0 - Algemene informatie

- Versie 01 december 2021 -

Wijzigingen: - Addendum: Tixagevimab/cilgavimab (merknaam Evusheld) (01-07-2022) - Tekstuele aanpassing (met wijziging van de inhoud) addendum orale antivirale middelen (19-04-2022) - Addendum: Orale antivirale middelen (14-04-2022) - Addendum: Plaatsbepaling Sotrovimab (03-03-2022) - Addendum: Plaatsbepaling Sotrovimab en tabel 4.1.2.1 aangevuld (20-01-2022) - Addendum: Geen meerwaarde casirivimab/imdevimab (merknaam Ronapreve) bij SARS-Cov-2 variant omikron (23-12-2021)

Leidraad document is opgesteld door de SWAB
in samenwerking met het CIB, NVZA, NVMM, NVII, NVIC, NVK, NVALT, en de FMS.

Redactiegroep / Leidraadcommissie: Marjolein Hensgens (1), Emilie Gieling (2), Dylan de Lange (3), Wim Boersma (4), Paul van der Linden (5), Bhanu Sinha (6), Mark de Boer (7).
1. Infectieziekten, UMC Utrecht en LUMC Leiden (Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid) 2. Klinische Farmacie, UMC Utrecht. 3. Intensive Care, UMC Utrecht. 4. Longziekten, Noordwest Ziekenhuisgroep, Alkmaar. 5. Klinische Farmacie, Tergooi MC, Hilversum (Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid). 6. Medische Microbiologie & Infectiepreventie, UMCG, Groningen (Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid). 7. Infectieziekten, LUMC, Leiden (Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid).

De leden van de klankbordgroep staan vermeld in de colofon in hoofdstuk 5.

Aanpassing van het document vindt plaats als er belangrijke nieuwe wetenschappelijke inzichten zijn die het advies veranderen. De literatuuroverzichten worden i.s.m. de FMS bijgehouden.
Verversen van de webpagina voor gebruik wordt aanbevolen https://swab.nl/nl/covid-19

• Voor RIVM/LCI richtlijn COVID-19 zie: https://lci.rivm.nl/richtlijnen/covid-19.
• Voor het addendum op de SWAB richtlijn Invasive Fungal Infections zie: 'Recommendations for the diagnosis and management of COVID-19 associated pulmonary aspergillosis (CAPA)'.
• Voor het addendum op de SWAB richtlijn community aquired pneumonie (CAP) zie: ’Recommendations for antibacterial therapy in adults with COVID-19‘.
• Voor een overzicht van richtlijnen, handreikingen, leidraden en andere documenten voor medisch specialisten te gebruiken bij de bestrijding van de COVID-19 epidemie, klik hier

 

1 - Introductie

Het ziektebeeld dat veroorzaakt wordt door het nieuwe SARS coronavirus (SARS-CoV-2) wordt COVID-19 genoemd. Bij aanvang van de pandemie in 2020 was het onduidelijk of bestaande of nieuwe medicijnen een relevante bijdrage konden leveren aan het herstel van patiënten geïnfecteerd met het SARS-CoV-2. Vandaar dat eind februari 2020 werd aangevangen met de eerste versie van dit document, welke in de 1^e week van maart 2020 online beschikbaar werd gesteld. Sindsdien werd het adviesdocument op wekelijkse basis gereviseerd en indien nodig op basis van nieuwe publicaties van onderzoek aangepast¹. Het initiatief en de coördinatie hiertoe werden genomen door de SWAB Leidraadcommissie, ondersteund door het kennisinstituut van de FMS en een brede klankbordgroep waarbinnen de betrokken specialisten(verenigingen) zijn vertegenwoordigd.

Vanaf oktober 2020 is dit adviesdocument tevens een FMS Leidraad. Een overzicht van de gebruikte therapeutische onderzoeken is tevens te vinden op de FMS-website. Het advies wordt regelmatig bijgewerkt en is afgestemd met de betrokken beroepsverenigingen. Indien nieuwe wetenschappelijke data daartoe een aanleiding geven, wordt het behandeladvies aangepast.

Het belangrijkste doel van de Leidraad is om behandelaren een overzicht te bieden van de middelen die - nadat de verwekker en het ziektebeeld bekend werden - genoemd zijn als behandeling van patiënten met COVID-19, daarbij zo expliciet mogelijk richting gevend aan de inzet hiervan in Nederland op grond van effectiviteit, veiligheid en beschikbaarheid.

Op basis van de gegevens die op dit moment beschikbaar zijn, worden in dit document deze middelen uitgebreider besproken.

2 - Samenvatting

Uit een groot gerandomiseerd onderzoek blijkt dat dexamethason bij opgenomen patiënten met ernstige COVID-19 infectie (gedefinieerd als patiënten waarvoor extra zuurstoftoediening noodzakelijk is) de mortaliteit significant verlaagt. Overeenkomstige bevindingen bij gebruik van corticosteroïden kwamen uit meerdere onderzoeken die gelijktijdig liepen. Een meta-analyse van 7 gerandomiseerde onderzoeken bevestigt de reductie van mortaliteit door corticosteroïden bij COVID-19.

Voor IL-6 remming is inmiddels additioneel voordeel bij respiratoire insufficiëntie aangetoond in combinatie met het gebruik van corticosteroïden, waarbij de timing van toediening essentieel is. Bij patiënten gestart met dexamethason en een CRP ≥75 mg/L en persisterend respiratoire verslechtering leidend tot noodzaak tot hoge zuurstofsuppletie - via een venturimasker (≥6 L O₂), non-rebreathing masker, NIV of high flow nasal oxygen (optiflow) -, met als meest aannemelijke verklaring de COVID-19 geïnduceerde longinflammatie (niet b.v.: longembolieën of bacteriële pneumonie) lijkt toevoegen van een IL-6 remmer (anti-IL-6; tocilizumab of sarilumab) de overleving te verbeteren. Op dit moment is van de verschillende soorten immuunmodulatoren alleen anti-IL-6 (tocilizumab of sarilumab) opgenomen in het behandeladvies in de leidraad. Dit is op basis van data uit meerdere grote gerandomiseerde studies voor tocilizumab (in mindere mate voor sarilumab) waarbij in een helder gedefinieerde patiëntencategorie mortaliteitswinst van deze medicatie (in combinatie met corticosteroïden) kon worden aangetoond.

Uit enkele kleinere RCTs is recent data beschikbaar gekomen over winst op klinische eindpunten met een IL-1 receptor antagonist (anakinra) en anti-IL1-antilichaam (canakinumab) en JAK-remmers (baricitinib, tofacitinib), waarbij meestal ook corticosteroïden werden toegediend. Er is nog geen onderzoek waarin de genoemde middelen onderling of in combinatie versus placebo zijn vergeleken. Het advies is toediening van anakinra of JAK-remmers of combinaties van immuunmodulatoren alleen in onderzoeksetting te overwegen. Het advies kan op termijn veranderen als er duidelijkheid komt dat er voor specifieke patiëntencategorieën meer of additioneel klinisch voordeel bereikt kan worden met een andere immuunmodulator dan met tocilizumab of sarilumab.

Bij ambulante patiënten met een hoger risico op opname of overlijden ten gevolge van COVID-19, en die symptomen hebben korter dan 5-7 dagen, reduceerde intraveneuze toediening van monoklonale antistoffen tegen SARS-CoV-2 (anti-spike eiwit) de kans op ziekenhuisopname. Dit is vooral aangetoond bij patiënten waarbij de endogene antistofproductie (nog) afwezig is. Ook bij opgenomen patiënten lijkt toediening van monoklonale antistoffen alleen zinvol bij afwezigheid van eigen antistofproductie. In een recent verschenen preprint van een gerandomiseerde studie (RECOVERY) met 9785 opgenomen patiënten werd, in de subanalyse van enkel de patiënten zonder eigen afweerstoffen, een absolute reductie van de 28-dagen mortaliteit waargenomen van 6% (24% in plaats van 30%) na toediening van casirivimab plus imdevimab. Infecties in deze studie werden echter veroorzaakt door een niet-omikron variant. Indien in een ziekenhuis en/of regio meer dan 50% van de infecties veroorzaakt wordt door de omikron-variant, wordt behandeling van antistof-negatieve patiënten met casirivimab plus imdevimab niet meer aanbevolen. Ook sotrovimab wordt in deze setting niet aanbevolen als onderdeel van de standaardbehandeling van COVID-19.

Inhalatiecorticosteroïden (ICS) werden onderzocht als preventieve therapie bij ambulante COVID-19 patiënten in drie studies. Deze studies laten een licht voordeel van ICS zien, vooral wat betreft sneller medisch herstel en minder gebruik maken van urgente medische zorg. De behandeling van 14 dagen is veilig, maar de "number needed to treat" (NNT) is hoog. Het effect op harde eindpunten zoals mortaliteit is bij deze ambulante groep moeilijk te onderzoeken vanwege de benodigde grote patiënten aantallen. 

Vanwege de verhoogde tromboseneiging bij COVID-19 is er noodzaak tot gebruik van antistollingsmedicatie, waarbij de FMS Leidraad COVID-19 coagulopathie richting geeft. Tromboseprofylaxe en behandeling van trombotische complicaties maakt geen onderdeel uit van deze SWAB Leidraad, die zich richt op antivirale en immuunmodulerende therapie.

Door observationeel onderzoek en gerandomiseerde studies is inmiddels ook duidelijk dat klinische effectiviteit bij COVID-19 ontbreekt bij sommige middelen, waarvan op basis van eerdere in vitro data en/of kleine studies bij personen met een infectie met andere beta-coronavirussen (SARS-CoV type 1, MERS-CoV) initieel gedacht werd dat dit medicamenteuze behandelopties bij COVID-19 waren. Er is geen plek voor off-label gebruik van hydroxychloroquine, chloroquine of azitromycine, ivermectine en vitamine C/D als behandeling van COVID-19. Ook de effectiviteit van remdesivir is inmiddels onderzocht in meerdere grote gerandomiseerde studies. Eén gepubliceerde placebo-gecontroleerde RCT (ACTT1) liet beperkt bewijs zien voor klinische effectiviteit (verkorting opnameduur en sneller klinisch herstel). De overige gerandomiseerde studies bevestigen dit niet en geen van de studies laat een blijvende winst zien op harde klinische eindpunten zoals mortaliteit. Daarnaast is er geen antiviraal effect bij deze patiënten aangetoond. Er is daarom niet langer plaats voor remdesivir in de standaardbehandeling van COVID-19 in Nederland.

Indien overwogen wordt andere antivirale of immuunmodulerende medicatie of plasmatherapie toe te dienen aan patiënten die opgenomen zijn vanwege (matige of-) ernstige symptomen van ziekte, dient dit te gebeuren via inclusie in een wetenschappelijk klinisch onderzoek en niet via off-label gebruik.

3 - Advies

Optimale supportieve zorg is een essentiële interventie bij de behandeling van patiënten met COVID-19, zoals dat in de klinische centra is geprotocolleerd voor opgenomen patiënten en via richtlijnen vanuit de FMS is opgesteld. Daarnaast is bij patiënten met ernstige infectie waardoor extra zuurstoftoediening nodig is, de toediening van dexamethason 6 mg 1 maal per dag (gedurende max. 10 dagen) een behandeling waarvan aangetoond is dat deze de mortaliteit vermindert en risico op intubatie verlaagt. Voor IL-6 remming is additioneel voordeel bij respiratoire insufficiëntie bovenop gebruik van corticosteroïden aangetoond. Monoklonale antilichamen (anti-spike eiwit) kunnen bij nog ambulante of bij opgenomen patiënten worden toegediend als vroege behandeling bij individuele patiënten die (nog) geen eigen antistoffen (IgG kwantitatief negatief met testen die onder meer anti-spike eiwit kunnen bepalen) hebben met daarbij een hoog geanticipeerd risico op een ernstig beloop, zie betreffende hoofdstuk (klik hier). Zie tabel 1 voor een samenvatting van de behandeladviezen.

Patiënten met milde symptomen (geen additionele zuurstofbehoefte):
Gezien het milde beloop bij de grote meerderheid van geïnfecteerde personen, wordt aangeraden bij milde klachten en ontbreken hypoxemie (lage saturatie) van bewezen COVID-19 niet te starten met middelen waarvan de werkzaamheid nog niet is aangetoond. Toediening van dexamethason in deze fase wordt specifiek afgeraden, omdat er geen mortaliteitswinst werd aangetoond in deze categorie patiënten. Bij ambulante patiënten zijn inhalatie-corticosteroïden in een aantal studies onderzocht. In de NHG standaard is het huidige advies voor huisartsen te vinden.

