICS146. Er zijn geen gegevens uit deze of andere studies die wijzen op een schadelijk effect. De methodologische beperkingen uit de bovengenoemde studies zijn ondermeer dat de behandeling niet was geblindeerd, en dat de tijd tot herstel door patiënten geïncludeerd in de PRINCIPLE trial ‘self-reported’ was. Het aantal patiënten dat in deze studie zou zijn behandeld zijn om 1 ziekenhuisopname te voorkomen was hoog, 50. De STOIC trial bevatte te weinig inclusies om de werkzaamheid betrouwbaar vast te stellen. Data over het voorkomen van harde eindpunten als IC opname, noodzaak tot mechanische ventilatie en overlijden, ontbreken.
Conclusie/Advies
Op basis van bovengenoemde data heeft de NHG een behandeladvies opgesteld voor ambulante patiënten. Ook wordt hier een advies gegeven over het eventueel verhogen van de dosering bij patiënten die al inhalatiecorticosteroiden gebruiken. Bij opgenomen patiënten is er geen plaats voor behandeling met inhalatiecorticosteroiden.
De wetenschappelijke publicaties over ‘biologicals’ en COVID-19 volgen elkaar op moment van afronding van deze versie van dit document nog in hoog tempo op. De onderstaande tekst bevat derhalve een beschrijving van de op dit moment beschikbare gegevens, en is geen behandeladvies. Het selectief remmen van cytokines tijdens sepsis of ARDS heeft risico’s, zoals het verhogen van gevoeligheid voor bacteriële infecties of reactivatie van virale infecties.
Bij een subgroep van de COVID-19 patiënten treedt een cytokine-profiel op dat lijkt op secundair Hemofagocytair Lymfocytair Histiocytosis (HLH), ook wel Macrofaag Activatie Syndroom (MAS)147. Tijdens MAS is naast de ‘cytokine storm’ ferritine sterk verhoogd. In een retrospectieve analyse om voorspellers van overlijden bij COVID-19 patiënten te identificeren, bleek een verhoogd IL-6 en ferritine relevante covariaten te zijn148, suggestief dat hyperinflammatie de kans op overlijden vergroot. De diagnose MAS kan echter moeizaam zijn, waarbij gebruik gemaakt kan worden van de Hscore (https://www.mdcalc.com/hscore-reactive-hemophagocytic-syndrome), die een hoge sensitiviteit en specificiteit heeft voor dit syndroom bij patiënten met auto-immuunziekten. Klinische aanwijzingen zijn: koorts, hepato- en splenomegalie, pancytopenie, verhoogde triglyceriden en ferritine, verlaagd fibrinogeen, en leverfunctiestoornissen.
Verschillende specifieke anti-cytokine therapieën zouden mogelijk van nut kunnen zijn bij patiënten met ‘cytokine-storm syndroom’ tijdens of na een virusinfectie.
Een infectie met SARS-CoV-2 kan leiden tot ernstige pneumonie en ARDS. De term cytokine storm werd genoemd bij COVID-19 in relatie tot dysregulatie van de immuunrespons. Dit zou wijzen op een verhoging van pro-inflammatoire cytokines, zoals IL-6. IL-6-remmers (b.v. tocilizumab) zijn al geregistreerd voor het cytokine release syndrome dat kan ontstaan ten gevolge van immunotherapie met Chimere Antigeen Receptor (CAR) T-cel therapie. Het toedienen van deze IL-6-remmers lijkt daarmee potentiële therapie om klinische verbetering te laten zien bij patiënten met COVID-19 en verhoogde IL-6 waarden. Sinds het begin van de COVID-19 pandemie is tocilizumab in diverse onderzoeken toegepast in de behandeling van patiënten met COVID-19, met tegenstrijdige resultaten. Inmiddels blijkt dat IL-6 remmers wel duidelijk toegevoegde positieve effecten hebben bij patiënten die ook corticosteroïden als standard of care krijgen.
Hoewel de IL-6 concentraties bij COVID-19 patiënten zijn verhoogd, deze waarden 10-40x lager zijn dan bij patiënten met ARDS149. Het is lastig om IL-6 waarden te vergelijken, omdat er verschillende bepalingsmethoden zijn die niet goed zijn gestandaardiseerd. Een onderzoek uit het Radboud UMC, waarbij dezelfde bepalingsmethode werd gebruikt, bevestigd dat IL-6 waarden van patiënten met ernstige COVID-19 (opgenomen op de IC met beademing), significant lager zijn dan IC-patiënten met sepsis (non COVID-19) met of zelfs zonder ARDS150.
Dit roept de vraag op of de focus op het remmen van IL-6 als cytokine de klinische verbetering kan geven, als deze cytokine niet zo specifiek verhoogd lijkt in patiënten met ernstige COVID-19.
Eerder waren al uitkomsten bekend van meerdere patiëntenseries in Europa – inclusief een Nederlands onderzoek met historisch, waarbij patiënten met 1 of meerdere toedieningen tocilizumab werden vergeleken met patiënten die Standard of Care kregen of met historische controles151-156. De klinische conditie van patiënten bij start van behandeling varieerde per onderzoek, zodat vergelijking tussen onderzoeken lastig is. Een mogelijk additioneel effect van anti-IL-6 therapie naast anti-inflammatoir effect is remming van de coagulatie-activatie bij COVID-19157.
Gerandomiseerde klinisch onderzoeken
De beschrijving van klinische verbetering bij enkele tientallen patiënten die onder andere behandeling kregen met een IL-6 antilichaam heeft geen waarde zonder dit af te zetten tegen het beloop in een controlegroep. De resultaten van RCTs zijn daarmee belangrijk om inzicht te krijgen op de plaats van IL-6 remmers in de therapie van COVID-19. In onderstaande tabel worden de data uit de verschillende gerandomiseerde onderzoeken weergegeven (tabel 3).
Deze tabel bestaat uit 8 kolommen. Op uw pc, laptop, tablet en telefoon en kunt u horizontaal schuiven/scrollen.
Referentie |
Type onderzoek (n) |
Populatie |
IL-6-remmer arm (+SoC) |
Controle arm, n |
Klinische verbetering |
Overlijden |
Opmerkingen |
Hermine, JAMA Intern med, 2020 (CORIMUNO)158 |
Multicenter, open label RCT |
Pt met zuurstofbehoefte |
64 Tocilizumab 8 mg/kg dag op dag 1, evt. 400 mg fixed dose op dag 3 |
67 SoC |
Cumulatieve incidentie op mechanische ventilatie of overlijden op dag 14: 24% vs 36% [HR] 0,58; 90% CrI, 0,33-1,00 |
Dag 14: 7/63 (11,1%) vs 6/67 (9,0%) Dag 28: 7/63 (11,1%) vs 8/67 (11,9%) |
Wel verschil in cumulatieve incidentie uitkomsten op dag 14. Geen verschil in overlijden op dag 28 33% van de tocilizumab patiënten en 61% van de SoC patiënten kregen corticosteroïden gedurende de studie |
Salvarani, JAMA Intern Med, 2020159 |
Multicenter, open label RCT |
Patiënten met acuut respiratoir falen (PaO2/FiO2 tussen 200-300 mmHg + koorts of verhoogd CRP) |
60 Tocilizumab |
63 SoC |
Klinische verslechtering (mechanische ventilatie, overlijden of PaO2/FiO2 <150 mmHg op dag 14: 28,3 vs 27,0% (p=0,87) Opname op IC dag 14: 10,0 vs 7,9% |
Dag 14: 1/60 (1,7%) vs 1/63 (1,6%) |
Geen verschil in uitkomstmaten dag 14 of dag 30. Studie gestopt na interimanalyse i.v.m. geen effect Lage incidentie overlijden in vergelijking andere studies Ongeveer 5 patiënten in beide groepen kregen ook corticosteroïden tijdens de studie |
Stone, NEJM160 |
Multicenter, placebogecontroleerde RCT |
Milde COVID-19: Patiënten met ten minste 2 van de volgende symptomen: koorts, long-infiltraten of zuurstofbehoeftig |
161 Tocilizumab 8 mg/kg (max 800 mg) |
81 placebo + SoC |
Intubatie of overlijden op dag 28: 10,6% vs 12,5% (p=0,64) Klinische verslechtering (7-puntsschaal) op dag 14: 18,0% vs 14,9% Dag 28: 19,3% vs 17,4% |
Dag 28: 5,6% vs 3,8% |
Geen verschil in uitkomstmaten 11% van de tocilizumab patiënten en 6% van de SoC patiënten kregen corticosteroïden gedurende de studie |
Salama, NEJM, 2020 (EMPACTA)161 |
Multicenter, placebo-gecontroleerde RCT |
Patiënten met SpO2 <94%, zonder (non)invasieve of mechanische beademing |
225 Tocilizumab |
115 placebo |
Klinische verslechtering (mechanische ventilatie of overlijden) op dag 28: 12,0% vs 19,3% P=0,04 |
Dag 28: 10,4% vs 8,6% |
Wel statistisch significant effect op gecombineerd eindpunt van overlijden en mechanische ventilatie met tocilizumab. Geen verschil in overlijden als enige uitkomstmaat 80% van de tocilizumab patiënten en 87,5% van de SoC patiënten kregen corticosteroïden gedurende de studie of in de 7 dagen voorafgaand |