Matig ernstig of zeer ernstig zieke patiënten:
Bij respiratoire klachten en toegenomen zuurstofbehoefte wordt geadviseerd bij opgenomen patiënten te starten met dexamethason, naast het aanbieden van optimale ‘supportive care’.

Daarnaast bestaat er een indicatie om een IL-6-remmer (tocilizumab of sarilumab) voor te schrijven bij patiënten die reeds zijn gestart met dexamethason en een CRP ≥75 mg/L en persisterend respiratoire verslechtering leidend tot noodzaak tot hoge zuurstofsuppletie - via een venturimasker (≥6 L O₂), non-rebreathing masker, NIV of high flow nasal oxygen (Optiflow) - met als meest aannemelijke verklaring de COVID-19 geïnduceerde longinflammatie (niet b.v.: longembolieën of bacteriële pneumonie).

Het wordt aanbevolen om nieuwe behandeling(en) voor COVID-19 waarvan de effectiviteit nog onvoldoende duidelijk is, alleen toe te dienen in gerandomiseerde studies waarbij de huidige standaardbehandeling de vergelijkende arm vormt.

Patiënten met afweerstoornissen of gebruik van immunosuppressiva:
Er is meer risico op een ernstiger beloop bij deze kwetsbare patiëntencategorie, dit zijn bijvoorbeeld patiënten met hematologische maligniteiten en na orgaantransplantatie. Het behandeladvies van deze patiënten is conform de hierboven gegeven adviezen, waarbij in een vroege fase van infectie op individuele basis monoklonale antistoffen (anti-spike eiwit) door de behandelend arts voorgeschreven kunnen worden. Bij hypogammaglobulinemie of B-cel dysfunctie is er de mogelijkheid om convalescent plasma of hyperimmuun-immuunglobuline via compassionate use te verkrijgen van Sanquin, waarbij nog geen gerandomiseerde studies duidelijk aangeven - en in welk stadium van ziekte - dit klinisch effect zal hebben.

3.1 - Tabel 1. Samenvatting advies

Deze tabel bestaat uit 4 kolommen. Op uw telefoon en tablet kunt u horizontaal schuiven/scrollen. 

Ernst ziekte Algemene kenmerken	Risicofactoren fataal beloop COVID-19#	Medicamenteuze behandeling	Opmerkingen
Mild Geen opname-indicatie Geen extra zuurstofbehoefte	Nee	Geen behandeling	Klik hier voor het NHG advies Klik hier voor het Verenso advies
	Ja	Zie NHG advies omtrent inhalatiecorticosteroïden en hoofdstuk 4.2.1.2 Zo nodig, op individuele basis monoklonale antistoffen. Zie hoofdstuk 4.1.2 Zo nodig, op individuele basis orale antivirale middelen. Zie addendum d.d. 14 april 2022: Orale antivirale middelen	Monitor het beloop zorgvuldig. Bijzondere aandacht voor patiënten met een ernstig onderliggend lijden of immuunstoornis.
Matig ernstig Opname indicatie verpleegafdeling en extra zuurstoftoediening noodzakelijk	Ja of nee	Dexamethason  6 mg 1dd i.v. of per os  gedurende maximaal 10 dagen op geleide van het klinisch beloop Zie hoofdstuk 4.2.1.1 Op basis van klinische kenmerken: IL-6-remmers## : tocilizumab 600 mg eenmalig i.v.* of sarilumab 400 mg eenmalig i.v.  bij patiënten die: - zijn gestart met dexamethason en - een CRP ≥75 mg/L hebben en - persisterend respiratoir verslechteren zodanig dat er noodzaak is tot zuurstofsuppletie via een venturimasker (≥6 L O2), non-rebreathing masker, NIV of high flow nasal oxygen (optiflow). en - bij wie de COVID-19 geïnduceerde longinflammatie hiervoor de meest aannemelijke verklaring is. (niet b.v.: longembolieën) Zie hoofdstuk 4.2.2.1 Overweeg: Monoklonale antistoffen (anti-spike)$ casirivimab 1200 mg plus imdevimab 1200 mg eenmalig i.v. alleen bij patiënten zonder eigen antistoffen$$. Zie hoofdstuk 4.1.2                     Behandeling in studieverband: voor lopende studies zie FMS	Optimale supportieve zorg is noodzakelijk. Voor zwangeren en kinderen zie opmerkingen onder deze tabel ^ en ^^.     * Bij een (dreigend) ernstig tekort aan IL-6 remmers kan een alternatieve, lagere dosering van tocilizumab worden gegeven (eenmalig 400 mg i.v. of een begindosis van 200 mg i.v. gevolgd door een 2e dosis van 200 mg na 7 dagen). $ Let op: vanwege de toename van virusvariant omikron zijn er op 23-12-2021 & 20-01-2022 & 03-03-2022 addenda toegevoegd (zie onderaan deze tabel).   Indien de gebruikte monoklonale antistofpreparaten nog niet geregistreerd zijn, is toediening alleen toegestaan na de gebruikelijke stappen van voorlichting van de patiënt over toediening van een niet-geregistreerd geneesmiddel en het vastleggen van informed consent (traceerbaar in het patiëntendossier). Let op: Deze dosering is gewijzigd op 01 december 2021 en anders dan de dosering bij ambulante patiënten. $$ Hiermee is bedoeld: IgG (kwantitatief) negatief met testen die onder meer anti-spike eiwit kunnen bepalen.
Zeer ernstig Opname indicatie MC of IC, beademing of ECMO noodzakelijk	Ja of nee	Dexamethason 6 mg 1dd i.v. of per os gedurende maximaal 10 dagen op geleide van het klinisch beloop Zie hoofdstuk 4.2.1.1   Met toegevoegd indien dit nog niet eerder werd gestart: IL-6-remmers## tocilizumab 600 mg eenmalig i.v.* of sarilumab 400 mg eenmalig i.v.  binnen 24 uur na start optiflow, non-invasieve beademing of mechanische beademing) op de ICU Zie hoofdstuk 4.2.2.1 Behandeling in studieverband: voor lopende studies zie FMS	Optimale supportieve zorg is noodzakelijk Voor zwangeren en kinderen zie opmerkingen onder deze tabel ^ en ^^. * Bij een (dreigend) ernstig tekort aan IL-6 remmers kan een alternatieve, lagere dosering van tocilizumab worden overwogen (eenmalig 400 mg i.v. of een begindosis van 200 mg i.v. gevolgd door een 2e dosis van 200 mg na 7 dagen). N.B. Indien patiënten bij opname (vrijwel) direct naar de IC worden opgenomen en antistof negatief zijn kunnen monoklonale antistoffen (anti-spike) worden overwogen. Deze behandeling is niet bedoeld als ‘salvage’ behandeling voor patiënten die al langer op de IC zijn opgenomen.

 

Legenda tabel 1

#: Risicofactoren: cardiovasculair belast, onderliggend longlijden, immuunsuppressie, primaire of secundaire immuundeficiëntie, hogere leeftijd (70+), obesitas.

##: Vanwege een dreigend tekort aan tocilizumab voor intraveneuze gebruik is, in overleg met FMS, LCG, NVR en ATG, besloten om, in het geval van tekorten, sarilumab 400 mg intraveneus in te zetten voor de behandeling van COVID-19 patiënten bij noodzaak voor IL-6-remming (O₂> 6L en CRP > 75 mg/l en toename longinflammatie). Zie berichtgeving van het NVvR (04-10-2021), het LCG (d.d. 01-10-2021) en het CBG (d.d. 14-09-2021).
Bij een (dreigend) ernstig tekort aan beide IL-6 remmers kan ook een alternatieve, lagere dosering van tocilizumab (eenmalig 400 mg intraveneus) worden overwogen.
Er zijn geen studies gepubliceerd met een head-to-head vergelijking van de combinatie corticosteroïden en IL-6 remmers vs. monotherapie IL-6 remmer.

^: Kinderen: Het is logisch om het advies over corticosteroïden voor volwassenen naar zeer ernstig zieke kinderen te extrapoleren. Helaas kan dit niet goed worden onderbouwd met gerandomiseerd onderzoek. Bij kinderen is er nu nog weinig bewijs dat COVID-19 met meer complicaties gepaard gaat. Dat zou pleiten voor terughoudendheid voor het voorschrijven van corticosteroïden bij minder zieke pediatrische patiënten (niet op IC opgenomen). Als kinderen bij opname verslechteren of met Optiflow behandeld moeten worden, is het advies om het behandel protocol voor volwassen te volgen.

^^: Zwangeren: dexamethason passeert de placenta: De te verwachten foetale serumconcentratie is 100% van de maternale concentratie. Dexamethason is geassocieerd met vertraagde groei van de schedel en beperkte hersenomvang. Een alternatief voor dexamethason is hydrocortison dat een foetale serumconcentratie kent van 10% en niet geassocieerd is met foetale bijwerkingen. Weeg de indicatie voor behandeling met corticosteroïden daarom extra zorgvuldig af.

Geef bij zwangeren 2dd 100 mg hydrocortison intraveneus (let op: zonder benzylalcohol als oplosmiddel) in plaats van dexamethason, tenzij er sprake is van dreigende partus prematurus of een hoog risico op sectio voor de à terme periode wanneer dexamethason geïndiceerd kan zijn t.b.v. foetale longrijping. Breng in alle gevallen de gynaecoloog op de hoogte van de opname en overleg vooraf over de voorgestelde behandeling.

Tocilizumab is het eerste keus middel voor de behandeling van COVID-19 positieve zwangere of lacterende vrouwen indien zij volgens de SWAB leidraad voor anti-IL-6 therapie in aanmerking komen. De indicatiestelling en dosering van tocilizumab gebeurt idealiter in multidisciplinair teamverband waarvan tenminste een longarts en/of internist en/of intensivist en perinatoloog deel uit moeten maken. Alhoewel zwangere en lacterende vrouwen ondervertegenwoordigd waren in studies, zijn er op dit moment geen aanwijzingen dat tocilizumab teratogeen of foetotoxisch is². De excretie van tocilizumab in moedermelk is laag. Als tocilizumab niet beschikbaar is, kan overwogen worden om sarilumab te geven (zie paragraaf 4.2.2.1). Echter, de ervaring met sarilumab gebruik in de zwangerschap is zeer beperkt. Na toediening van elke immuunmodulator in de zwangerschap in verband met COVID-19, zoals tocilizumab en sarilumab, dient kort na de geboorte een kinderarts in consult gevraagd te worden, ook al vindt de bevalling niet direct plaats. Na het gebruik van tocilizumab en sarilumab moet een bloedbeeld worden bepaald bij de neonaat, omdat infectiediagnostiek bij de neonaat minder goed te interpreteren kan zijn. Ook worden vaccinaties bij de neonaat met een levend vaccin in het eerste levensjaar afgeraden.

Informed consent voor behandeling met tocilizumab of sarilumab dient besproken en genoteerd te worden in het dossier, omdat het geen geregistreerde behandeling betreft.

Bepaal bij alle opgenomen symptomatische zwangere of lacterende vrouwen de SARS-CoV-2 antistofconcentratie. Overweeg behandeling met monoklonale antistoffen (casirivimab en imdevimab iv eenmalig), ongeacht de immuunstatus van patiënten, mits er geen SARS-CoV-2-antistoffen detecteerbaar zijn. Voor de indicatiestelling en behandeling met casirivimab en imdevimab van ambulante zwangere vrouwen met COVID-19 met een hoog risico op ernstig beloop zie paragraaf 4.1.2.

 - Links naar het kinderformularium: Dexamethason


-------------- Addendum; 23-12-2021 -------------- 

Addendum d.d. 23 december 2021 Geen meerwaarde casirivimab/imdevimab bij SARS-Cov-2 variant omikron (let op: er is een vervolg-addendum van 03-03-2022 en dit bevat een nieuw advies) In enkele studies, recent verschenen als preprint, werd het neutraliserend vermogen van diverse monoklonale antistoffen bij verschillende virusvarianten onderzocht (in-vitro), waaronder omikron (B.1.1.529). Het Amerikaanse National Institute of Health geeft hiervan een samenvatting en vermeldt de daarbij te verwachten klinische activiteit. Uit al deze gegevens blijkt dat de omikron-virusvariant een zeer sterk verminderde gevoeligheid laat zien voor verschillende monoklonale antistoffen, waaronder casirivimab plus imdevimab (merknaam Ronapreve, ook bekend als REGEN-COV). Hierdoor is er bij een infectie door de omikron-variant geen klinisch effect meer te verwachten van de behandeling met een combinatie van deze middelen. De overgang van de delta-variant naar de omikron-variant verloopt ook in Nederland zeer snel. De epidemiologische dynamiek laat verwachten dat dan het percentage van de omikron-variant op vrij korte termijn de overgrote meerderheid van infecties veroorzaakt. Aanpassing advies ten aanzien van behandeling met monoklonale antistoffen De bovengenoemde bevindingen hebben geleid tot de volgende aanpassing van het advies ten aanzien van het gebruik van casirivimab plus imdevimab in de behandeling van COVID-19. Bij patiënten die in een ziekenhuis worden opgenomen: Indien in een ziekenhuis en/of regio meer dan 50% van de infecties veroorzaakt wordt door de omikron-variant, wordt empirische behandeling* van antistof-negatieve patiënten met casirivimab plus imdevimab niet meer aanbevolen. Het verwachte voordeel op de mortaliteit op dag 28 daalt dan op groepsniveau naar minder dan 2-3%.) Bij ambulante patiënten: Dezelfde aanbeveling geldt voor toediening van de combinatie van casirivimab plus imdevimab aan ambulante patiënten. * Indien er door middel van genotypering direct kan worden vastgesteld dat een infectie veroorzaakt wordt door een niet-omikron-variant van SARS-Cov-2, dan kan er op individuele basis casirivimab plus imdevimab voorgeschreven worden, mits de patiënt aan de behandelcriteria voldoet. Er is op dit moment geen alternatief beschikbaar. NB: De potentiële geschiktheid van het middel sotrovimab wordt op dit moment onderzocht. Sotrovimab is een monoklonale anti-spike antistof die tegen de omikron-variant relatief beperkt het neutralisatievermogen verliest (in vitro). Er zijn met deze monoklonale antistof nog geen onderzoeksresultaten uit klinische studies bekend. Ook zijn er nog geen data over de effectiviteit ten aanzien van het voorkomen van ziekenhuisopname in ambulante patiënten die zijn geïnfecteerd met de omikron-variant. Referenties: - https://doi.org/10.1101/2021.12.14.21267772 - https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.12.14.21267772v1.full.pdf

-------------- Einde addendum; 23-12-2021 --------------

-------------- Addendum; 20-01-2022 --------------------- 

Addendum d.d. 20 januari 2022 Plaatsbepaling Sotrovimab (aanvulling op het addendum van 23 december 2021, let op: er is een vervolg-addendum van 03-03-2022 en dit bevat een nieuw advies)  Sotrovimab is een monoklonale anti-spike antistof die in in-vitro studies, ten opzichte van de delta-variant, het neutralisatievermogen tegen de omikron-variant grotendeels behoud (https://covdb.stanford.edu/page/susceptibility-data/). Er zijn met deze monoklonale antistof echter alleen resultaten uit gerandomiseerde fase 3 studies bekend bij patiënten met COVID-19 veroorzaakt door een niet-omikron-variant. Een gerandomiseerd dubbelblind uitgevoerd onderzoek bij ambulante patiënten met 1 risicofactor voor een ernstig beloop, toonde een statistisch significant voordeel op de kans op opname of mortaliteit op dag 29: 1% in de sotrovimab-groep vs. 7% in de placebogroep (zie resultaten van Gupta et al. in de tabel). Deze patiënten werden zeer vroeg behandeld, namelijk binnen 5 dagen na de start van symptomen. Tevens was vaccinatie een exclusiecriterium. De ‘number needed to treat’ (NNT) om 1 opname te voorkomen was in deze populatie ongeveer 17. Hoewel de interpretatie complex is, laten de voorlopige resultaten van epidemiologische studies zien dat voor de omikron-variant het risico voor hospitalisatie lager ligt in vergelijking met de delta-variant. De actuele voorafkans op ziekenhuisopname is van belang in verband heeft directe invloed op het NNT. Tot heden laat onderzoek bij opgenomen patiënten geen voordeel zien op overleving (zie de resultaten van de studies van Self et al. in de tabel). Conclusies: Behandeling met sotrovimab ≤5 dagen na start symptomen zorgt bij ongevaccineerde patiënten voor een vermindering van de kans op opname in het ziekenhuis. Het verwachte effect op de mortaliteit is klein. Omdat de voorafkans op opname of overlijden waarschijnlijk aanzienlijk kleiner is bij de omikron-variant, moet onder de huidige epidemiologische omstandigheden rekening worden gehouden met een hoger NNT om 1 ziekenhuisopname te voorkomen dan gerapporteerd in de gepubliceerde studies. Om deze reden werd gekozen voor een smaller indicatiegebied dan voortvloeide uit de klinische studie, en wordt aanbevolen om alleen ernstig immuun-gecompromitteerde ambulante patiënten onder bepaalde voorwaarden met sotrovimab te behandelen. Er is op dit moment geen bewijs dat Sotrovimab de mortaliteit verlaagt of een gunstige invloed heeft op het klinisch herstel indien toegediend bij - al dan niet - anti-spike antistoffen negatieve gehospitaliseerde patiënten. Advies: Bij patiënten met bewezen infectie met SARS-CoV-2 die in een ziekenhuis worden opgenomen: Toediening van sotrovimab wordt in deze setting niet aanbevolen als onderdeel van de standaardbehandeling van COVID-19. NB: Voor behandeling met sotrovimab van patiënten met een extra verhoogd risico op een ernstig beloop (bijvoorbeeld immuungecompromiteerde patiënten) ontbreekt vooralsnog bewijs om dit te kunnen onderbouwen. Bij ambulante patiënten met bewezen infectie met SARS-CoV-2:    Omdat de omikron-variant overal in Nederland de dominante virusstam is, wordt ambulante empirische behandeling met een eenmalige gift sotrovimab 500 mg i.v. geadviseerd bij patiënten die:            - ≤5 dagen symptomen hebben passend bij COVID    EN - ongevaccineerd zijn of gevaccineerd en anti-spike seronegatief   EN - een zeer hoog risico hebben op een ernstig beloop vanwege een afweerstoornis volgens de ondergenoemde criteria (https://www.rivm.nl/covid-19-vaccinatie/vragen-achtergronden/immuungecompromitteerden )** *Indien er door middel van genotypering direct kan worden vastgesteld dat een infectie veroorzaakt wordt door een niet-omikron-variant van SARS-Cov-2, dan kan er op individuele basis casirivimab plus imdevimab voorgeschreven worden (andere variant dan omikron), ofwel sotrovimab, mits de patiënt aan de betreffende behandelcriteria voldoet. **Het gaat om patiënten met een ernstige afweerstoornis die onder behandeling zijn bij een medisch specialist: Na orgaantransplantatie; Na beenmerg- of stamceltransplantatie (autoloog of allogeen)#; Patiënten die behandeling voor een kwaadaardige hematologische aandoening ondergaan of recent hebben ondergaan, waaronder CAR-T-cel therapie#; Alle patiënten met een hematologische maligniteit waarvan bekend is dat dit geassocieerd is met ernstige immuundeficiëntie (bijv. chronische lymfatische leukemie, multiple myeloom, ziekte van Waldenström)#; Alle kankerpatiënten (solide tumoren) die minder dan 3 maanden voor hun COVID-19 vaccinaties chemotherapie en/of immune checkpoint inhibitors toegediend kregen; Alle nierpatiënten, die door een specialist gecontroleerd worden, met eGFR <30ml/min^1.73m2 met immunosuppressiva; Alle dialysepatiënten; Personen met primaire immuundeficiëntie waarbij hun specialist dat geïndiceerd vindt (volgens gedefinieerde lijst met indicaties door de Nederlandse Internisten Vereniging); Patiënten die behandeld worden met de volgende immunosuppressiva: B-cel depleterende medicatie: anti-CD20 therapie, zoals Rituximab, Ocrelizumab; Sterk lymfopenie-inducerende medicatie: fingolimod (of soortgelijke S1P agonisten),cyclofosfamide (zowel pulsen als hoog oraal); mycofenolaat mofetil in combinatie met langdurig gebruik van 1 of meerdere andere immunosuppressiva #: indien hiervoor onder behandeling of in de afgelopen 2 jaar hiervoor onder behandeling geweest. Logistieke informatie over bestellen van sotrovimab vindt u hier. NB. Volgens de laatste berichtgeving is sotrovimab vanaf maandag 24 januari beschikbaar in Nederland en bij het RIVM op de gebruikelijke wijze door ziekenhuisapothekers te bestellen. Referenties: - https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2107934  - https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(21)00751-9/fulltext

-------------- Einde addendum; 20-01-2022 --------------

 

-------------- Addendum; 03-03-2022 --------------------- 

Addendum d.d. 03 maart 2022 Plaatsbepaling Sotrovimab (aanvulling op de addenda van 23 december 2021 en 20 januari 2022) Sotrovimab is een monoklonale anti-spike antistof die in in-vitro studies, ten opzichte van de delta-variant, het neutralisatievermogen tegen de omikron-variant BA.1 grotendeels behield (https://covdb.stanford.edu/page/susceptibility-data/). Inmiddels is er een nieuwe omikron-variant, BA.2, dominant in Nederland (https://www.rivm.nl/nieuws/omikron-subvariant-BA.2-dominant-daling-ziekenhuisopnames). Het neutralisatievermogen van sotrovimab tegen deze variant lijkt op basis van in-vitro data uit pre-print artikelen, ten opzichte van de BA.1 variant, sterk verminderd. Ten gevolge van het sterk verminderde neutralisatievermogen valt een afgenomen effectiviteit te verwachten wat betreft het voorkomen van ziekenhuisopname van patiënten met een hoog risico op een ernstig beloop. Ondanks het ontbreken van klinische studies naar het effect van sotrovimab bij infecties met de BA.2 variant, is het verminderde neutralisatievermogen, het relatief mildere ziektebeloop bij de omikron-varianten in het algemeen en de praktische bezwaren van intraveneuze therapie in de ambulante setting, allen samengenomen de rationale om sotrovimab niet langer te adviseren als (vroege) behandeling van COVID-19.  Advies:  Toediening van sotrovimab wordt niet langer geadviseerd als (vroege) behandeling van COVID-19 in de ambulante setting. Bij opgenomen patiënten blijft het advies ongewijzigd en wordt sotrovimab ook niet aanbevolen.  NB: Indien er lokaal/regionaal nog een relatief hoge frequentie van de BA.1 variant wordt waargenomen OF indien door middel van genotypering direct kan worden vastgesteld dat een infectie veroorzaakt wordt door omikron-variant BA.1 van SARS-Cov-2, kan er op individuele basis sotrovimab voorgeschreven worden aan ambulante patiënten die aan de betreffende behandelcriteria voldoen (zie addendum 20 januari 2022). Referenties: - https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.02.15.480166v1 - https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.02.07.479306v1.full-text - Stanford website: https://covdb.stanford.edu/page/susceptibility-data/

-------------- Einde addendum; 03-03-2022 --------------

 