Veiga BMJ, 2021162 |
Multicenter open label RCT |
Patiënten met zuurstof-therapie of mechanische ventilatie en ten minste 2 van 4 verhoogde biomarkers (D dimeer, ferritine, CRP en LDH) |
65 Tocilizumab |
64 SoC |
Mechanische ventilatie of overlijden op dag 15: |
Overlijden op dag 15: 17% vs 3% Overlijden op dag 28: 21% vs 9% |
7% van de patiënten kreeg bij inclusie al corticosteroïden 69% van de tocilizumab patiënten en 73% van de SoC patiënten kregen corticosteroïden gedurende de studie |
Rosas NEJM, 2021 (COVACTA)163 |
Multicenter placebo-gecontroleerde RCT |
Patiënten met SpO2 <93% of PaO2/FiO2 <300 mmHg. |
294 Tocilizumab |
144 placebo |
Klinische status (7-punts schaal) op dag 28: 1 (ontslagen of ontslagklaar) vs 2 (opname op afdeling (niet IC) zonder zuurstof) Verschil: −1,0; 95% CI, −2,5 to 0; P=0,31 |
Overlijden op dag 28: 19,7% vs 19,4% |
19,4% van de tocilizumab patiënten en 28,5% van de placebo patiënten kregen corticosteroïden bij inclusie 33,7% van de tocilizumab patiënten en 52,1% van de placebo patiënten kreeg corticosteroïden tijdens de studie. |
Gordon NEJM, 2021 (REMAP-CAP)164 |
Multicenter, openlabel RCT |
Ernstig zieke patiënten, opgenomen op de IC met respiratoire of cardiovasculaire ondersteuning |
353 Tocilizumab 8 mg/kg (max 800 mg), evt. gevolgd door 2e gift na 12-24u 48 Sarilumab 400 mg eenmalig |
402 controles (geen immuunmodulator) |
Organ support free days op dag 21 Mediaan (IQR) Adjusted OR (SD) T: 10 (-1-16) 1,65 (0,23)
C: 0 (-1- 15) 1 |
Overlijden in het ziekenhuis Percentage Adjusted OR (SD) T: 28,0% 1,66 (0,31)
|
Minder patiënten in de sarilumab-groep hadden invasieve beademing of vasopressor-support in vergelijking met de tocilizumab of controlegroep 93% van de patiënten kreeg bij of binnen 48u na randomisatie corticosteroïden. |
Horby, (RECOVERY) (preprint)165 |
Multicenter RCT |
Patiënten met SpO2 <92% of zuurstof-therapie en CRP ≥75 mg/L |
2022 Tocilizumab *≤40 kg: 8 mg/kg *40-65 kg: 400 mg *65-90 kg: 600 mg *≥90 kg: 800 mg evt. gevolgd door 2e gift na 12-24u |
2094 SoC |
Overlijden op dag 28: |
Ontslag op dag 28: 57% vs 50% (p <0,0001) Progressie naar invasieve beademing of overlijden: 35% vs 42% (p<0,0001) (voor patiënten zonder invasieve beademing op baseline |
82% van de patiënten gebruikte corticosteroïden bij randomisatie |
Soin Lancet, 2021 (COVINTOC)166 |
Multicenter, open-label RCT |
Matig-ernstig of ernstig zieke patiënten SpO2 <94% en/of ademhalings-frequentie <15 per min |
91 Tocilizumab 6 mg/kg eenmalig evt. gevolgd door 2e gift na 12u tot 7 dagen |
89 SoC |
Progressie van COVID-19 op dag 14 (van matig-ernstig naar ernstig of van ernstig naar overlijden: 9% vs 13% (p=0,42) |
Overlijden op dag 28: |
91% van de patiënten gebruikte corticosteroïden bij randomisatie |
Lescure, Lancet, 2021167 |
Multicenter RCT |
Ernstig zieke patiënten met zuurstof-therapie of mechanische ventilatie |
Interventie 1: 159 Sarilumab 200 mg eenmalig evt. gevolgd door 2e gift na 24-48u Interventie 2: 173 Sarilumab 400 mg eenmalig evt. gevolgd door 2e gift na 24-48u |
84 SoC |
Tijd tot verbetering in dagen (tijd tot ≥2 punten verbetering op een 7-punts schaal): I2: 10,0 (9,0-13,0) C: 12,0 (9,0-15,0) I1 vs C p=0,96 I2 vs C p=0,34 |
In leven op dag 29: I2: 92% C: 92% |
20% van de patiënten gebruikte corticosteroïden bij randomisatie |
Rosas, Intensive Care Med, 2021168 |
Multicenter RCT |
Ernstig zieke patiënten met >6L zuurstof-therapie of mechanische ventilatie |
434 Tocilizumab 8 mg/kg eenmalig evt. gevolgd door 2e gift na 8u tot 24u |
214 SoC (bevatte altijd remdesivir) |
Tijd tot ontslag of ‘klaar voor ontslag’ was 14 dagen voor beide groepen. (HR 0.97; CI 0.78-1.19) |
Mortaliteit dag 28: 18.1% in tocilizumab groep versus 19.5% in SoC (gewogen verschil -1.3; CI 95% -7.8 tot 5.2) |
Geen statistisch significant verschil in uitkomstmaten. Bij inclusie geen inflammatie als criterium meegenomen. Meer dan 80% kreeg ook corticosteroïden tijdens de studie |
Sancho-Lopez, Infect Dis Ther, 2021 169(SARTRE) |
Multicenter , open-label RCT |
Matig-ernstig zieke patiënten SpO2 <94% en minimaal 7d klachten en een verhoogd IL-6 of D-dimeer of minimaal 2 van de volgende criteria: Verhoogd CRP, LDH, ferritine of lymfopenie |
99 sarilumab 400mg eenmalig iv (of 200mg iv indien <75kg) |
102 SoC (bevatte minimaal 3d 1mg/kg/d methylprednisolon) |
Progressie naar ernstig respiratoir falen tot aan dag 15 was gelijk in beide groepen: 16.16% in de sarilumab vs 15.69% in de SoC groep (RR 1.03 95% CI 0.48-2.20) |
Mortaliteit dag 28: 2% in sarilumab groep versus 2% in de SoC (RR 1.03, 95% CI 0.14-7.46) |
Geen statistisch significant verschil in uitkomstmaten. |
Gepubliceerde RCTs
Inmiddels zijn verschillende158-167 RCTs gepubliceerd (tabel 3), waarbij behandeling van opgenomen patiënten met tocilizumab bovenop Standard of Care (SoC) werd vergeleken met SoC alleen. Van deze RTCs laten zowel REMAP-CAP studie en RECOVERY studie een statistisch significante verbetering zien op overlijden (tabel 3).
De ‘oudere’ studies, die in 2020 gepubliceerd werden, tonen wisselende resultaten bij het effect op klinische verbetering.
In de CORIMUNO-19 studie158 is aangetoond dat patiënten in de tocilizumab groep minder kans hadden op het gecombineerde eindpunt non-invasieve ventilatie, mechanische ventilatie of overlijden, dan patiënten in de SoC groep (24% vs 36%). Deze uitkomst was net statistisch significant (p=0,04). In de EMPACTA-studie van Salama et al161 hadden patiënten in de tocilizumab arm minder kans op het gecombineerde eindpunt mechanische ventilatie of overlijden (12,0% vs 19,3%). Effect op klinische verbetering werd echter niet bevestigd in de andere RCTs, waaronder de COVACTA studie163. De tijd tot klinische verbetering, ontslag of stoppen van beademing werd onderzocht in de trial van Stone et al160, deze toonde op al deze punten geen verschil aan tussen de tocilizumab-groep en de SoC-groep. Ook in de studie van Salama en Salvarani was er geen verschil in tijd tot klinische verbetering of ontslag tussen beide groepen161. Hierbij moet worden vermeld dat de incidentie van overlijden in het onderzoek van Salvarani et al, laag was159. In deze Italiaanse studie kan dit vermoedelijk verklaard worden door exclusie van patiënten die niet geschikt waren voor de IC i.v.m. comorbiditeiten, waardoor er een minder zieke populatie geselecteerd is. In de COVACTA studie was er wel een statistisch significant effect zien in tijd tot ontslag van 20 vs 28 dagen. Op de overige uitkomsten kon ook in deze studie geen effect worden aangetoond. Toepassing van tocilizumab bleek in de bovengenoemde studies wel relatief veilig.
Een gerandomiseerde ‘open label’ trial, waarin de effectiviteit van de behandeling met tocilizumab in patiënten met ernstige COVID-19 werd onderzocht162, werd voortijdig beëindigd, omdat er op dag 15 na inclusie een hogere sterfte werd gezien in de tocilizumab (eenmalig 8 mg/kg i.v.) groep (11 patiënten [17%]) t.o.v. de controlegroep (2 patiënten [3%]). Tevens waren er meer bijwerkingen in de tocilizumab groep (43% vs. 34% standaard of care). De populatie bestond uit opgenomen patiënten met bevestigde COVID-19 en extra zuurstofbehoefte of mechanische beademing en met ten minste 2 van 4 verhoogde ‘biomarkers‘ (D dimeer, ferritine, CRP en LDH). De auteurs zelf noemen een aantal beperkingen van deze studie: 1) beperkte statistische power (patiënt aantallen in de studie zijn klein), 2) de groepen lijken niet gelijk aan het begin van de behandeling (m.n. zuurstoftoediening en beademing), 3) er is onduidelijk op welk moment de tocilizumab (en andere medicatie) werd toegediend. Slechts 7% van de patiënten kreeg bij aanvang corticosteroïden.