-------------- Addendum; 14-04-2022 --------------

Addendum d.d. 14 april 2022: Orale antivirale middelen Molnupiravir Molnupiravir is een oraal antiviraal middel dat zorgt voor de introductie van kopieerfouten tijdens de virale RNA-replicatie. Een fase 2a studie, verschenen als preprint, includeerde 200 ambulante patiënten die minder dan 7 dagen klachten hadden. Deze patiënten werden gerandomiseerd naar 2 maal per dag 200 mg, 400 mg of 800 mg molnupiravir of placebo. Er werd geen voordeel van molnupiravir gezien bij de primaire uitkomstmaat: tijd tot het klaren van het virale RNA. Het percentage patiënten met infectieus virus in de nasofarynx op dag 3 (aangetoond door viruskweek) was wel lager bij patiënten die een hogere dosering molnupiravir gebruikten (placebo: 16,7%, 200 mg: 18,2%, 400 mg: 11,6%, 800 mg: 1,9%). Inmiddels is er een fase 3 RCT gepubliceerd, waarin 800 mg molnupiravir 2 maal per dag werd gegeven aan ambulante volwassenen met minder dan 5 dagen klachten en 1 of meer risicofactoren voor een ernstig beloop. De geïncludeerde patiënten waren relatief jong (mediaan 43 jaar) en de meest voorkomende risicofactor was obesitas (74% BMI>30). Alleen niet gevaccineerde patiënten werden geïncludeerd. Na 29 dagen bleek de groep met molnupiravir minder vaak opgenomen in het ziekenhuis of overleden, vergeleken met placebo (6,8% versus 9,7%; absoluut risicoverschil 3,0% punten (95% CI -5,9 tot 0,1). Dit betekent dat er ongeveer 34 mensen behandeld moeten worden om 1 opname of overlijden te voorkomen (‘number needed to treat’: 34). Het voordeel van molnupiravir werd met name verklaard door het voorkomen van opnames. De kans op overlijden binnen 29 dagen was 1,3% in de placebogroep (n=9) ten opzichte van 0,1% in de molnupiravir groep (n=1). In een fase 2/3 RCT bij 304 patiënten die waren opgenomen in het ziekenhuis maar korter dan 10 dagen klachten hadden, werd er geen effect gezien van molnupiravir op de uitkomstmaat klinisch herstel. Er werd gerandomiseerd naar verschillende doseringen (molnupiravir 2 maal per dag 200 mg, 400 mg of 800mg of placebo in een ratio 1:1:1:1). Geen van deze doseringen liet een klinisch voordeel zien; er werd ook geen voordeel gezien van molnupiravir in een subgroep van patiënten zonder antistoffen tegen SARS-Cov-2 of met minder dan 5 dagen klachten. In alle bovenstaande studies werden er niet meer bijwerkingen gezien bij molnupiravir, vergeleken met placebo. Echter, de follow-up was kort en langere termijn data over de veiligheid bij toepassing in mensen is niet beschikbaar. Aangezien de mutaties die molnupiravir veroorzaakt ook in-vitro werden gezien in humane cellen, zijn carcinogene en teratogene effecten niet uitgesloten. Molnupiravir wordt om deze reden niet veilig geacht voor zwangeren.   Advies bij ambulante patiënten: In de enige gerandomiseerde fase 3 studie die op dit moment beschikbaar is wordt een voordeel gezien van vroege behandeling met molnupiravir op de kans op ziekenhuisopname. De ‘number needed to treat’ is echter hoog (NNT=34 bij de geïncludeerde patiëntengroep met voornamelijk een infectie door de delta variant) en deze zal waarschijnlijk nog hoger zijn bij een virusvariant met een milder beloop (zoals de omikron variant). Vanwege deze hoge NNT, de studie populatie die niet vergelijkbaar is met de huidige populatie in Nederland die veelal wel gevaccineerd is, en het ontbreken van veiligheidsdata na een termijn van 29 dagen, wordt molnupiravir als behandeling van ambulante patiënten met COVID-19, niet aangeraden. Advies bij opgenomen patiënten: Behandeling met molnupiravir in deze setting wordt niet aanbevolen. Nirmatrelvir/ritonavir Het orale combinatiepreparaat nirmatrelvir/ritonavir (merknaam: Paxlovid) bestaat uit een virale proteaseremmer (nirmatrelvir) en een krachtige CYP3A4 remmer (ritonavir) die zorgt voor een hogere en meer langdurige biologische beschikbaarheid van de antivirale component. Een fase 2/3 gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie bij symptomatische niet-opgenomen patiënten met een hoog risico op een ernstig beloop, randomiseerde 2246 patiënten naar 2 maal per dag nirmatrelvir/ritonavir (300/100 mg) of placebo. Patiënten konden meedoen met de studie als ze maximaal 5 dagen klachten hadden en ongevaccineerd waren. Patiënten hadden een mediane leeftijd van 46 jaar en de meest voorkomende risicofactor voor een ernstig beloop was obesitas (80,5% had een BMI>25). Behandeling met nirmatrelvir/ritonavir bleek geassocieerd met minder opnames of overlijdens binnen 28 dagen (0,8% versus 6,3% in de placebogroep; absoluut risicoverschil 5,6% punten [95% CI 4,0-7,2]). Dit betekent dat de ‘number needed to treat’ ongeveer 18 is. Er overleden geen patiënten binnen 28 dagen in de nirmatrelvir/ritonavir groep, tegenover 12 patiënten (1,15%) in de placebogroep. De viral load in de nasopharynx daalde iets sneller in de groep die behandeld werd met nirmatrelvir/ritonavir vergeleken met placebo. In de interventiegroep en de placebogroep werden een vergelijkbaar aantal ‘adverse events’ gezien. Reacties die mogelijk gerelateerd waren aan het toegediende middel, werden vaker gezien bij nirmatrelvir/ritonavir (7,8% versus 3,8%) en betroffen met name een veranderde smaak en diarree. Naast de bijwerkingen die in de studie beschreven worden, kan de ritonavir component zorgen voor potentieel belangrijke interacties met andere medicatie van de patiënt. Deze interacties zijn onder andere terug te vinden via http://www.covid19-druginteractions.org/. Contra-indicaties voor behandeling met nirmatrelvir/ritonavir betreffen onder andere ernstige nierfunctiestoornissen (eGFR <30ml/min), ernstige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh klasse C), zwangerschap, lactatie en leeftijd jonger dan 18 jaar. Advies bij ambulante patiënten: Op dit moment is er 1 studie beschikbaar die nirmatrelvir/ritonavir onderzoekt bij ambulante patiënten met COVID-19 met tenminste 1 risicofactor voor een ernstig beloop. De ‘number needed to treat’ om 1 ziekenhuisopname te voorkomen is lager (ongeveer de helft) dan bij andere antivirale medicatie zoals molnupiravir, voor eerdere virusvarianten. De NNT zal waarschijnlijk veel hoger zijn bij een virusvariant met een milder beloop (zoals de omikron variant) en in een gevaccineerde populatie. Vanwege het ontbreken van data in deze setting wordt behandeling niet aanbevolen voor alle patiënten met een verhoogd risico op een ernstig beloop zoals gedefinieerd in de studie. Echter, bij patiënten met een zeer hoog risico (zie onderstaande lijst) op een ernstig beloop, en maximaal 5 dagen klachten, kan behandeling overwogen worden, mits potentieel gevaarlijke interacties voorkomen kunnen worden. Een van de factoren die meegewogen kan worden in de keuze om wel te behandelen is het ontbreken van antistoffen tegen SARS-CoV-2. Dit advies is gebaseerd op een extrapolatie van de literatuur en expert opinion.   Advies bij opgenomen patiënten:   Behandeling met nirmatrelvir/ritonavir in deze setting wordt niet aanbevolen. Patiënten met een zeer hoog risico op een ernstig beloop: Het gaat om patiënten met een ernstige afweerstoornis die onder behandeling zijn bij een medisch specialist: Na orgaantransplantatie; Na beenmerg- of stamceltransplantatie (autoloog of allogeen)#; Patiënten die behandeling voor een kwaadaardige hematologische aandoening ondergaan of recent hebben ondergaan, waaronder CAR-T-cel therapie#; Alle patiënten met een hematologische maligniteit waarvan bekend is dat dit geassocieerd is met ernstige immuundeficiëntie (bijv. chronische lymfatische leukemie, multiple myeloom, ziekte van Waldenström)#; Alle kankerpatiënten (solide tumoren) die minder dan 3 maanden voor hun COVID-19 vaccinaties chemotherapie en/of immune checkpoint inhibitors toegediend kregen; Personen met primaire immuundeficiëntie waarbij hun specialist dat geïndiceerd vindt (volgens gedefinieerde lijst met indicaties door de Nederlandse Internisten Vereniging); Patiënten die behandeld worden met de volgende immunosuppressiva: B-cel depleterende medicatie: anti-CD20 therapie, zoals Rituximab, Ocrelizumab; Sterk lymfopenie-inducerende medicatie: fingolimod (of soortgelijke S1P agonisten),cyclofosfamide (zowel pulsen als hoog oraal); mycofenolaat mofetil in combinatie met langdurig gebruik van 1 of meerdere andere immunosuppressiva #: indien hiervoor onder behandeling of in de afgelopen 2 jaar hiervoor onder behandeling geweest. ##: i.v.m. een contra-indicatie voor nirmatrelvir/ritonavir bij een slechte nierfunctie zijn (1) nierpatiënten met een eGFR<30 ml/min én immuunsuppressiva, en (2) dialysepatiënten, niet opgenomen in deze lijst. Referenties: - https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.06.17.21258639v1  - https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2116044  - https://evidence.nejm.org/doi/full/10.1056/EVIDoa2100044 - https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2118542?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed

-------------- Einde addendum; 14-04-2022 --------------

 

-------------- Addendum; 01-07-2022 --------------

Addendum d.d. 01 juli 2022: Tixagevimab/cilgavimab (merknaam Evusheld) Tixagevimab/cilgavimab (Evusheld) is een combinatie van twee recombinante, humane anti-SARS-CoV-2 antistoffen, bindend aan niet-overlappende epitopen van het receptor-binding domain (RBD) op het spike eiwit van SARS-CoV-2. De effectiviteit van tixagevimab/cilgavimab is onderzocht in de TACKLE-studie in een dosering van 300 mg plus 300 mg (600 mg totaal) voor de vroege behandeling van ongevaccineerde, ambulante patiënten met minder dan 7 dagen klachten. In de tixagevimab/cilgavimab groep kreeg 4% een ernstige COVID-19 infectie of overleed versus 9% in de controlegroep. Dit kwam neer op een absolute risico reductie van 4,5% (95% CI: 1,1-8,0: p<0.0001) na 30 dagen follow up. Het ‘number needed to treat’ (NNT) om een ernstige COVID-19 infectie met ziekenhuisopname (of overlijden) te voorkomen was in deze populatie ongeveer 22. Tixagevimab/cilgavimab is ook onderzocht en geregistreerd als pre-expositie profylaxe (PrEP) van COVID-19 in patiënten, die matig tot ernstig immuungecompromitteerd zijn en bij wie een inadequate immuunrespons verwacht wordt na COVID-19 vaccinatie of bij wie volledige vaccinatie met COVID-19 vaccins niet mogelijk is, vanwege ernstige allergische reacties op het COVID-19 vaccin. Een tussentijdse analyse van de PROVENT-studie met op dat moment 5197 patiënten, toonde dat 0,2% van de patiënten in de groep behandeld met de monoklonale antistoffen en 1,0% van de placebogroep een symptomatische COVID-19 infectie ontwikkelde binnen 183 dagen. Patiënten kregen in deze studie 150 mg tixagevimab plus 150 mg cilgavimab (300 mg totaal) als intramusculaire injectie of placebo. De hazard ratio was 0,17 (95% CI 0,08-0,33) met een maximale follow-up van 6 maanden. Er moesten 125 mensen behandeld worden om 1 symptomatische infectie te voorkomen. Gezien de lange halfwaardetijd (ongeveer 90 dagen) van tixagevimab/cilgavimab als intramusculaire injectie, werd er een bescherming tegen COVID-19 van minimaal 6 maanden verwacht. Overwegingen Beide bovengenoemde studies naar de combinatie van tixagevimab/cilgavimab werden uitgevoerd voordat de omikron variant dominant werd. Er zijn gegevens dat tixagevimab/cilgavimab in-vitro enig neutraliserend vermogen blijft behoudt tegen de omikron BA.2 variant, zij het 1.4 tot 8.1 keer minder dan tegen de originele virusstam (“Wuhan variant”) [10.1056/NEJMc2201933]. Het is onduidelijk welk klinische effectiviteit er te verwachten is op het voorkomen van ziekenhuisopnames bij de omikron BA.2 variant. Het neutraliserend effect in-vitro tegen de actueel circulerende varianten BA.4 en BA.5 lijkt zodanig afgenomen dat er geen of nauwelijks klinisch effect te verwachten is (https://covdb.stanford.edu/susceptibility-data/table-mab-susc/). Dit geldt voornamelijk voor tixagevimab, maar ten dele ook voor cilgavimab. De mogelijke selectie van resistente virusstammen onder langdurige behandeling is daarbij een aanvullend punt van zorg. Conclusie/advies: Mede i.v.m. het ontbreken van klinische studies naar het effect van tixagevimab/cilgavimab bij patiënten met COVID-19 veroorzaakt door de omikron BA.2, BA.4 of BA.5 variant, is de combinatie van het verminderde neutralisatievermogen en het relatief mildere ziektebeloop bij de omikron-varianten in het algemeen de reden om tixagevimab/cilgavimab niet te adviseren als (vroege) behandeling van COVID-19. Ook voor de vroege behandeling van kwetsbare, ambulante of opgenomen patiëntengroepen zonder respons op vaccinatie wordt tixagevimab/cilgavimab om dezelfde redenen nu niet geadviseerd. Pre-expositieprofylaxe wordt op basis van de huidige data en de beperkte beschikbaarheid eveneens niet geadviseerd.  NB: Voor de vroege behandeling van kwetsbare, ambulante, patiëntengroepen zonder respons op vaccinatie met orale virusremmers, zie het advies over de plaatsbepaling van deze middelen.

-------------- Einde addendum; 01-07-2022 --------------

 

4 - Overzicht middelen & overwegingen

4.1 - Antivirale middelen

4.1.1 - Convalescent plasma

Beperkt onderzoek met convalescent plasma bij SARS-CoV (type 1) toont mogelijk effect met betere overleving^52,53. Bij MERS-CoV ontwikkelen maar weinig patiënten voldoende hoge antistofconcentraties die als therapie zouden kunnen worden gebruikt bij andere patiënten⁵⁴. Onbekend is of antilichamen tegen de andere coronavirussen, de standaard verkoudheidsvirussen, kruisreactiviteit hebben tegen SARS-CoV-2. Toediening van IVIG in Nederland – waar standaard antistoffen in zitten tegen circulerende coronavirussen – is dus waarschijnlijk niet zinnig bij patiënten met hypogammaglobulinemie of andere ernstige immuunstoornissen die een SARS-CoV-2-infectie krijgen. Er is in een meta-analyse bij 122 patiënten met IVIG versus 74 zonder IVIG met ernstige COVID-19 bewijs (van matige kwaliteit) gevonden dat IVIG de mortaliteit zou kunnen verminderen ⁵⁵.  

Er is uit de VS veel observationeel onderzoek, (met name vanuit initiatieven van de Mayo kliniek), die een verbeterde klinische uitkomst aantonen bij toediening in de eerste 3 dagen na opname. Meer dan 15 RCTs hebben convalescent plasma (CP) als behandeling geëvalueerd, waarbij slechts beperkt of afwezig effect is op klinische uitkomsten^56-72. De drie grootste RCTs zijn de RECOVERY studie (11558 deelnemers)⁶⁵, de REMAP-CAP studie (2011 deelnemers)⁵⁶ en de CONCOR-1 studie (940 deelnemers)⁵⁷. Een beschrijving van deze RCTs volgt hieronder:

1. De RECOVERY studie⁶⁵ vergeleek twee giften convalescent plasma (5795 patiënten) met SoC (5763 patiënten). Patiënten hadden gemiddeld 9 dagen klachten bij randomisatie en het merendeel had zuurstofbehoefte zonder dat er invasieve beademing nodig was (87%). De helft van de patiënten hadden antistoffen tegen SARS-CoV-2 bij randomisatie (53%), bij 35% waren de antistoffen niet aangetoond en in 12% miste deze data. Er was geen significant verschil in de dag 28-mortaliteit (24% in beide groepen; RR 1.00 [95% CI, 0.93-1.07]) of in tijd van randomisatie tot ontslag op dag 28 (55% in beide groepen). Ook in de groep die geen antistoffen had bij randomisatie werd er geen verschil gezien in mortaliteit, al was er in deze groep een klein numeriek voordeel (32% versus 34%; RR 0.96 [95% CI, 0.85-1.07]). Ook bij patiënten die minder dan 7 dagen klachten hadden werd er geen significant overlevingsvoordeel gezien na 28 dagen (27% versus 29%; RR 0.92 [95% CI 0.82-1.03])
   
   
2. In de REMAP-CAP studie⁵⁶ werden patiënten met een ernstige COVID-19 geïncludeerd: noodzaak tot opname op de intenisve care vanwege (non-invasieve) mechanische ventilatie of high flow zuurstoftoediening of cardiovasculaire ondersteuning. Er werd gerandomiseerd naar twee giften convalescent plasma of SoC. De primaire uitkomst was het aantal dagen zonder respiratoire of cardiovasculaire orgaanondersteuning (zogenaamde “organ support free days”) binnen 21 dagen na randomisatie. Alle in het ziekenhuis overleden patiënten kregen hierbij de slechtste score (-1). Van de overige patiënten werd berekend hoeveel dagen zonder orgaanondersteuning zij hadden tot 21 dagen. Meer dagen zonder orgaanondersteuning betekent hierbij dus een sneller herstel. De studie werd voortijdig gestaakt vanwege het ontbreken van een effect bij een tussentijdse analyse (gebaseerd op een OR minder dan 1.2). Het aantal dagen zonder orgaanondersteuning was 14 in beide groepen en de ziekenhuis mortaliteit was 37.3% in de convalescent plasma groep en 38.4% in de SoC groep. Ook een subgroep analyse van patiënten zonder antistoffen tegen SARS-CoV-2 (25%), werd er geen voordeel gezien van convalescent plasma (dagen zonder orgaanondersteuning OR 1.07; 95% CI 0.73-1.57). Ernstige bijwerkingen werden in 3.0% van de convalescent plasma groep en in 1.3% van de SoC groep gezien.
   
   
3. De CONCOR-1 studie⁵⁷ includeerde patiënten die opgenomen waren en zuurstofbehoefte hadden, maar niet langer dan 12 dagen klachten hadden (gemiddeld 8 dagen). 81.6% van de patiënten lag opgenomen op de verpleegafdeling en 19.2% op de intensive care. Zij werden gerandomiseerd naar 1 gift convalescent plasma of SoC. De primaire uitkomst was intubatie of overlijden op dag 30. Na 78% van hun geplande inclusies werd de studie voortijdig gestopt vanwege het ontbreken van een effect. De primaire uitkomst werd bereikt in 32.2% van de patiënten in de convalescent plasma groep en in 28% van de patiënten met SoC (RR 1.16; 95% CI 0.94-1.43). Er waren meer ernstige bijwerkingen in de convalescent plasma groep (33.4% versus 26.4%).

Er waren verschillen in de bovenstaande onderzoeken in de eisen aan noodzakelijke antistoftiters in het donorplasma en de hoeveelheid toegediend convalescent plasma. Allen geven zij echter aan dat ze voornamelijk ‘high titer’ convalescent plasma gebruikten. Dit is van belang omdat een Nederlandse gerandomiseerd, open-label onderzoek (ConCOVID) liet zien dat het merendeel (79%) van de geïncludeerde patiënten (n=43 in de behandelarm versus n=43 in de SoC-arm) reeds eigen, hoge neutraliserende antistoftiters bleken te hebben bij een symptoomduur van mediaan van 10 dagen (IQR 6-15) bij inclusie⁷³. De titers op baseline in sero-positieve patiënten kwamen overeen met die in het plasma van geselecteerde donoren. De studie werd voortijdig gestaakt omdat het bereiken van een klinisch effect onwaarschijnlijk werd geacht in deze populatie. Er werden in de geïncludeerde patiëntengroepen geen statistisch significante verschillen waargenomen met betrekking tot mortaliteit, opnameduur, ernst van de ziekte op dag 15 na randomisatie, virale klaring of hoogte van proinflammatoire biomarkers (CRP, ferritine).

Een mogelijke verklaring voor het ontbreken van een effect van convalescent plasma in bovenstaande studies, is dat dat toediening te laat is in het ziektebeloop plaats vond. 
Een voortijdig gestaakte RCT uit Argentinië randomiseerde 160 oudere patiënten (gemiddeld 77 jr± 8.6 jaar) naar vroegbehandeling met convalescent plasma. Zij kregen deze toediening in een ambulante setting, binnen 72 uur na start van symptomen⁶⁹. In de intention-to-treat-populatie ontwikkelde zich een ademhalingsfrequentie >30/min (het primaire eindpunt) bij 13 van de 80 patiënten (16%) die convalescent plasma kregen en bij 25 van de 80 patiënten (31%) die placebo kregen (relatief risico 0,52; 95% betrouwbaarheidsinterval 0,29 tot 0,94. In deze trial werd het convalescent plasma zo snel als mogelijk na diagnose toegediend. Deze trial laat dus een positief resultaat zien, maar was helaas ‘underpowered’. Ook was er geen statistisch significant verschil in de mortaliteit. Een andere RCT in een ambulante setting randomiseerde 511 patiënten met een verhoogde kans op een ernstig beloop van COVID-19 (50 jaar of ouder of een risicofactor voor ernstige ziekte)⁶¹. Gemiddeld hadden deze patiënten 4 dagen klachten. Deze studie toonde geen statistisch significant voordeel van convalescent plasma: progressie van ziekte binnen 15 dagen (de primaire uitkomstmaat), gedefinieerd als opname in het ziekenhuis of bezoek van een spoedeisende hulp of overlijden, vond plaats in 30% van de interventiegroep en in 31.9% van de placebogroep (risico verschil 1.9%; 95% CI -6.0-9.8). Er werd daarbij geen onderscheid gemaakt of er bij start van transfusie wel of geen endogene antistoffen aanwezig waren. Een subgroep analyse van de RECOVERY studie bij patiënten met ≤7 dagen klachten, toonde geen significant positief effect van convalescent plasma op de overleving.  

Conclusie/advies:
Meerdere gerandomiseerde studies laten zien dat de toediening van convalescent plasma niet effectief is bij opgenomen patiënten met een eigen antistofproductie. De toediening van convalescent plasma bij opgenomen patiënten zonder eigen antistofproductie zou wel een invloed kunnen hebben op klinische eindpunten, al lijkt dit voordeel beperkt. Toediening van convalescent plasma vroeg in het beloop (bijvoorbeeld in de ambulante setting) zou misschien wel voordelen kunnen hebben. Dat wordt nu o.a. onderzocht in het CovEarly onderzoek in Nederland. In afwachting van deze gegevens uit gerandomiseerd klinisch onderzoek wordt geadviseerd plasmaproducten (bedoeld als gerichte antivirale behandeling van COVID-19) alleen in studieverband toe te dienen.

Voor opgenomen patiënten met een (aangeboren of verworven) stoornis in de humorale immuunrespons en een (PCR) bewezen ernstige COVID-19 infectie biedt Sanquin, onder voorwaarden, de mogelijkheid buiten studieverband in aanmerking te komen voor convalescentplasmatherapie/hyperimmuun-immuunglobulines. Hiertoe moet de behandelend arts contact opnemen met Sanquin.

4.1.2 - Monoklonale antistoffen tegen SARS-CoV-2 (anti-spike eiwit) 

Er zijn meerdere monoklonale antistoffen ontwikkeld of nog in ontwikkeling⁷⁶, waarvan sommige combinaties in de VS en Europa al (voorlopig) zijn toegestaan/geregistreerd. Het indicatiegebied in de VS en Europa betreft de behandeling van mild/matig ernstige COVID-19 bij ambulante volwassenen of kinderen (>12 jaar) van meer dan 40 kg met een positieve PCR test en minder dan 10 dagen symptomen die een hoog risico hebben om ernstige COVID-19 te ontwikkelen of opgenomen te worden. Ook post-expositie profylaxe wordt in de VS selectief toegestaan. De behandeling bestaat uit een eenmalige infusie gedurende 1 uur met een gestandaardiseerde dosis. Combinaties van antistoffen met verschillende bindingslocaties zijn nodig om varianten te kunnen neutraliseren en om mutaties, leidend tot escapevarianten, te voorkomen⁷⁷. De monoklonale antistoffen worden geproduceerd met CHO-cellen (Chinese Hamster Ovary Cells). De onderstaande monoklonale antistoffen worden door de EMA geëvalueerd.

• Bamlanivimab (LY-CoV555) en etesevimib (LY-CoV016) (Eli Lilly): bamlanivimab is een recombinant, neutraliserend humaan IgG1 monoklonale antistof tegen het spike eiwit van SARS-CoV-2 en blokkeert het receptorbindend domein (RBD) van het spike eiwit⁷⁸. Etesevimab bindt aan op een deels overlappend, ander epitoop op het RBD.
• REGN-COV: Casirivimab (REGN10933) plus imdevimab (REGN10987) van de firma Regeneron (waarbij Roche productie buiten de VS verzorgt) zijn monoklonale antistoffen die binden aan twee verschillende epitopen op het RBD van het spike eiwit.
• Regdanvimab (CT-P59) van de Koreaanse firma Celltrion is eveneens een neutraliserende antistof gericht tegen het RBD van het spike eiwit, zie EMA-document.
• Sotrovimab (GSK) is een neutraliserende antistof gericht tegen een epitoop van het RBD van het S-eiwit van SARS-CoV-2 anders dan waar de ACE-2 receptor aanhecht.
• AZD7442 (AstraZeneca), is een intramusculair toe te dienen combinatie van 2 gemodificeerde antilichamen met een halfwaardetijd van meerdere maanden.

 

4.1.2.1 - Behandeling van opgenomen of ambulante patiënten

-------------- Tabel aangevuld; 20-01-2022 -------------- 

Onderzoek met monoklonale antistoffen (anti-spike eiwit) voor behandeling van SARS-CoV-2 infectie
Deze tabel bestaat uit 5 kolommen. Op uw pc, laptop, tablet en telefoon en kunt u horizontaal schuiven/scrollen.  