Op basis van bovenstaande studies was er tot2020 geen onderbouwing voor het adviseren van tocilizumab in de behandeling van patiënten met COVID-19. Echter, begin 2021 verscheen de data van 2 grotere gerandomiseerde onderzoeken (initieel als preprint), die als eerste een sterk effect van tocilizumab op de mortaliteit rapporteerden:
REMAP-CAP
REMAP-CAP170 is een multicenter, open label, international adaptive platform trial dat onderzoek doet naar patiënten met ernstige pneumonie, binnen of buiten de pandemische setting. Het COVID-19 immuunmodulatie domein bestaat uit 5 armen: IL-6 remmer (tocilizumab), IL-6 remmer (sarilumab), IL-1 receptor antagonist (anakinra), interferon beta-a1 en een controlegroep (geen immuunmodulatie). Op 25 februari 2021 verschenen de resultaten van het REMAP-CAP COVID-19 immunmodulatie domein voor de vergelijking tussen de IL-6 remmers en de controlegroep164. Aan 353 patiënten werd tocilizumab toegediend, sarilumab werd gegeven aan 48 patiënten in dit domein. Er zijn 402 patiënten in de controlegroep geïncludeerd. Alle patiënten ontvingen de gift met de IL-6 remmer binnen 24u na het starten van orgaanondersteuning. In de groep van tocilizumab patiënten ontving 29% van de patiënten een tweede dosis 12-24u na de eerste gift. N.B. De grote meerderheid (80%) van de patiënten heeft ook dexamethason gekregen.
De primaire uitkomst was het aantal dagen zonder respiratoire of cardiovasculaire orgaanondersteuning (zogenaamde “organ support free days”) binnen 21 dagen na randomisatie. Alle in het ziekenhuis overleden patiënten kregen hierbij de slechtste score (-1). Van de overige patiënten werd berekend hoeveel dagen zonder orgaanondersteuning zij hadden tot 21 dagen. Meer dagen zonder orgaanondersteuning betekent hierbij dus een sneller herstel.
Het aantal (mediaan) dagen zonder orgaanondersteuning was 10 (interquartile range [IQR] -1, 16), 11 (IQR 0, 16) en 0 (IQR -1, 15) voor tocilizumab, sarilumab en de controlegroep respectievelijk. Overlijden in het ziekenhuis was 28,0% (98/350) voor tocilizumab, 22,2% (10/45) voor sarilumab en 35,8% (142/397) voor de controlegroep. Vergeleken met de controlegroep was de mediane adjusted odds ratio voor ziekenhuisoverleving 1,64 (95% CI 1,14; 2,35) voor tocilizumab en 2,01 (95% CI 1,18; 4,71) voor sarilumab.
De meeste patiënten zijn geïncludeerd nadat de resultaten van de RECOVERY trial (voor dexamethason, juni 2020) bekend waren geworden, waardoor simultane toediening van dexamethason bij een groot deel van de patiënten heeft plaatsgevonden. Meer dan 80% van de patiënten ontvingen corticosteroïden als onderdeel van standaardzorg. Het effect van tocilizumab en sarilumab is hierbij dus veelal bovenop het effect van corticosteroïden. De vraag hoe de gelijktijdige toediening van corticosteroïden en IL-6-remmers elkaar precies beïnvloeden is nu nog niet definitief te beantwoorden.
RECOVERY
In de RECOVERY studie165 werd tocilizumab (400-800 mg IV) vergeleken met SoC als patiënten voldeden aan de volgende criteria: hypoxie (of SO2 <92% zonder extra O2 toediening, of noodzaak van O2 toediening) en CRP ≥75 mg/L. Uiteindelijk werden 4116 patiënten in deze studie geïncludeerd, waarvan 562 patiënten (14%) invasief beademend werden. De grote meerderheid (82%) van de patiënten kregen ook corticosteroïden Het primaire eindpunt, 28-dagen sterfte, werd gehaald als volgt: in de tocilizumab groep overleden 621 (31%) patiënten, terwijl in de SoC groep 729 (35%) patiënten overleden (RR 0,85; 95% CI 0,76-0,94; p=0,0028). Het grootste voordeel werd behaald, bij die patiënten die ook met corticosteroïden werden behandeld. Ook werden er significante verschillen in de secondaire eindpunten gevonden. Het percentage patiënten, dat met tocilizumab werd behandeld en levend na 28 dagen uit het ziekenhuis werd ontslagen, was groter, respectievelijk 57% versus 50% (RR 1,22; 95% CI 1,12-1,33; p<0,0001). De patiënten die initieel niet beademd werden, hadden een grotere kans om niet aan de beademing komen of te overlijden (35% vs. 42%; risk ratio 0,84; 95% CI 0,77-0,92 p<0,0001).
Als de onderzoekspopulatie werd gestratificeerd naar het type ademhalingsondersteuning (enkel toediening van O2, niet-invasieve beademing en invasieve beademing), was er in geen van de afzonderlijke strata een statistisch significant verschil tussen tocilizumab en SoC wat betreft het relatief risico om te overlijden binnen 28 dagen. Dit houdt verband met de kleinere groepsgrootte per stratum, maar betekent ook dat het advies ondanks een trend niet toegespitst kan worden op de benodigde ademhalingsondersteuning.
Sinds het verschijnen van de bovenstaande grote RCTs, zijn er twee kleinere onderzoeken gepubliceerd die geen effect van IL-6 remmers laten zien op de mortaliteit na 28 dagen of progressie van de ziekte. De studie van Rosas et al includeerde patiënten met een ernstige COVID-19 pneumonie, maar hield geen rekening met inflammatie bij inclusie. De studie van Sancho-Lopez et al includeerde patiënten met een matig-ernstig ziektebeeld, maar mogelijk minder inflammatie dan in de REMAP-CAP studie. Daarnaast werden corticosteroiden korter gegeven in de andere studies (minimaal 3 dagen methylprednisolon). Mogelijk verklaren deze verschillen het ontbreken van een aantoonbaar effect van IL-6 remming.
Aanvullende overwegingen
Door gebruik van IL-6 remmers wordt de productie van CRP gedurende 14-28 dagen geremd (dieptepunt van CRP-productie ligt meestal tussen dag 7-15). Het CRP is derhalve geen biomarker meer voor (verdenking op) infecties. Het is mogelijk dat er minder CRP-gestuurde interventies plaatsvonden in de interventie groepen. Mogelijk zou de meting van procalcitonine (PCT) minder onderdrukt worden door IL-6 remmers, maar studies zijn hierover niet eenduidig.
Sarilumab werd in de REMAP-CAP studie toegediend als intraveneuze infusie van 400 mg. Er zijn alleen preparaten voor subcutane injectie in Nederland geregistreerd. Uit deze subcutane formulering kan een intraveneuze toediening worden klaargemaakt conform protocol van REMAP-CAP. Tocilizumab is wel als intraveneuze infusie in Nederland geregistreerd, waardoor intraveneuze toediening conform het label kan plaatsvinden. Bovendien is, zowel binnen als buiten dit studieverband, meer ervaring met het gebruik van tocilizumab. Om deze redenen is er bij voldoende beschikbaarheid een lichte voorkeur voor het gebruik van tocilizumab. Bij onvoldoende beschikbaarheid van tocilizumab is toediening van sarilumab intraveneus (uit de subcutane formulering) een optie.
In de tocilizumab groep van beide studies (REMAP-CAP en RECOVERY) ontving ongeveer een derde van de patiënten een tweede dosis 12-24u na de eerste dosis op basis van inzichten van de behandelend arts. Het is niet duidelijk wat de criteria voor een tweede toediening zijn geweest. Ook is nog niet helder of er verschil van effect is bij een eenmalige versus tweevoudige gift. Tevens is het ook o.b.v. pathofysiologische en farmacologische overwegingen twijfelachtig of herhaalde toediening toegevoegde waarde zouden kunnen hebben. Vooralsnog is er daarom onvoldoende onderbouwing om een tweede gift te adviseren.
N.B. Er werd tot dusver alleen een klinisch relevant effect van IL-6 remming aangetoond in studies waarbij patiënten ook corticosteroïden kregen toegediend. Een positief effect van de combinatie, echter niet voor de monotherapie met tocilizumab, werd in een meta-analyse gezien voor de eindpunten sterfte (28 d; summary ORs 0,83 [95% CI: 0,74-0,92; P < 0,001]) en klinische verslechtering tot beademing/ECMO/overlijden (subgroepanalyse). Er waren geen aanwijzingen voor een toename van superinfecties. Echter is het is niet duidelijk of andere middelen dan tocilizumab klinisch gelijkwaardig zijn139.
Dosering:
Tocilizumab wordt in alle genoemde studies gedoseerd op basis van gewicht. De meeste studies houden een schema aan van 8 mg/kg met een maximum van 800 mg per dag. De RECOVERY studie doseerde volgens gewichtsklassen, waarbij de doseringen tocilizumab werden afgerond. Patiënten van 40-65 kg kreeg 400 mg, patiënten van 65-90 kg kregen 600 mg, en patiënten van >90 kg kregen 800 mg tocilizumab. Dit heeft als voordelen dat het gemakkelijker te doseren is met minder kans op toedienfouten en minder spillage.
Het toedienen van tocilizumab in een ‘fixed-dose’ regime zou dus meer voordelen kunnen hebben, maar tot voor kort waren er geen gegevens beschikbaar over de farmacokinetiek van tocilizumab bij patiënten met ernstige COVID-19. Moes et al. beschrijven deze farmacokinetiek in een artikel151. In 139 plasma monsters van 29 IC patiënten werd de concentratie tocilizumab geanalyseerd en gemodelleerd. De uitkomst was dat tocilizumab doseren op basis van gewicht (8 mg/kg) leidt tot grotere variabiliteit in de gemeten spiegels. De minimaal benodigde plasmaconcentratie voor het behoud van maximale IL-6-receptorbezetting (5 µg/ml) wordt echter bij alle patiënten voor ten minste 15 dagen behouden, onafhankelijk van dosering o.b.v. gewicht. Uit de simulaties wordt duidelijk dat een ‘fixed-dose’ van 600 mg voor alle IC-patiënten minder variatie in blootstelling geeft, en wel de benodigde plasmaconcentratie behaalt en behoudt.
De patiëntenpopulatie met een indicatie voor het gebruik van tocilizumab op de verpleegafdeling en op de IC liggen dusdanig in elkaars verlengde dat hierin eenzelfde advies gevolgd kan worden
Als dosering wordt geadviseerd om tocilizumab in een ‘fixed-dose’ van 600 mg toe te dienen (en is een klinisch gelijk effect te verwachten als bij een dosering van 8 mg/kg).
Het is ook mogelijk om het doseerschema van de RECOVERY studie te volgen voor patiënten opgenomen op de verpleegafdeling, maar zal leiden tot meer spillage:
- 40-65 kg: 400 mg tocilizumab
- 65-90 kg: 600 mg tocilizumab
- >90 kg: 800 mg tocilizumab
Sarilumab wordt gegeven in 400 mg intraveneus eenmalig conform het protocol van REMAP-CAP. Zie berichtgeving van het NVvR (04-10-2021), het LCG (d.d. 01-10-2021) en het CBG (d.d. 14-09-2021).
Alternatieve, lagere dosering van tocilizumab bij (dreigend) ernstig tekort aan IL-6 remmers In de klinische gerandomiseerde studies (tabel 3) werd tot heden een dosis tocilizumab gebruikt die ook geregistreerd is voor de behandeling van reumatologische aandoeningen. Een duidelijke rationale voor de initiële keuze van deze dosis voor de specifieke behandeling van COVID-19 ontbrak. In een recent artikel van Moes et al.171 wordt de farmacokinetiek van tocilizumab in patiënten met COVID-19 die op de intensive care afdeling waren opgenomen, beschreven. Hieruit bleek o.a. dat een lagere éénmaal daags gegeven dosis van 400 mg in plaats van 600 mg volgens modelering leidt tot een beperkt verlies van het aantal dagen dat de concentratie tocilizumab zich boven de gestelde doelconcentratie bevindt (plusminus 16.5 versus 19 dagen). Het is onbekend of dit ook leidt tot een relevante afname van het klinisch effect. Op grond van de beschikbare gegevens lijkt het onwaarschijnlijk, dat een potentieel verlies van effect evenredig is aan de dosisverlaging van 600 naar 400 mg. Om deze reden kan, indien noodzakelijk, bij een (dreigend) tekort aan tocilizumab en afwezige beschikbaarheid van geschikte formuleringen van andere IL-6 remmers, tijdelijk worden overgegaan op een lagere eenmalige vaste dosis van 400 mg tocilizumab i.v., of een begindosis van 200 mg iv gevolgd door een 2e dosis van 200 mg na 7 dagen. |
IL-6-remmers en zwangerschap:
Tocilizumab is het eerste keus middel voor de behandeling van COVID-19 positieve zwangere of lacterende vrouwen indien zij volgens de SWAB leidraad voor anti-IL-6 therapie in aanmerking komen. De indicatiestelling en dosering van tocilizumab gebeurt idealiter in multidisciplinair teamverband waarvan tenminste een longarts en/of internist en/of intensivist en perinatoloog deel uit moeten maken. Alhoewel zwangere en lacterende vrouwen ondervertegenwoordigd waren in studies, zijn er op dit moment geen aanwijzingen dat tocilizumab teratogeen of foetotoxisch is2. De excretie van tocilizumab in moedermelk is laag. Als tocilizumab niet beschikbaar is, kan overwogen worden om sarilumab te geven (zie paragraaf 4.2.2.1). Echter, de ervaring met sarilumab gebruik in de zwangerschap is zeer beperkt. Na toediening van elke immuunmodulator in de zwangerschap in verband met COVID-19, zoals tocilizumab en sarilumab, dient kort na de geboorte een kinderarts in consult gevraagd te worden, ook al vindt de bevalling niet direct plaats. Na het gebruik van tocilizumab en sarilumab moet een bloedbeeld worden bepaald bij de neonaat, omdat infectiediagnostiek bij de neonaat minder goed te interpreteren kan zijn. Ook worden vaccinaties bij de neonaat met een levend virus in het eerste levensjaar afgeraden.
Informed consent voor behandeling met tocilizumab of sarilumab dient besproken en genoteerd te worden in het dossier, omdat het geen geregistreerde behandeling betreft.
Conclusie/advies:
Interleukine-6 remmers blijken met name bij patiënten met progressieve ziekte en een (matig) ernstige respiratoire insufficiëntie), in combinatie met corticosteroïden, een overlevingsvoordeel te bieden152,216. Een tijdige start van deze geneesmiddelen (zoals in de REMAP-CAP studie) lijkt van belang.
Het brede inclusiecriterium zoals gebruikt in de RECOVERY studie was: progressieve ziekte en een hypoxemie (SpO2 <92% zonder extra O2 toediening, of met noodzaak van O2 toediening), en een CRP ≥75 mg/L. Dit kan bij toepassing in de praktijk tot verwarring leiden. Vanwege deze reden heeft de commissie dit gegeven om praktische redenen vertaald naar de noodzaak tot het gebruik van ≥6L 02. Dit is in de kliniek tevens de overgang van zuurstoftoediening via een neusslang naar een z.g.n. venturimasker, non-rebreathing masker, NIV of high flow nasal oxygen (Optiflow), en voorkomt waarschijnlijk het onnodig gebruik van tocilizumab/sarilumab bij een mildere vorm van de ziekte.
Op basis van de gepubliceerde gegevens wordt geadviseerd om naast de behandeling met dexamethason - een eenmalige gift tocilizumab 600 mg of sarilumab 400 mg in een fixed dose toe te dienen bij:
Anakinra is een IL-1-beta receptor antagonist. Dit middel is onderzocht bij patiënten met bacteriële sepsis172. Alleen in een post-hoc analyse bij de subgroep van bacteriële sepsis patiënten met leverfunctiestoornissen en tekenen van diffuse intravasale stolling als uiting van MAS (6% van totale groep) werd een gunstig effect op overleving gezien173. In een studie met long-epitheelcellen geïnfecteerd met rat-specifieke Corona-virussen was de chemokine-expressie minder na blootstelling aan anakinra. Een eerste patiëntenserie uit Italië toonde aan dat er mogelijk klinische winst mee te bereiken is174. Hierbij werden 29 patiënten die anakinra kregen vergeleken met 16 historische controles. Er werd off label hoge doses intraveneus anakinra gebruikt met een dosis van 10 mg/kg per dag tot CRP-waarden daalden tot 75% van beginwaarde in combinatie met respiratoire verbetering. Op dag 21 was overlevering 90% in de anakinra-groep en 56% in de controles (p=0,009). Overleving zonder mechanische beademing was 72% in de anakinra groep en 50% in controles (p=0,15).
Een open-label randomised (1:1 block randomisation) trial in Frankrijk werd na inclusie van 116 patiënten met mild tot matig ernstige ziekte en PCR-bevestigde SARS-CoV-2 infectie, waarvan 59 in de anakinra groep, voortijdig gestopt omdat uit een tussenanalyse bleek dat geen positief klinisch effect aantoonbaar was (ITT basis)175. Geïncludeerd werden patiënten die ten minste 3 L/min O2 via een masker of neuscanule nodig hadden, maar geen mechanische beademing, een score van 5 op de klinische progressieschaal van de WHO (WHO-CPS), en CRP van meer dan 25 mg/L, zonder IC-behoefte bij opname. Vergeleken werd standaardzorg met of zonder anakinra (200 mg 2dd op dagen 1-3, 100 mg 2dd op dag 4 en 100 mg 1dd op dag 5). De twee primaire uitkomsten waren overlijden op dag 4 of noodzaak tot niet-invasieve of mechanische beademing (d.w.z. een score van >5 op de WHO-CPS) en overleven zonder behoefte aan mechanische of niet-invasieve beademing (inclusief high flux zuurstof) op dag 14. Gebruik van anakinra heeft niet geleid tot betere klinische resultaten.
Een gerandomiseerde placebo gecontroleerde trial bij 594 patiënten met een ernstige COVID-19 infectie, maar geen noodzaak tot (non-)invasieve beademing, toonde wel een positief resultaat van anakinra176. In deze trial, genaamd SAVE MORE, werden patiënten geïncludeerd nadat zij gemiddeld 9 dagen klachten hadden en een verhoogd serum suPAR (soluble urokinase plasminogen activator receptor). Een verschil met de bovenstaande Franse trial is dat vrijwel iedereen behandeld werd met dexamethason. Na 28 dagen bleek de kans op een slechter beloop kleiner in de anakinra-groep, gemeten op een 11-punts-schaal (OR 0.36; 95% CI 0.26-0.50) en ook de mortaliteit na 28 dagen was lager (3.2 vs 6.9%).