Referentie	Type onderzoek	Populatie	Resultaten	Opmerkingen
Behandeling tijdens ziekenhuisopname
Lundgren, NEJM, 202079	Multicenter, dubbelblind, placebo-gecontroleerde RCT in VS, Denemarken en Singapore LY-CoV555 (=bamlanivimab) 7000 mg +SoC (n=163); placebo + SoC (n=151) SoC: 95% remdesivir, 49% corticosteroïden, 51% antistolling Voorlopige rapportage	• Opgenomen COVID-19 patiënten zonder eind orgaanfalen (20% zuurstofbehoefte >4 l/min, 15% NIV/high flow) • Mediane leeftijd 61 jr (IQR 49-71) • Duur symptomen mediaan 7 (IQR 5-9)	Primaire eindpunt: herstel op dag 90 en pulmonale/systemische eindpunten op dag 5. Follow-up duur 31 dagen (mediaan) Geen verschil interventiegroep vs. placebo: • Herstel (na > 28 dg), resp. 82% vs. 79%, RR 1.06 (95%CI 0.77-1.47) • Mortaliteit 6% vs. 3%, RR 2.00 (95%CI 0.67-5.99);  Pulmonale uitkomsten dag 5: OR 0.85 (95%CI 0.56-1.29); Pulmonale plus systemische uitkomsten dag 5: OR 0.87 (0.57-1.31) • Ontslag uit ziekenhuis: 88% vs. 90%, RR 0.97 (95%CI 0.78-1.20)	Trial eerder gestopt i.v.m. futiliteit op basis van beoordeling sterfgevallen, ernstige ongewenste voorvallen, orgaanfalen en ontslag uit het ziekenhuis tot 26 oktober 2020, waardoor ontbrekende data bij 11 vs. 10 patiënten van klinische eindpunten. Infusiereactie: 14% vs. 9% (OR 1.64 (95% CI 0.79-3.44)) Ernstige bijwerkingen: 3.1% vs. 3.3% Primaire veiligheidsuitkomst (samenstelling overlijden, orgaandysfunctie of graad 3 of 4 bijwerkingen): 23% vs. 20%, RR 1.22 (95%CI 0.75-1.98)
Horby, preprint80	Multicenter, open-label RCT in 127 Engelse ziekenhuizen   REGEN-COV 8 g (casirivimab 4 g and imdevimab 4 g) plus SoC versus SoC (94% corticosteroïden; 2-3% azithromycine; 22-23% colchicine; 28% aspirine) Hogere dosis dan bij ambulante patiënten.	Opgenomen COVID-19 patiënten > 12 jaar, > 40 kg (66% alleen zuurstof, 26% NIV, 6% MV) Mediane leeftijd 61.9 jaar Duur symptomen mediaan 9 dg (IQR 6-12): antistof negatieve patiënten 7 dg (4-10)	Mortaliteit dag 28: Voor totale populatie: REGEN-COV 944/4839 (20%) vs. SoC  1026/4946 (21%) (RR 0.94; 95% CI 0·86-1.03) Bij antistof negatieve patiënten: mortaliteit dag 28 REGEN-COV 396/1633 (24%) vs. SoC  451/1520 (30%) (RR 0·80; 95%CI 0·70-0·91)	Beëindiging studie na opdrogen van ruime patiënteninclusie (retrospectieve analyse o.b.v. serum-status) Op baseline was 32% antistof negatief, 54% antistof positief en 14% had een onbekende serum-status. Vnl. Alpha variant van het virus Bij antistof negatieven: Ontslag dag 28: 64 vs. 58% (RR 1.19 (95%CI 1.08-1.30)) Progressie tot MV/dood: 30 vs. 37% (RR 0.83 (95%CI 0.75-0.92)) Serious adverse events: 5 aan medicatie gerelateerd in REGEN-COV arm (niet duidelijk wat de aard hiervan was)
Self, lancet, 2021	Multinationale, placebo gecontroleerde RCT (n=546) Sotrovimab 500mg + SoC (n=184) vs placebo + SoC BRII-196 1000mg plus BRII-198 100mg + SoC (n=183) vs placebo + SoC	Opgenomen COVID-19 patiënten > 18 jaar, maximaal 12d symptomen (29-35% zonder zuurstof, 42-45% <4L zuurstof, 23-26% >4L zuurstof) Mediane leeftijd 60 jaar, duur symptomen mediaan 9d	‘Sustained clinical recovery’ op dag 90 (ontslag naar huis, en hier minimaal 14 dagen onafgebroken verblijven): sotrovimab 88%, BRII-196/BRII-198 88% vs placebo 85% (aRR 1.12; 95% CI 0.91-1.37 voor sotrovimab, aRR 1.08; 95% CI 0.88-1.32 voor BRII) Mortaliteit dag 90: sotrovimab 8%, BRII-196/BRII-198 9%, placebo 7% (aHR 1.02; CI 95% 0.48-2.17 voor sotrovimab, aHR 1.15; 95% CI 0.54-2.41 voor BRII)	Beëindiging studie vanwege futiliteit bij tussentijdse analyse. Op baseline hadden patienten neutraliserende antistoffen tegen anti-spike: 39% sotrovimab-groep, 40% BRII-196/BRII-198-groep, 44% placebo-groep Bij antistof negatieven: sustained clinical recovery op dag 90: sotrovimab 83.8% vs placebo 76.8% (RR 1.05; 95% CI 0.78-1.40) en BRII-196/BRII-198 86.1% vs placebo 77.7% (RR 1.19; 95% CI 0.89-1.59)
Behandeling van ambulante patiënten met COVID-19
Chen, NEJM 2021 (BLAZE-1) 81	Multicenter, dubbelblind, placebo-gecontroleerde RCT in de VS in milde/matig ernstige COVID-19 (exclusie: SpO2<93% of ademhaling>30/min, hartslag >125/min). LY-CoV555 (=bamlanivimab) monotherapie in 3 doses (n=309): I: 700 mg, 101 II: 2800 mg, 107 III: 7000 mg: 101 Placebo (n=143) Interim analyse fase II De definitie mild of matig ernstige COVID volgens eigen definities auteurs.	• Mediaan 45 jaar (range 18-86) in LY-CoV555 groep, 11% > 65 jr • 80% milde, 20% matig ernstige COVID-19 • 8% met BMI > 40 • Positieve SARS-CoV-2 test ≤3 dagen voor inclusie (start therapie op mediaan 4 dagen sinds start symptomen) • 70% had 1 of meer risicofactoren voor ernstige COVID-19 (>65 jr, BMI> 35 of 1 of meer risicofactoren	Primair eindpunt: virale klaring op dag 11 in nasofarynx swab. Totale groep -3.81 log daling viral load op dag 11. Verschil log viral load vs. placebo dag 11 ±4 dagen I: −0.20 ; II: −0.53 ; III: 0.09. Ziekenhuisopname en/of SEH-bezoek (dag 29): 5/309 (1.6%) interventiegroepen samen vs. 9/143 (6.3%) placebogroep (bij >65 jr of BMI>35: 4.2% vs. 14.6%) Dag 2 tot 6 significant verschil in symptoomscore op 24-puntschaal (#) t.o.v. baseline in de interventiegroep en t.o.v. controlegroep.	Alleen statistisch significante afname virale load bij 2800 mg (geen dosis-effect relatie). Bijwerkingen: infusie-relateerde bijwerkingen LyCoV555 7/309 (2.3%), geen anafylaxie Patiënten met hogere viral load op dag 7 werden vaker opgenomen. Mortaliteit: geen (0%)
Gottlieb, JAMA 2021 (BLAZE-1) 82	Multicenter, dubbelblind, placebo-gecontroleerde RCT in de VS bamlanivimab monotherapie I: 700 mg (n=101), II: 2800 mg (n=107), III: 7000 mg (n=101); IV: combinatie bamlanivimab 2800 mg plus 2800 mg etesevimab (n=112); placebo (n=156) Lopende fase II/III studie	Mediane leeftijd 44.7 jr (SD 15.7), 79% milde en 21% matig ernstige COVID-19 67% had 1 of meer risicofactoren voor ernstig COVID-19 (>55 jr, BMI>30 of 1 of meer risicofactoren) Start therapie op mediaan 4 dagen sinds start symptomen	Primair eindpunt: virale klaring op dag 11 in nasofarynx swab. Verschil log viral load vs. placebo dag 11 ±4 dagen (95% CI): - I: 0.09 (niet sign.), - II: –0.27 (niet sign.), - III: 0.31 (niet sign.), - IV: –0.57 niet sign.), Risicoverschil voor ziekenhuisopname en/of SEH-bezoek op dag 29: placebo 9/156 (5.8%) vs. interventiearmen (95% CI): - I: 1.0% (1/101): P = 0.09) - II: 1.9% (2/107) P = 0.21) - III: 2.0% (2/101) P = 0.21) - IV: 0.9% (1/112) P = 0.049)	Minder patiënten in de uiteindelijke primaire analyse (vanwege ontbrekende baseline virale load) In de behandelarmen hadden patiënten >65 jr of met BMI >35 consistent een lagere kans op opname in vergelijking met de patiënten die placebo kregen (niet overal significant). Geen consistente statistisch significante verschillen in effect op symptoomscore op dag 11 tussen arm I-IV en placebo. Snel ontstane overgevoeligheidsreactie: 6 in monotherapiearm, 2 in combinatiearm en 1 in placebo-arm Mortaliteit: geen (0%)
Dougan, NEJM 2021 (BLAZE-1)83	Multicenter, dubbelblind, placebo-gecontroleerde RCT in de VS Inclusiecriteria: >12 jaar met minimaal 1 risicofactor. Exclusie: SpO2<93% of ademhaling>30/min, hartslag >125/min. bamlanivimab 2800 mg plus 2800 mg etesevimab (n=518); placebo (n=517)	Mediane leeftijd 53.8 jr (SD 6.8), 77% milde en 23% matig ernstige COVID-19 95% had 1 of meer risicofactoren voor ernstig COVID-19 Start therapie op mediaan 4 dagen sinds start symptomen	Ziekenhuisopname door COVID-19 of mortaliteit op dag 29: 2.1% in interventiegroep versus 7.0% in placebo (risicoverschil -4.8%; 95% CI -7.4 tot -2.3) Op dag 7 grotere afname van viral load in de interventiegroep (	Mortaliteit: geen in de interventiegroep, 10 doden in de placebo groep (waarvan 9 gerelateerd aan COVID-19)
Dougan, CID, 2021 (BLAZE-1)	Multicenter, dubbelblind, placebo-gecontroleerde RCT in de VS Inclusiecriteria: >12 jaar met minimaal 1 risicofactor bamlanivimab 700 mg plus 1400 mg etesevimab (n=511); placebo (n=258)	Mediane leeftijd 56.0 jr, 76% milde covid, 24% matige covid.   Randomisatie op mediaan 4 dagen sinds start symptomen	Primaire uitkomst: COVID-19 gerelateerde opname of overlijden op dag 29: 0.8% in interventiegroep versus 5.8% in placebogroep (risico verschil -5.0, 95% CI -8.0 tot -2.1)   Secundaire uitkomst: verschil in virale load van baseline tot dag 7: mean reductie in virale load groter in interventiegroep (verschil in mean -0.99 (95% CI -1.33 tot -0.66)	Mortaliteit: geen in de interventiegroep, 4 doden in de placebogroep (allen COVID-19 gerelateerd)
Gupta, NEJM, 202184 COMET-ICE study	Internationale fase 3, dubbelblinde RCT: 291 Sotrovimab i.v. 500 mg vs. 292 placebo. Jan/feb 2021	Alleen patiëntinclusie i.g.v. risicofactoren (leeftijd > 55 jr of comorbiditeit): BMI >30 63%, leeftijd >55 jr 47%, DM 23% & indien symptomen <5 dagen (58% had <3 dg symptomen, dus zeer vroege behandeling) Mediane leeftijd 53 jr (IQR 18-96)	Primair eindpunt: dag 29 opname of dood. Statistisch significante reductie van 85%: 3/291 (1%) vs. 21/292 (7%).   IC-opname: 0 vs. 5 patiënten.   Mortaliteit: 0 vs. 1 patiënt.	Geen data over baseline serologische status 1 infusie-gerelateerde bijwerking in sotrovimab-arm.
Weinreich, NEJM, 202085	Multicenter, dubbelblind, placebo-gecontroleerde RCT REGN-COV2 (REGN10933 en REGN10987) = Casirivimab plus imdevimab Lopende fase I-III studie, interim analyse van eerste 275 patiënten uit fase I-II I: 2.4 gram REGN-COV2 (n= 92); II: 8.0 gram REGN-COV2 (n=90); placebo (n=93)	• Leeftijd mediaan 44 jr (IQR 35-52) • SARS-CoV-2 infectie (RT-PCR) ≤ 72 uur voor randomisatie • Mediane duur symptomen voor randomisatie 3 dagen (range 0-8) • Saturatie ≥93% Op baseline 123 (45%) serum antistof-positief, 113 (41%) antistof-negatief, 39 (14%) onbekende antistof-status 64% had minstens 1 risicofactor voor opname (>50 jr, obesitas, comorbiditeit)	Primair virologisch eindpunt: verandering in log viral load van dag 1 tot 7 in nasofarynx swab in antistof-negatieve patiënten. Verschil virale load vs. placebo dag 7 (log10 copies/ml), least-squares mean (95% CI): Antistof-negatieven: - I:  -0.52 (niet sign.); - II: -0.60 (niet sign.);  - I+II: -0.56 (sign.). Antistof-positieven: geen significante afname. Klinische uitkomsten: Noodzaak medische consultatie vanwege verslechtering*: 6/182 (3%) interventiegroep vs. 6/93 (6%) placebo. In behandelarm bij 5/80 (6%) van antistof-negatieven medische consultatie nodig. In placebo-arm 1 bij antistof-positieven en 5 (15%) bij antistof-negatieven.	83% (N=228) uiteindelijk geïncludeerd in gemodificeerde volledige analyse 2 maal hogere log viral load op baseline bij antistof-negatieve patiënten. Meeste effect REGN-COV2 bij hoogste loads. Meeste reductie al 2 dagen na infusie. Percentage loss to follow-up: I: 12/92 (13.0%); II: 6/90 (6.7%); placebo: 5/93 (5.4%) Veiligheid: min. graad 2 infusie-gerelateerde reactie < 4 dg bij 2/176 REGN-COV2 vs. 1/93 placebo
Weinreich, NEJM, 202186	Multicenter, dubbelblind, placebo-gecontroleerde RCT: fase 3 resultaten van adaptief onderzoek, met specifiek hierin patiënten met > 1 risicofactor(en) (=modified full analysis set; n=4057) REGN-COV2 = Casirivimab plus imdevimab I: 1200 mg (n=736) II: 2400 mg (n=1355) III: placebo per arm resp. 748 en 1341 (inclusie gestaakt tijdens trial)	SARS-CoV-2 infectie (RT-PCR) ≤ 72 uur voor randomisatie Mediane leeftijd 50 jr (IQR 38-59) Mediane duur symptomen voor randomisatie 3 dagen (range 2-5) Retrospectieve bepaling baseline antistof-titer: 69% negatief (8% onbekend) Risicofactoren: o.a. obesitas (58%), leeftijd > 50 jr (52%), immuunsuppressie (3%)	Primaire eindpunt: COVID-19 gerelateerde opname of dood tot dag 29, reductie 70% (1200 mg) en 71% (2400 mg) vs. placebo: 1200 mg: 1.0% (vs. 3.2% placebo), 2400 mg: 1.3% (vs. 4.6% placebo)   Antistof-negatief: 1200 mg: 0.6% (3/500) vs. 3.5% (18/529) 2400 mg: 1.3% (12/940) vs. 5.3% (49/930) Antistof-positief: 1200 mg: 0.6% (1/177) vs. 3.7% (6/164) (niet-sign.) 2400 mg: 1.2% (4/323) vs. 4.0% (12/297) Significant snellere afname klinische symptomen (o.b.v. 19 symptomen): zowel voor 1200 mg als 2400 mg mediaan 10 dagen vs. 14 dg placebo (niet significant afgenomen bij antistof positieven). Vergelijking viral load 600/1200/4000 mg: gelijke daling t.o.v. placebo (antistof positief overlappend met placebo)	Minder opnames: 1200 mg 0.8% vs. 3.1% en 2400 mg 1.3% vs. 4.4%. Mortaliteit: 1200 mg: 1/736 vs. 1/748 in placebo-arm. 2400 mg: 1/1355 vs. 3/1341 in placebo-arm. Opnameduur: gem. 1 dag minder (1200 mg 7 vs. 8.4 dg; 2400 mg 8.6 vs. 10 dg) IC-opname: 600 mg 3/736 (0.4%) vs. 7/748 (0.9%), 56% reductie (niet sign.) en 1200 mg 6/1355 (0.4%) vs. 18/1341 (1.3%), 67% reductie (sign.) In placebo-groep primair eindpunt bij antistof positieven 5.3% (49/930) vs. antistof negatieven 4% (12/297). Veiligheid: infusiereacties niet in placebo-arm, wel bij n=2 (1200 mg) en n=1 (2400 mg). PK-data: gem. halfwaardetijd 29 dg casirivimab en 26 dg imdevimab.
Razonable, Eclin Med, 202187	Observationeel cohort onderzoek: retrospectieve analyse van 696 patiënten (1200 mg casirivimab, 1200 imdevimab) vergeleken met 696 propensity-matched controles uit meerdere Amerikaanse Mayo-ziekenhuizen (inclusie dec 2020 – april 2021 uit een totaal cohort van 28.442 patiënten) toediening binnen 10 dagen na start symptomen.	Alleen patiëntinclusie i.g.v. risicofactoren##: hypertensie 52%, longziekte 22%, DM 25%, BMI>35 31%, immuunsuppressie 7% (exclusie: opname en hypoxemie SpO2<93%) Leeftijd mediaan 63 jr (IQR 52-71); Mediaan 2 dg na positieve PCR al start infusie	Primaire uitkomst: opname op dag 14, 21 en 28 na medicatie: significant lager Dag 14: 1.3% vs. 3.3% in placebo-arm Dag 21: 1.3% vs. 4.2% Dag 28: 1.6% vs. 4.8%   ICU-opname Dag 14 en 21: 0.73% vs. 0.87% Dag 28: 0.73% vs. 1.0% (aantallen: 5 vs. 7)   Mortaliteit dag 28: 0.15% vs. 0.59% (aantallen: 1 vs. 4)	Geen data over baseline serologische status en gemiddelde duur van symptomen niet gemeld. Alleen risicopatiënten (volgens FDA EUA criteria) Adverse events: geen anafylaxie, bij n=7 milde bijwerkingen die geen opname behoeften