Een gerandomiseerde, placebo gecontroleerde fase 3 studie naar een andere anti-IL-1beta antistof, canakinumab, includeerde 454 opgenomen patiënten met hypoxie (maar zonder invasieve beademing) en tekenen van systemische hyperinflammatie177. De hyperinflammatie werd gedefinieerd als een CRP van 20mg/L of meer, of een ferritine van 600 ug/L of meer. De geïncludeerde patiënten kregen een eenmalige gift canakinumab (450 tot 750mg, afhankelijk van het gewicht) of placebo. Er werd geen verschil gezien in de primaire uitkomstmaat, aangezien 88.8% in de canakinumab-groep en 85.7% in de placebo-groep de eerste 29 dagen overleefden zonder mechanische ventilatie (OR 1.39; CI 95% 0.76-2.54). Ook de COVID-19 gerelateerde mortaliteit was niet statistisch significant verschillend (4.9% in de canakinumab-groep versus 7.2 in de placebo-groep), al werd er wel een numeriek voordeel gezien.
De drie tot heden gepubliceerde gerandomiseerde onderzoeken laten tegenstrijdige resultaten zien. In slechts 1 RCT werd een positief effect op mortaliteit en snelheid van klinisch herstel waargenomen. In dit onderzoek werd anakinra toegediend op geleide van suPAR, een biomarker die niet standaard in de Nederlandse ziekenhuizen beschikbaar is176. Dat in dit onderzoek een minder zieke ziekenhuispopulatie werd geincludeerd blijkt ondermeer uit de mortaliteit van slechts 7.2% in de placebogroep. Daarnaast in onbekend of deze winst niet ook behaald zou worden (of in grotere mate) door gebruik van tocilizumab.
Conclusie/advies:
Het is nog onvoldoende duidelijk of in bepaalde stadia van het beloop van COVID-19, en op basis van welke beschikbare markers, anti-IL-1 antagonisten een effectieve behandeling zijn van COVID-19 (en ten koste van welke bijwerkingen). In afwachting van nieuwe gegevens uit gerandomiseerd klinisch onderzoek wordt geadviseerd om IL-1 receptorantagonisten alleen in studieverband toe te dienen.
Overweegt u toch een van deze middelen voor te schrijven overleg dan desgewenst met een expert in uw eigen ziekenhuis.
Verder vindt er veel onderzoek plaats om andere cytokines of signaalstoffen selectief te blokkeren met middelen die al voor andere indicatie ontwikkeld zijn:
Conclusie/advies:
Geadviseerd wordt om deze middelen en andere immuun-modulatoren vooralsnog alleen in studieverband toe te dienen.
Interferonen zijn geregistreerd als antiviraal middel of als immuunmodulator:
Er is nog onduidelijkheid welke interferon vorm effectief is bij beta-coronavirussen. In retrospectieve onderzoeken – genoemd bij ribavirine (zie boven) – bleek dat IFN-alfa-2a, IFN-alfa-2b of IFN-beta-1a in combinatie met ribavirine (dat zelf dus weinig antivirale activiteit heeft bij deze doseringen in de mens) geen duidelijk voordeel biedt bij patiënten met MERS-CoV. Veel verschil zit er tussen patiënten in het tijdstip van ziekte dat zij deze middelen kregen toegediend, wat interpretatie bemoeilijkt.
Er is ook al geprobeerd, naast onderzoeken met subcutane toediening van interferon, patiënten met COVID-19 te behandelen met verneveld interferon, IFN-alfa2b, in een niet-gecontroleerd onderzoek183. Aerosol inhalatie van IFN-K in combinatie met TFF2, een anti-inflammatoir polypeptide, had in een open label RCT bij patiënten met matig ernstige COVID-19 effect op virale klaring en opnameduur184. Er zijn meerdere RCTs verricht met subcutaan (en soms interveneus) interferon van de verschillende vormen:
Interferon-alfa-2b
In een open-label RCT in India bij 20 patiënten in de interventiearm met een enkele dosis gepegyleerd INF-alfa-2b versus 20 patiënten SoC bij matig-ernstige COVID-19 was er sprake van een significant snellere virale klaring (negatieve PCR op dag 14 bij 95% vs 68% van patiënten) en ook sneller klinisch herstel op de WHO-7 puntschaal op dag 15185.
Interferon-beta-1a
In de Solidarity Trial werden uitkomsten met INF-beta1a 44 µg subcutaan 3 doses over 6 dagen (of i.v. 10 µg 1 dd gedurende 6 dagen bij IC-patiënten) vergeleken met standaardzorg bij ruim 2000 patiënten in beide groepen. Er werd geen verschil gezien tussen beide groepen qua mortaliteit 1.12 (RR 95% CI, 0.83 to 1.51 voor de groep patienten die alleen IFN-beta1a kreeg en niet ook nog lopinavir) en ook niet in de vergelijking met andere behandelarmen (remdesivir, lopinavir/ritonavir, hydroxychloroquine)13.
In de DisCoVeRy studie (een vervolg studie van de Solidarity Trial) werd open-label gerandomiseerd naar INF-beta-1a plus lopinavir/ritonavir of standaardbehandeling (of een van de andere armen van de studie, hydroxychloroquine of lopinavir/ritonavir). Beide groepen bevatte iets minder dan 150 personen. Er werd geen verschil gezien in de klinische uitkomst op dag 15 of in de virale klaring186.
Ook de ACTT-3 studie liet geen voordeel zien van een behandeling met INF-beta-1a187. Deze dubbel blinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie randomiseerde opgenomen patiënten met COVID-19 naar subcutaan 44 µg INF-beta-1a om de dag of placebo. Beide groepen kregen als standaard behandeling remdesivir. Patiënten met mechanische ventilatie werden geëxcludeerd. De studie includeerde ruim 969 patiënten, die gemiddeld ruim 8 dagen klachten hadden. Er werd geen verschil gezien in mortaliteit binnen 28 dagen (5% versus 3%; hazard ratio 1,33 met een 95% CI 0,69–2,55). Bij patiënten met een hoge zuurstof behoefte bij opname was de uitkomst in de interferon-arm zelfs slechter dan placebo, waardoor deze groep na een intrim analyse niet langer deel kon nemen aan de studie.
In een open-label RCT in Iran werden IFNβ1a (12,000 IU s.c. op dag 1, 3, 6), of IFNβ1b (8,000,000 IU s.c. op dag 1, 3, 6) naast standaardbehandeling (HCQ en lopinavir/ritonavir) en alleen standaardbehandeling vergeleken met in elke groep 20 patiënten188. Duur van symptomen bij start behandeling van opgenomen patiënten was mediaan 5 dagen. De mediane tijd tot klinische verbetering op een 7 puntschaal was korter bij interferonbehandeling (5 versus 7 dagen). Mortaliteit was lager, maar dat was niet significant (20% bij IFNβ1a, 30% bij IFNβ1b group vs. 45% bij controles).
Ook in Iran werden klinische uitkomsten na toediening van 3 maal wekelijks INF-beta1a in bovenstaande dosering vergeleken bij 42 patiënten versus 39 met de standaardbehandeling (HCQ/lopinavir/ritonavir) in een open-label RCT189. Tijd tot klinische verbetering was niet significant verschillend, maar meer patiënten waren ontslagen op dag 14 na interferonbehandeling en er was een lagere mortaliteit op dag 28 (19 versus 44%).
In de UK werd inhalatie-interferon beta1a toegediend aan 48 opgenomen patiënten in een dubbelblind placebo-gecontroleerde RCT en vergeleken met 50 controles190. Mediane duur van klachten bij start behandeling was 10 dagen. Patiënten waren niet beademd op baseline, maar konden wel extra zuurstofbehoefte hebben. Er werd daarbij een statistisch significant sneller klinisch herstel gemeld.
Interferon-beta-1b
In een open label RCT in Hongkong kregen 86 COVID-19 patiënten al vroeg na start van symptomen (mediaan 5 dg (IQR 3-7) de combinatie van 2 dd lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg, 2 dd ribavirine 400 mg en drie doses 8 miljoen IU interferon beta-1b om de dag191. In Hongkong werd iedereen met een PCR-bewezen COVID-19 infectie opgenomen ongeacht ernst van ziekte. In vergelijking met alleen lopinavir/ritonavir (n=41) was er sprake van een significant snellere virale klaring in de combinatiegroep. Als patiënten zo vroeg in het ziektebeloop, waarbij nog niet duidelijk is of er wel klinische verslechtering gaat optreden, al behandeld gaan worden met deze medicijnen, is dit waarschijnlijk overbehandeling.
Een Iraanse open-label RCT onderzocht toediening van IFN-beta1b 250 mcg s.c. om de dag voor 2 weken bij 33 patiënten versus 33 patiënten met standaardbehandeling192. Tijd tot klinisch herstel, ontslagpercentage en mortaliteit op dag 28 waren gunstiger in de interferonbehandelarm.
Interferon-lambda-1a
In een RCT werden 120 niet-opgenomen patiënten behandeld met eenmalig s.c. 180 mcg Peginterferon Lambda-1a (Lambda) (n=60) versus placebo (n=60) binnen 72 uur na diagnose 193. De mediane duur van symptomen was 5 dagen. Er was geen significant effect op de duur van virale uitscheiding (‘shedding’) of duur van symptomen. Interessant is dat hierbij ook bij baseline serologie werd afgenomen en dat bij randomisatie al 40% van de patiënten SARS-CoV-IgG positief was. Er leek wel versnelling tot negatieve PCR op te treden met Lambda, maar dat was niet significant sneller.
Een ander dubbel-blinde RCT vergeleek de virale uitkomsten bij 30 patiënten met een gelijke dosis versus 30 met placebo 194. Er was een significant snellere virale klaring op dag 7: 80% negatief in de interferon arm, versus 63% negatief in de placeboarm.
Conclusie/advies:
Drie grote trials tonen dat Interferon-beta-1a geen statistisch significant positief effect heeft op klinische uitkomsten in vergelijking met andere behandelingen. Andere toedieningsvormen dan subcutaan of intraveneus (bijvoorbeeld inhalatie), of andere interferonvorm werden alleen in kleine patiënten aantallen onderzocht. Daarom wordt off-label gebruik van interferon in patiënten met COVID-19 ontraden en kan alleen toediening in studieverband overwogen worden.
In onderzoek bij mensen is geen correlatie aangetoond tussen het gebruik van ACE remmers/ ATII antagonisten en het upreguleren van ACE-2 (angiotensin converting enzym 2). Enkele studies in dierenmodellen lieten zien dat ACE-remmers en AT-II-antagonisten, de ACE-2 kunnen upreguleren199-201, terwijl andere dierenstudies dit juist niet lieten zien202,203. Uit de twee onderzoeken die gedaan zijn bij mensen bleek er geen verhoging of verlaging aangetoond te kunnen worden van vrij ACE-2 in bloedplasma. Ook is niet duidelijk of een verhoogde ACE-2 echt leidt tot meer infectie van het coronavirus in, bijvoorbeeld, de longen204,205.
Er is geen enkel wetenschappelijk bewijs dat ACE-remmers of ATII-antagonisten een infectie met COVID-19 verergeren, mogelijk is er zelfs een aanwijzing dat het continueren van deze twee medicijnen tijdens opname (als dat mogelijk is) het beloop van de infectie gunstig beïnvloed206. Een groot Deens retrospectief onderzoek toonde ook dat deze beide antihypertensiva het risico op het oplopen van infectie of op gecompliceerd beloop niet verhogen207. Zowel de EMA (advies) als alle internationale wetenschappelijke verenigingen op het gebied van hart- en vaatziekten, zoals The International Society of Hypertension, The European Society of Hypertension en The European Society of Cardiology (http://www.nephjc.com/news/covidace2), adviseren, op basis van de huidige bevindingen, om ACE-remmers en AT-II-antagonisten te continueren en NIET te staken of te wisselen naar een ander bloeddrukverlagend middel.
Er is op dit moment onvoldoende bewijs dat gebruik van NSAID’s, tegen pijn of koorts bij COVID-19 infectie, het verloop en herstel negatief beïnvloedt. Dit neemt niet weg dat paracetamol altijd eerste keus is en blijft voor de symptoombestrijding. Patiënten die NSAID’s gebruiken voor bijvoorbeeld reuma, moeten niet stoppen met het gebruik van dit NSAID (zie ook het EMA advies).
Het gerucht dat NSAID’s het verloop van een coronavirus negatief beïnvloed (zie diverse berichten via social media), is gebaseerd op een correspondence208. Hier staat beschreven dat ibuprofen, ACE-2 kan verhogen. Dit ACE-2 gebruikt het coronavirus om in de humane gastheercel binnen te dringen. De onderbouwing, en/of een referentie, voor de hypothese dat ibuprofen het ACE2 verhoogt, wordt helaas niet gegeven. Ook wordt er in dit artikel alleen gesproken over ibuprofen en niet over NSAID’s in totaliteit208.
De hypothese is vervolgens dat door de extra ACE2, het coronavirus meer aangrijpingspunten heeft om de gastheercel binnen te dringen, dus juist infectie kan verergeren. Echter, een conflicterende hypothese is dat doordat er meer ACE2 is, door aangrijpen van ACE2 op AT2R, de ontstekingen juist worden geremd waardoor er minder longschade zou optreden209.
In het nieuws en op social media wordt gesproken over een mogelijk gunstig effect van de toevoeging van zink aan deze behandeling. Er is geen wetenschappelijke literatuur beschikbaar waarin dit wordt bevestigd. Zink heeft antivirale activiteit tegen onder andere het influenza- en poliovirus, maar dit is niet onderzocht voor COVID-19. In vitro experimenten laten zien dat zink de RNA-synthese van het SARS-coronavirus (SARS-CoV-1) kan remmen210. Tevens laat één in vitro studie zien dat chloroquine als ionofoor kan dienen voor zink in humane ovarium kankercellen, waardoor zink beter de cel kan binnendringen211. Op basis van de beschikbare wetenschappelijke literatuur, wordt niet geadviseerd om zinksuppletie te starten bij COVID-19 patiënten. In een retrospectieve studie met historische controle werd door toevoegen van zink aan hydroxychloroquine en azitromycine geen verschil voor opnameduur, IC-opnameduur of beademingsduur gevonden, mogelijk wel een positief effect op sterfte212. Echter is een vertekening (bias) o.b.v. historische data heel aannemelijk. Resultaten uit klinisch onderzoek zullen verder antwoord moeten geven over de plaatsbepaling.
Conclusie/advies:
Op dit moment is er onvoldoende data om het gebruik van zink aan te raden in de behandeling van COVID-19.
Vitamine C is een anti-oxidant met anti-inflammatoire eigenschappen en beïnvloedt cellulaire immuniteit213,214. Tijdens oxidatieve stress heeft het lichaam mogelijk meer vitamine C nodig, waardoor suppletie van vitamine C is geëvalueerd bij o.a. ernstige infecties en sepsis. Deze studies laten variabele effectiviteit en beperkte veiligheidissues zien.
Een studie met 3 armen in 24 zeer ernstig zieke patiënten liet over een periode van 4 dagen een daling zien van de sequential organ failure assessment (SOFA) score en proinflammatoire markers bij patiënten die 200 mg vitamine C/kg of 50 mg vitamine C/kg per dag kregen ten opzichte van patiënten die placebo kregen215.
In een andere RCT in kritisch zieke patiënten met sepsis-geïnduceerde ARDS (n=167) werd geen verschil in SOFA score of inflammatoire markers waargenomen bij de patiënten die 200 mg vitamine C/kg per dag kregen. Echter de mortaliteit op dag 28 was lager in de vitamine C groep (29.8% vs 46.3%; P=0.03) 216.
Twee studies met historische controles toonden voordelige effecten aan van een combinatie van vitamine C, thiamine en hydrocortison in patiënten met sepsis en ernstige pneumonie217,218. Echter een gerandomiseerde klinische studie in kritisch zieke patiënten met septische shock (n=211) toonde geen verschil aan tussen de combinatie van vitamine C (6000 mg/dag), thiamine (400 mg/dag) en hydrocortison (200 mg/dag) versus hydrocortison alleen op de duur van de shock of op mortaliteit. Wel werd een verlaging van SOFA score gezien in de groep met de combinatie (mediane verandering van -2 punten vs -1 punt; P=0.02) 219.
Een kleine open label RCT 220 die voortijdig is gestopt liet zien dat in niet in het ziekenhuis opgenomen patiënten geen verkorting van de duur van klachten optrad ondanks hoge doses vitamine C. In een andere pilot RCT 221 in kritisch zieke patiënten met COVID-19 werd geen verschil in mortaliteit, duur van mechanische ventilatie of in SOFA scores gevonden bij patiënten die werden behandeld met 24 G vitamine C gedurende 7 dagen. Deze studie werd echter voortijdig beëindigd vanwege te weinig cases met COVID-19. Een propensity score gematchte studie 222 in een IC-populatie liet ook geen verschil in mortaliteit, IC-duur en SOFA score zien tussen patiënten die met 6 G vitamine C werden behandelen en de controlegroep.
Conclusie/advies:
Op dit moment is er onvoldoende data om het gebruik van vitamine C aan of af te raden in de behandeling van COVID-19 bij ernstig zieke patiënten.
De vitamine D receptor komt tot expressie in immuuncellen, zoals B cel, T cel en antigeen-presenterende cellen, waardoor vitamine D de potentie heeft om de aangeboren en verworven immuniteit te moduleren223.
Vitamine D bij infectieziekten
In observationeel onderzoek is aangetoond dat een lage vitamine D spiegel het risico op community-acquired pneumonie (CAP) verhoogt in zowel volwassenen als kinderen224,225. Vitamine D suppletie verhoogt het aantal regulerende T cellen en geeft verbeterde T cel activiteit in gezonde vrijwilligers en mensen met auto-immuun ziektes226.
In een meta-analyse is aangetoond dat vitamine D suppletie beschermt tegen het ontstaan van acute respiratoire infecties227. Echter in twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde onderzoeken leidde het toedienen van hoge dosis vitamine D aan zeer ernstig zieke patiënten met vitamine D deficiëntie niet tot een verkorting van de opnameduur of een verlaging van de mortaliteit ten opzichte van placebo228,229. Hoge spiegels van vitamine D kunnen leiden tot hypercalciemie en nefrocalcinose230.
Vitamine D bij COVID-19
Over de rol van vitamine D bij COVID-19 zijn de laatste maanden veel onderzoeken gepubliceerd. Een groot deel van deze veelal observationele studies hebben forse methodologische beperkingen.
In een aantal studies is gekeken naar de relatie tussen 25 (OH) vitamine D spiegels en het risico op het krijgen van (een ernstig beloop van) COVID-19231-233. Hierbij werden patiënten met (ernstig) COVID-19 retrospectief gematcht aan patiënten zonder COVID-19 of met een milder beloop. De spiegel van 25 (OH) vitamine D bleek statistisch significant lager bij patiënten met ernstige COVID, maar verschilde in alle genoemde studies in absolute zin minder dan 4 ng/ml tussen de verschillende groepen. De klinische relevantie van een dergelijk klein verschil is twijfelachtig. Daarnaast zijn de comorbiditeiten onvoldoende gerapporteerd in de studies, waardoor een vergelijking op basis van andere risicofactoren voor het krijgen van (ernstige) COVID niet te maken is. Of een lagere 25 (OH) vitamine D spiegel een verhoogd risico geeft op het krijgen van een ernstiger beloop van COVID-19 valt derhalve niet te zeggen.