-------------- Einde aangevulde tabel; 20-01-2022 -------------- 

Legenda
* Medische consultatie/bezoek: teleconsult, doktersbezoek, SEH bezoek, opname.

** Ernstige bijwerkingen: elk ongewenst medisch voorval dat resulteerde in overlijden, ziekenhuisopname of opnameduurverlenging, dat levensbedreigend was, of heeft geleid tot aanhoudende invaliditeit of arbeidsongeschiktheid, of een aangeboren afwijking veroorzaakte.

# Symptoomscore: varieerde van 0 tot 24 en omvatte 8 domeinen (hoest, kortademigheid, koortsig, vermoeidheid, pijn, zere keel, rillingen, hoofdpijn) met gradering 0 (geen symptomen) tot 3 (ernstige symptomen).

## Eén van volgende FDA EUA criteria: > 65 jaar; BMI > 35 (later vervangen door >25); diabetes mellitus; chronische nierziekte; immuungecompromitteerd; indien leeftijd > 55 jr én hypertensie of cardiovasculaire ziekte of chronische longziekte.

Behandeling van patiënten met een opname-indicatie
Uit het onderzoek van Lundgren et al.⁷⁹ bleek dat behandeling met monoklonale antistoffen bij opgenomen patiënten, die 7 dagen (mediaan) klachten hadden, geen effect had op klinische eindpunten. Een mogelijke verklaring hiervoor is dat op het moment van start van monoklonale therapie vaak al voldoende endogene antistofproductie is, zoals ook werd gezien bij het onderzoek met convalescent plasma in Nederland. In deze studie had ~80% van de patiënten al antistoffen bij een mediane symptoomduur van 9 dagen bij opname.

In de RECOVERY trial⁸⁰, in preprint verschenen, werd in de REGEN-COV arm bij de ruim 30% van de patiënten zonder endogene antistoffen (antistof negatief) na start van behandeling met hoge doses casirivirmab 4 gr/imdevimab 4 gr een statistisch significante mortaliteitsreductie van 6% en vaker ontslag binnen 28 dagen gezien. De mortaliteit van 30% in dit onderzoek is echter hoger dan de Nederland waargenomen mortaliteit bij patiënten die in het ziekenhuis worden opgenomen. Op de totale populatie van zowel antistof negatieve als antistof positieve patiënten was er geen mortaliteitswinst ten opzichte van standaardzorg.

Antistof negatieve patiënten hadden een mediane symptoomduur van 7 dagen (IQR 4-10) en antistof positieve patiënten van 9 dagen (IQR 6-12). Hieruit blijkt dat op grond van de symptoomduur beide groepen onvoldoende kunnen worden onderscheiden. Laboratoriumdiagnostiek (antistofbepaling) blijft derhalve aangewezen.

Toediening van monoklonale antistoffen bij gevaccineerde patiënten die ondanks vaccinatie een opname-indicatie hebben, is niet onderzocht.

N.B. Indien patiënten bij opname (vrijwel) direct naar de IC worden opgenomen en antistof negatief zijn kunnen monoklonale antistoffen (anti-spike) worden overwogen. Deze behandeling is niet bedoeld als ‘salvage’ behandeling voor patiënten die al langer op de IC zijn opgenomen.

Dosering:
In de RECOVERY trial werden hoge doses casirivimab plus imdevimab gebruikt (4000 mg van beide antistoffen, 8000 mg totaal). Een recent verschenen studie, beschikbaar als preprint (Somersan et al.), randomiseerde 1364 opgenomen patiënten naar verschillende doseringen: 1200 mg of 4000mg van beide antistoffen of placebo. De primaire uitkomstmaat van de studie was de dagelijkse afname van de viral load van dag 1 tot dag 7. Beide doseringen lieten een vergelijkbare afname van de viral load zien. Ook op secundaire klinische eindpunten als mortaliteit of mechanische ventilatie na 29 dagen waren de effecten vergelijkbaar. Op basis van deze (nieuwe) gegevens zijn er weliswaar beperkte, maar toch voldoende aanwijzingen dat casirivimab plus imdevimab in een lagere, vaste eenmalige dosis (1200 mg van beide antistoffen, 2400 mg totaal) toegediend kan worden bij patiënten die worden opgenomen en nog geen eigen antistoffen maken.

Advies: Bij patiënten die wegens COVID-19 opname behoeven, kan toediening van monoklonale antistoffen worden geadviseerd, indien (nog) geen antistoffen worden aangetoond. Dit geldt ook voor gevaccineerde patiënten met een opname-indicatie wegens COVID-19, die antistof negatief blijken te zijn. De dosering casirivimab plus imdevimab bij opgenomen patiënten betreft een eenmalige vaste dosis van 1200 mg van beide antistoffen (2400 mg totaal).

Let op: Dit is een lagere dosis dan eerder geadviseerd en anders dan de dosering van 600 mg casirivimab en 600 mg imdevimab (1200mg totaal) bij ambulante patiënten (zie beneden).

Let op: vanwege de toename van virusvariant omikron zijn er op 23-12-2021, 20-01-2022 en 03-03-2022 addenda toegevoegd.

Behandeling van ambulante patiënten met COVID-19
De onderzoeken (zie tabel) waarbij monoklonale antistoffen werden toegediend als vroegbehandeling op (mediaan) 3-4 dagen na start van symptomen, tonen op een aantal uitkomsten een statistisch significant effect:

• Virale klaring: Er is een versnelde virale klaring waargenomen bij combinatietherapie met monoklonale antistoffen. Daarbij is de ‘baseline’ antistofvorming bij de patiënt bepalend. Bij al aanwezige antistoffen was de reductie van de virale load niet statistisch significant ten opzichte van placebo, ^85,86. Zowel 600 mg, 1200 mg als 4000 mg van beide antistoffen casirivimab/imdevimab (REGEN-COV) gaf een vergelijkbare reductie van virusload. Een hoge viral load was geassocieerd met een hogere kans op ziekenhuisopname⁸⁶.
  
  
• Klinische eindpunten: Bij de uiteindelijke fase 3 onderzoeken en het observationele cohortonderzoek werden klinische uitkomsten als primair eindpunt onderzocht^84,86,87. De relatieve reductie van ziekenhuisopname of dood (als gecombineerd eindpunt) bij risicopatiënten met casirivimab 600 mg/ imdevimab 600mg (REGEN-COV) was 71% en bij sotrovimab 85%. Toediening in deze trials gebeurde vroeg in de infectie: binnen de eerste 5 dagen na het ontstaan van symptomen, mediaan 3-4 dagen. In 2 onderzoeken werd geen serologische onderzoek verricht bij toediening en dit werd ook niet retrospectief geanalyseerd. Het is aannemelijk dat in die 2 onderzoeken, van Gupta et al. (< 5 dagen symptomen)⁸⁴ en Razonable et al. (inclusie mediaan 2 dagen na positieve test)⁸⁷, de meerderheid van de patiënten nog antistof negatief was. De invloed van vaccinatie is in de onderzoeken niet meegenomen, deelnemende patiënten waren ongevaccineerd.
  