Er zijn een aantal gerandomiseerde studies naar het gebruik van vitamine D als therapie bij patiënten met COVID-19 gepubliceerd234-237. In de Indiase studie werden opgenomen patiënten met milde of asymptomatische COVID-19 behandeld met colecalciferol wanneer de patiënten bij opname vitamine D deficiënt waren (25 [OH] vitamine D spiegel <20 ng/ml) 235. Patiënten kregen dagelijks 60.000 IU colecalciferol of placebo. Op dag 21 waren meer patiënten in de colecalciferol-groep SARS-CoV2 negatief. Deze studie had echter kleine patiënten aantallen en patiënten met significante comorbiditeiten weren geëxcludeerd, waardoor de populatie zich niet goed laat vergelijken met de opgenomen populatie in Nederland. Een andere kleine Israëlische studie randomiseerde 50 patiënten met COVID-19 die opgenomen werden op een verpleegafdeling naar calcitriol of placebo237. Er werd geen statistisch significant verschil gezien in opnameduur, opname op de intensive care of mortaliteit. Wel was er een numeriek voordeel te zien in deze uitkomstmaten (bijvoorbeeld opnameduur 5,5 dagen in de calcitriol-groep versus 9,2 dagen in de placebo-groep).
In de Spaanse, open label, pilotstudie werd calcifediol (in het Nederlands calcidiol) 0,532 mg toegediend aan een kleine groep (N=50) opgenomen patiënten met een SARS-CoV-2 infectie234. Calcidiol is in Nederland niet op de markt. De controlegroep (n=26) ontving alleen standaardtherapie. Van de groep met calcifediol werd slechts 1 patiënt opgenomen op de IC (2%) versus 50% van de patiënten in de standaard controlegroep. Het hoge aantal IC opnames is niet representatief voor de Nederlandse situatie.
De grootste RCT tot nu toe randomiseerde 240 opgenomen patiënten met matige of ernstige COVID-19 naar eenmalig 200 000 IU vitamine D3 of placebo236. Deze Braziliaanse studie liet geen verschil zien in opnameduur, mortaliteit in het ziekenhuis of de noodzaak tot mechanische ventilatie. Wel werd er een stijging van het serum vitamine D vastgesteld.
In een groot genetisch cohortonderzoek (biobank van > 400.000 blanke Britse en > 40.000 Europese mensen) kon d.m.v. “Mendelian randomisation” geen associatie van (ernst van) COVID-19 met vitamine D spiegels en SNP’s die geassocieerd zijn met lage vitamine D spiegels worden aangetoond238. Dit zou te verwachten zijn als er een invloed op de ziekte zou bestaan. Echter was de vrije fractie van vitamine D niet bekend in dit cohort en er is o.b.v. deze data ook geen uitspraak over een echte vitamine D deficiëntie mogelijk.
Om het effect van vitamine D suppletie (therapeutisch of profylactisch) te bepalen dienen onderzoeken in grotere patiënten aantallen plaats te vinden.
Conclusie/advies:
Op dit moment zijn er onvoldoende data om het gebruik van vitamine D aan- of af te raden in de behandeling of preventie van patiënten met COVID-19.
Er blijft wel indicatie voor vitamine D suppletie met bekende doseringen buiten de indicatie van bescherming tegen COVID-19, zoals dit door de Gezondheidsraad wordt geadviseerd voor grote groepen in de bevolking239.
Gebaseerd op een in silico predictiemodel voor anti-virale activiteit tegen SARS-CoV-2 werd famotidine als een van vele theoretisch actieve lead candidate gerapporteerd, met als verondersteld mechanisme remming van 3CLpro (3-chyotrypsin-like protease)240. In een recent gepubliceerde retrospectieve, propensity-matched cohortstudie met 84 patiënten in de famotidine groep241 was tijdens ziekenhuisopname gecontinueerd gebruik van famotidine (10 mg, 20 mg, of 40 mg), maar niet van protonpompremmers, geassocieerd met verminderde klinisch achteruitgaan (sterfte en noodzaak tot intubatie [composite end point; intubation-free survival binnen 30 dagen na ziekenhuisopname]: adjusted hazard ratio 0,43 [95% CI 0,21–0,88] na propensity score matching voor covariabelen). Tijdens de observatieperiode werd gebruik van HCQ (als standard of care) verlaten en RDV geïntroduceerd, gebruik van corticosteroïden werd in deze studie niet gedocumenteerd. Dit maakte de interpretatie van deze data lastig. Ook was antivirale activiteit tegen SARS-CoV-2 in vitro niet aantoonbaar242.
Conclusie/advies:
Op dit moment is er onvoldoende data om het gebruik van famotidine aan of af te raden in de behandeling van COVID-19. In het licht van de beperkingen van de data, en omdat er ook geen aanwijzingen zijn voor een dosiseffect, is op dit moment niet duidelijk of behandeling met famotidine een klinisch (en virologisch) positief effect heeft. Hiervoor zijn RCTs onmisbaar.
Marjolein Hensgens (1), Emilie Gieling (2), Dylan de Lange (3), Wim Boersma (4), Paul van der Linden (5), Bhanu Sinha (6), Mark de Boer (7). 1. Infectieziekten, UMC Utrecht en LUMC, Leiden (Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid). 2. Klinische Farmacie, UMC Utrecht. 3. Intensive Care, UMC Utrecht. 4. Longziekten, Noordwest Ziekenhuisgroep, Alkmaar. 5. Klinische Farmacie, Tergooi MC, Hilversum (Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid). 6. Medische Microbiologie & Infectiepreventie, UMCG, Groningen (Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid). 7. Infectieziekten, LUMC, Leiden (Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid).8. Centrum Infectieziektebestrijding (CIB), RIVM, Bilthoven.
Bij de redactiegroep werkten aan de eerdere versies mee:
Van 25 Februari 2020 tot 1 november 2021: Albert Vollaard (3)
Enkel aan de eerste versie in 2020: Pauline Ellerbroek (1), Erik Snijder (2), Jaap van Dissel (3).
1. Afdeling infectieziekten, UMC Utrecht; 2. Medische Microbiologie, LUMC, Leiden; 3. Centrum Infectieziektebestrijding (CIB), RIVM, Bilthoven.
FMS Expertisegroep behandeling COVID-19 (wordt geraadpleegd bij concrete wijzigingen van het advies)
- Leon van den Toorn, Longarts, Erasmus MC, Rotterdam, voorzitter
- Charlotte van den Berg, Intensivist/internist-infectioloog, UMCG, Groningen
- Anton de Bruin, Anesthesioloog-intensivist, St. Antonius ziekenhuis, Nieuwegein/Utrecht
- Manon Boddaert, Arts palliatieve zorg, Integraal Kankercentrum Nederland
- Maja BulatoviÄ-Äalasan, Internist allergoloog-immunoloog en klinisch farmacoloog, UMCU, Utrecht
- Pieter Fraaij, Kinderarts-infectioloog en immunoloog, Erasmus MC, Rotterdam
- Sanne van Haren Noman, Klinisch geriater, Gelre ziekenhuizen, Apeldoorn
- Stefanie Hofstede, FMS, Utrecht
- Anne Jacobs, Klinisch geriater, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven
- Jeroen van Kampen, arts-microbioloog/viroloog, Erasmus MC, Rotterdam
- Hugo van der Kuy, Ziekenhuisapotheker, Erasmus MC, Rotterdam
- Liesbeth van Leeuwen, Gynaecoloog-perinatoloog, Amsterdam UMC, Amsterdam
- Arend Jan Meinders, Internist-intensivist, St. Antonius ziekenhuis, Nieuwegein/Utrecht
- Edgar Peters, Internist-infectioloog, Amsterdam UMC, Amsterdam
- Sanjay Sankatsing, Internist-infectioloog, Diakonessenhuis
De twee volgende leden van de FMS Expertisegroep behandeling COVID-19 hebben geen commentaar als klankbordgroep geleverd i.v.m. hun rol als lid van de Redactiegroep/Leidraadcommissie
- Mark de Boer, Internist-infectioloog, LUMC, Leiden
- Dylan de Lange, Intensivist-toxicoloog, UMCU, Utrecht
- Charlotte van den Berg, intensivist/internist-infectioloog, UMCG, Groningen
- Gert Jan Driessen, kinderarts-infectioloog/immunoloog, Juliana Kinderziekenhuis, Den Haag
- Menno van der Eerden, longarts, Erasmus MC, Rotterdam
- Miquel Ekkelenkamp, arts-microbioloog, UMCU, Utrecht
- Mariet Feltkamp, arts-microbioloog/viroloog, LUMC, Leiden
- Ewoudt van de Garde, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog/epidemioloog, St Antonius, Nieuwegein/Utrecht)
- Cees Hertogh, specialist ouderengeneeskunde, Amsterdam UMC, Amsterdam
- Nicole Hunfeld, ziekenhuisapotheker, Erasmus MC, Rotterdam
- Birgit Koch, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog, Erasmus MC, Rotterdam
- Eva Kolwijck, arts-microbioloog, Jeroen Bosch Ziekenhuis, ’s-Hertogenbosch (vanaf 25 juni 2020)
- Dylan de Lange, toxicoloog-intensivist, UMCU, Utrecht
- Caspar van Loosen, beleidsadviseur Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
- Stephanie Natsch, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog, Radboud UMC, Nijmegen
- Jaap ten Oever, internist-infectioloog, Radboud UMC, Nijmegen
- Jan Jelrik Oosterheert, internist-infectioloog, UMCU, Utrecht
- Jan Prins, internist-infectioloog, Amsterdam UMC, Amsterdam
- Monique Reijers, longarts, Radboud UMC, Nijmegen
- Jeroen Schouten, intensivist, Radboud UMC, Nijmegen
- Kim Sigaloff, internist-infectioloog, Amsterdam UMC, Amsterdam
- Daan Touw, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog-toxicoloog ERT, UMCG, Groningen
- Annelies Verbon, internist-infectioloog, Erasmus MC, Rotterdam
- Kees Verduin, arts-microbioloog, PAMM, Veldhoven
- Theo Verheij, huisarts, UMCU, Utrecht
- Nelianne Verkaik, arts-microbioloog, Erasmus MC, Rotterdam
- Saskia de Wildt, Kinderarts, Radboud UMC, Nijmegen
- Tom Wolfs, kinderarts-infectioloog/immunoloog, UMCU, Utrecht
Voor de totstandkoming en wijzigingen van het document is een zorgvuldige procedure ingericht, waarmee de medisch-wetenschappelijke onderbouwing van de inhoud, de interpretatie en de verwording van de adviezen worden getoetst. Vanuit de SWAB en de wetenschappelijke verenigingen/FMS is daartoe een 'Leidraadcommissie' samengesteld, waarin alle betrokken medisch-wetenschappelijke disciplines zijn vertegenwoordigd. De Leidraad is door de betrokken wetenschappelijke medische beroepsverenigingen, via de FMS, als zodanig inhoudelijk geaccordeerd.
Het kennisinstituut van de FMS voorziet de Leidraadcommissie van een twee-wekelijks overzicht van de nieuwe literatuur, maar zo nodig vaker of gericht op specifieke vraagstellingen, en beoordeling van de kwaliteit van studies (volgens GRADE). Voor zover mogelijk en zinvol worden ook preprints onder voorbehoud meegenomen in dit proces. De Leidraadcommissie formuleert mede op grond hiervan de adviezen en houdt deze up-to-date.
Bij inhoudelijke wijzigingen van het advies legt de Leidraadcommissie deze voor aan de klankbordgroep ter beoordeling en becommentariëring. De klankbordgroep wordt gevormd door het FMS Expertiseteam Behandeling en bestaat uit gemandateerde leden van verschillende betrokken wetenschappelijke verenigingen. Dit expertiseteam toetst de inhoudelijke aanpassingen van de leidraad en stelt wijzigingen voor indien men dit noodzakelijk acht. Grote aanpassingen kunnen zo nodig opnieuw ter becommentariëring en autorisatie worden voorgelegd aan de betrokken wetenschappelijke verenigingen.
De Leidraad wordt gepubliceerd op de website van de SWAB.
—————————————————— Einde document ——————————————————
We ontvangen sinds het begin van de COVID-19 pandemie dagelijks veel berichten, vragen en suggesties van het brede publiek, gerelateerd aan COVID-19/SARS-CoV-2. Tot nu toe was onze insteek om elk bericht te beantwoorden. Dit is i.v.m. het toenemende aantal berichten inmiddels niet meer haalbaar.
De SWAB is een wetenschappelijke stichting die richtlijnen en handvatten voor de behandeling van infectieziekten voor artsen en apothekers opstelt. De stichting is niet ingericht voor publiekscommunicatie en mag ook geen individueel (behandel-) advies geven.
Inkomende berichten van niet vakinhoudelijk betrokkenen worden wel gelezen, maar enkel beantwoord indien we dit als noodzakelijk beschouwen. Wij danken u voor uw begrip.
De leidraad ‘Medicamenteuze behandeling voor patiënten met COVID-19 (infectie met SARS–CoV-2)’ wordt met nauwe betrokkenheid van diverse medisch-wetenschappelijke verenigingen inhoudelijk afgestemd. Deze is dan ook op de hoogte van het proces en de planning hierover. U kunt dus het beste, indien hiertoe noodzaak is, bij uw beroepsvereniging vragen naar de laatste stand van zaken. Omdat het een complex proces betreft die zorgvuldig wordt uitgevoerd kan het soms enkele weken duren tot de update gepubliceerd wordt.
Aanpassing van het document vindt plaats als er belangrijke nieuwe medisch-wetenschappelijke inzichten zijn die het advies veranderen. De redactiegroep volgt in samenwerking met de FMS de wetenschappelijke literatuur nauwlettend en evalueert de resultaten op korte termijn en stelt zo nodig de leidraad bij. Verversen van de webpagina https://swab.nl/nl/covid-19 voor gebruik wordt daarom altijd aanbevolen.
Hiervoor verwijzen wij u door naar onderzoeksliteratuur. De studies/onderzoeken waarnaar wordt verwezen in het leidraad 'Medicamenteuze behandeling voor patiënten met COVID-19 (infectie met SARS–CoV-2)' zijn opgenomen in de referentielijst, deze is openbaar en kunt u vinden via https://swab.nl/nl/covid-19. De SWAB is een wetenschappelijke stichting die richtlijnen en handvatten voor de behandeling van infectieziekten voor artsen en apothekers opstelt. De stichting is niet ingericht voor publiekscommunicatie. Inkomende berichten van niet vakinhoudelijk betrokkenen worden wel gelezen, maar enkel inhoudelijk beantwoord indien we dit als noodzakelijk beschouwen. Wij danken u voor uw begrip.
We ontvangen sinds het begin van de COVID-19 pandemie dagelijks veel berichten met suggesties gerelateerd aan COVID-19/SARS-CoV-2. Tot nu toe was onze insteek om elk bericht te beantwoorden. Dit is i.v.m. het toenemende aantal berichten inmiddels niet meer haalbaar. De SWAB is een wetenschappelijke stichting die richtlijnen en handvatten voor de behandeling van infectieziekten voor artsen en apothekers opstelt. De stichting is niet ingericht voor publiekscommunicatie. Inkomende berichten van niet vakinhoudelijk betrokkenen worden wel gelezen, maar enkel inhoudelijk beantwoord indien we dit als noodzakelijk beschouwen. Wij danken u voor uw begrip.
De redactiegroep volgt in samenwerking met de FMS de wetenschappelijke literatuur nauwlettend, evalueert de resultaten op korte termijn en stelt zo nodig de leidraad bij. Verversen van de webpagina voor gebruik wordt aanbevolen https://swab.nl/nl/covid-19
De SWAB redactiegroep kan alleen resultaten van studies die voldoen aan de gebruikelijke medisch-wetenschappelijke standaards verwerken in het Leidraad.
De SWAB staat journalisten en redacteuren graag te woord. U kunt bij ons terecht voor allerlei inhoudelijke vragen over antibiotica, antibioticabeleid, antibioticaresistentie, en vragen over standpunten en diensten van de SWAB.
U komt met ons in contact via het contactformulier, wij nemen dan zo snel mogelijk contact met u op. Om uw verzoek snel en zo efficiënt mogelijk te beantwoorden en de - qua achtergrond - meest geschikte persoon te kiezen, lezen wij in uw bericht graag het volgende terug:
N.B. Nalezen op feitelijke juistheid is obligaat.
Interview (juni 2020)
Dr. M. de Boer (voorzitter SWAB) is door de NOS geinterviewd over de behandeling van COVID-19. Lees hier het artikel op NOS.nl.
Interview (mei 2020)
Dr. M. de Boer (voorzitter SWAB) is door NU.nl geinterviewd over de medicamenteuze behandelopties bij patiënten met COVID-19 (infecties met SARS-CoV-2). Lees hier het artikel op NU.nl.
Op onze webpagina SWAB in de media leest u meer artikelen over antibioticabeleid voor het algemene publiek.
De SWAB geeft geen individuele behandeladviezen (of uitleg hiervan) aan patiënten omdat er geen behandelrelatie kan bestaan volgens de WGBO (wet geneeskundige behandelovereenkomst). Voor individuele vragen adviseren wij daarom patiënten contact op te nemen met hun eigen behandelend specialist of huisarts. Deze kan altijd - indien nodig - specifieke vragen die niet door hem/haar zelf beantwoord kunnen worden overleggen met een specialist op dat gebied, of een verwijzing tot stand brengen.
Dit is een addendum bij de SWAB richtlijn Invasieve schimmelinfecties uit 2017.
De SWAB is een wetenschappelijke stichting die richtlijnen en handvatten voor de behandeling van infectieziekten voor artsen en apothekers opstelt. De stichting is niet ingericht voor publiekscommunicatie en mag ook geen individueel (behandel-) advies geven.
Advies van het Expertisecentrum Schimmelinfecties Radboudumc/CWZ in samenwerking met de NVALT
De Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid (SWAB) is in 1996 opgericht op initiatief van de Vereniging voor Infectieziekten, de Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie en de Nederlandse Vereniging voor Ziekenhuisapothekers. De SWAB beoogt de kwaliteit van het antibioticagebruik in Nederland te optimaliseren teneinde een bijdrage te leveren aan de beheersing van resistentie-ontwikkeling en aan beperking van de kosten en andere negatieve effecten van antibioticagebruik.
Blijf op de hoogte →
In onze privacy statement leest u meer over ons cookiebeleid.