  

Toediening vond alleen plaats bij patiënten met risicofactoren voor een ernstig beloop van COVID-19, waarbij tussen de onderzoeken verschillen bestaan in percentages geïncludeerde ouderen en/of onderliggende aandoeningen. Daardoor zijn er verschillen in opnamepercentages tussen de behandelde en placebo/SOC groepen: dit is bij ongevaccineerde risicopatiënten 3-7% (in de placebo-arm) en 0.8-1.6% in de arm met monoklonale antistoffen. Het absoluut verschil in ziekenhuisopnames was 2-6%, zodat de NNT om 1 opname te voorkomen tussen de 17 en 50 patiënten ligt.

De mortaliteit was erg laag in de verrichte onderzoeken, zodat door behandeling vooral opnames worden voorkomen. IC-opnames waren zeer infrequent (1-2% in de placebo-armen) maar kwamen altijd minder voor in de groep patiënten die behandeld werd met monoklonale antistoffen.

Aanvullende overwegingen bij ambulante patiënten (zie onderstaande tabel):

1. Antistof-negatief versus antistof-positief: Als de serologische status bij baseline wel separaat werd beoordeeld, zoals in het uiteindelijke fase 3 onderzoek met 600 of 1200 mg casirivimab/imdevimab⁸⁶, dan is de absolute reductie van opname/overlijden op dag 29 ook 3% in de antistof positieve patiënten en dus vergelijkbaar met die bij antistof negatieve patiënten. Echter, dit berust op veel kleinere aantallen patiënten: in totaal slechts 23 patiënten in de 4 groepen (600 mg vs. placebo en 1200 mg vs. placebo) met deze uitkomst, waardoor significante reductie maar in één behandelarm mogelijk was. Op basis van deze kleine aantallen uit één, niet peer-reviewede, publicatie is er op dit moment te weinig grond om de behandeling van niet-geregistreerde middelen aan antistof positieve ambulante patiënten aan te bevelen.
   
   
2. Ongevaccineerde patiënten met een hoog risico: Het eerst verrichten van serologische diagnostiek kan potentieel vertragend zijn. Indien deze vertraging in de orde van dagen is, zal dit uitstel vermoedelijk het klinisch effect van behandeling verminderen. Overige barrières die toepassing in de Nederlandse ziekenhuizen bemoeilijken zijn:
   
   • Het infectierisico vanuit een PCR-positieve patiënt bij ziekenhuisbezoek voor serologische diagnostiek of bij toediening van intraveneuze medicatie.
   • De zorgbelasting en –capaciteit voor intraveneuze toediening. Een groot praktisch nadeel van intraveneuze therapie bij ambulante patiënten is dat de therapie in dit geval aan (hoog)infectieuze patiënten toegediend moet worden onder medische supervisie: intraveneuze toediening gedurende minimaal 1 uur en daarna nog 1 uur voor observatie. Toediening buiten het ziekenhuis wordt hierdoor extreem bemoeilijkt.
   • De belasting voor de patiënt om eerst voor serologische diagnostiek (antistofbepaling) te komen.
     
     
3. Gevaccineerde, immuuncompetente patiënten met een hoog risico (hoog risico o.b.v. bijvoorbeeld leeftijd > 70 jaar). Gezien het sterk verlaagd risico op ernstige COVID-19 (inclusief ziekenhuisopname) door vaccinatie, ook bij de Delta-variant, wordt toediening van monoklonale antistoffen voor deze patientengroep op dit moment niet geadviseerd.
   
   
4. Gevaccineerde, immuungecompromitteerde patiënten: Met name bij specifieke ernstig-immuungecompromitteerde patiëntengroepen is het mogelijk dat de standaard vaccindosering onvoldoende vaccinatierespons biedt. Deze patiëntengroepen worden opgeroepen voor een derde vaccindosis in vanaf oktober 2021. Toediening van monoklonale antistoffen bij deze specifieke patiëntencategorie na eerdere vaccinatie met 2 of 3 doses is niet onderzocht. Toediening kan overwogen worden bij antistof negatieve patiënten in lijn met de overwegingen die gelden voor ongevaccineerde risicogroepen (zie ook advies).

 

Dosering bij ambulante patiënten:
Er zijn verschillende intraveneuze doseringen van casirivimab plus imdevimab onderzocht voor de ambulante toepassing, namelijk: 150, 300, 600, 1200 of 4000 mg van beide antistoffen of placebo. Een fase 2 studie bij ambulante, laagrisico-patiënten onderzocht verschillende intraveneuze doseringen casirivimab plus imdevimab: 150, 300, 600, 1200 mg van beide antistoffen of placebo (als preprint beschikbaar, Portal-Celhay et al.). De primaire uitkomst van deze studie was de afname van de viral load van dag 1 tot 7 bij seronegatieve patiënten ten opzichte van ‘baseline’. Alle doseringen lieten een statistisch significante afname van de viral load zien. Ook bij subcutane toediening van 300 mg of 600 mg van beide antistoffen (600 mg of 1200 mg totaal) werd een vergelijkbaar resultaat gezien. Een gepubliceerde fase 3 studie van Weinreich et al.⁸⁶ liet zien dat zowel toediening van 600 mg als 1200 mg van beide antistoffen (1200 mg of 2400 mg totaal), geassocieerd was met een lagere kans op opname of overlijden op dag 29. Op basis van bovenstaande data kan er een lage eenmalige vaste dosis bij ambulante patiënten worden gebruikt: 600 mg van beide antistoffen (1200 mg totaal).

NB: De huidige beschikbare voorraad REGEN-COV in Nederland is verpakt in twee afzonderlijke flacons van 1200 mg elk. Er kunnen 2 infusen voor 2 patiënten (van 600 mg casirivimab en 600 mg imdevimab) worden bereid uit 1 verpakking. Na bereiding is een infuus 36 uur houdbaar in de koelkast of 4 uur bij kamertemperatuur (zie SmPC RegnCOV: Regeneron - Annex I - Conditions for Use (europa.eu)). Het toedienen van slechts de helft van de flacon en weggooien van het restant heeft geen voorkeur. Indien er geen andere patiënten in korte tijd behandeld hoeven te worden met casirivimab plus imdevimab dan valt de toediening van de volledige flacons te overwegen. Dit gaat voor zover bekend niet gepaard met meer bijwerkingen. Indien flacons van 600 mg of 300 mg van elke monoklonale antistof beschikbaar komen, dan kunnen deze gebruikt worden.

Advies: Toediening van monoklonale antistoffen in de ambulante setting kan worden geadviseerd voor een individuele, antistof-negatieve patiënt (IgG kwantitatief negatief met testen die onder meer anti-spike eiwit kunnen bepalen) met risicofactoren voor een ernstig beloop.
Hierbij zijn risicofactoren van belang die sterk geassocieerd zijn met overlijden. Dit betekent in de praktijk dat aan de volgende criteria moet worden voldaan: de Gezondheidsraadcriteria voor prioritering van vaccinatie OF een leeftijd ouder dan 60 jaar in combinatie met andere risicofactoren [hart-, long- en nierziekten, diabetes mellitus]. De geadviseerde dosering is een eenmalige intraveneuze toediening van 600 mg casirivimab en 600 mg imdevimab (1200 mg totaal).

Let op: vanwege de toename van virusvariant omikron zijn er op 23-12-2021, 20-01-2022 en 03-03-2022 addenda toegevoegd.  

N.B. De Leidraadcommissie heeft in het advies betrokken dat een deel van de fase-3 studies nog slechts in preprint beschikbaar zijn, en dat het een nog niet (of: voorlopig, of: pas net) in Europa geregistreerde groep geneesmiddelen betreft. Daarnaast zijn er ook een aantal barrières voor de praktische toepassing die niet overal op korte termijn overkomen kunnen worden. Vanwege bovenstaande redenen, is voor de terminologie ‘kan geadviseerd worden’ en ‘overweeg’ gekozen. De onderstaande tabel vat het in de bovenstaande beschreven paragrafen indicatiegebied samen.

Samenvatting advies voor behandeling met monoklonale antistoffen (anti-spike eiwit)
Deze tabel bestaat uit 3 kolommen. Op uw pc, laptop, tablet en telefoon en kunt u horizontaal schuiven/scrollen. 

Situatie	Behandeling met monoklonale antistoffen overwegen	Toelichting
Patiënten met bewezen infectie met SARS-CoV-2 en opname-indicatie
Met antistoffen tegen SARS-CoV-2	Nee	Ongeacht of antistoffen ten gevolge van vaccinatie of natuurlijke infectie zijn ontstaan
Zonder antistoffen tegen SARS-CoV-2	Ja	Ongeacht aan- of afwezigheid van risicofactoren voor een ernstig beloop
Patiënten met bewezen infectie met SARS-CoV-2 in de ambulante setting
Zonder risicofactor(en) voor een ernstig beloop*	Nee	Ongeacht vaccinatiestatus of aan- of afwezigheid van antistoffen
Met risicofactor(en) voor een ernstig beloop*:
> volledig gevaccineerd, niet immuungecompromitteerd	Nee	Zie punt C in de tekst
> volledig gevaccineerd, immuungecompromitteerd**	Ja, alleen indien geen antistoffen aangetoond	Zie punt D en E in de tekst
> niet (volledig) gevaccineerd, ongeacht immuunstatus	Ja, alleen indien geen antistoffen aangetoond	Zie punt B en E in de tekst

 
*Gezondheidsraadcriteria voor prioritering vaccinatie of bij een leeftijd ouder dan 60 jaar i.c.m. met andere co-morbiditeit, zoals cardiovasculaire aandoeningen, chronische long- of nierziekte, diabetes mellitus.

**zie RIVM-lijst met indicatie voor derde vaccindosis, het zijn vooral deze groepen patiënten waar afwezigheid van antistoffen is te verwachten. Indien wel immuungecompromitteerd, maar niet vallend in deze groepen, dan is de kans op een vaccinatierespons normaliter goed. Bij onzekerheid hierover is antistofbepaling aangewezen.

-------------- Addendum; 23-12-2021 -------------- 

Addendum d.d. 23 december 2021 Geen meerwaarde casirivimab/imdevimab bij SARS-Cov-2 variant omikron (let op: er is een vervolg-addendum van 03-03-2022 en dit bevat een nieuw advies) In enkele studies, recent verschenen als preprint, werd het neutraliserend vermogen van diverse monoklonale antistoffen bij verschillende virusvarianten onderzocht (in-vitro), waaronder omikron (B.1.1.529). Het Amerikaanse National Institute of Health geeft hiervan een samenvatting en vermeldt de daarbij te verwachten klinische activiteit. Uit al deze gegevens blijkt dat de omikron-virusvariant een zeer sterk verminderde gevoeligheid laat zien voor verschillende monoklonale antistoffen, waaronder casirivimab plus imdevimab (merknaam Ronapreve, ook bekend als REGEN-COV). Hierdoor is er bij een infectie door de omikron-variant geen klinisch effect meer te verwachten van de behandeling met een combinatie van deze middelen. De overgang van de delta-variant naar de omikron-variant verloopt ook in Nederland zeer snel. De epidemiologische dynamiek laat verwachten dat dan het percentage van de omikron-variant op vrij korte termijn de overgrote meerderheid van infecties veroorzaakt. Aanpassing advies ten aanzien van behandeling met monoklonale antistoffen De bovengenoemde bevindingen hebben geleid tot de volgende aanpassing van het advies ten aanzien van het gebruik van casirivimab plus imdevimab in de behandeling van COVID-19. Bij patiënten die in een ziekenhuis worden opgenomen: Indien in een ziekenhuis en/of regio meer dan 50% van de infecties veroorzaakt wordt door de omikron-variant, wordt empirische behandeling* van antistof-negatieve patiënten met casirivimab plus imdevimab niet meer aanbevolen. Het verwachte voordeel op de mortaliteit op dag 28 daalt dan op groepsniveau naar minder dan 2-3%.) Bij ambulante patiënten: Dezelfde aanbeveling geldt voor toediening van de combinatie van casirivimab plus imdevimab aan ambulante patiënten. * Indien er door middel van genotypering direct kan worden vastgesteld dat een infectie veroorzaakt wordt door een niet-omikron-variant van SARS-Cov-2, dan kan er op individuele basis casirivimab plus imdevimab voorgeschreven worden, mits de patiënt aan de behandelcriteria voldoet. Er is op dit moment geen alternatief beschikbaar. NB: De potentiële geschiktheid van het middel sotrovimab wordt op dit moment onderzocht. Sotrovimab is een monoklonale anti-spike antistof die tegen de omikron-variant relatief beperkt het neutralisatievermogen verliest (in vitro). Er zijn met deze monoklonale antistof nog geen onderzoeksresultaten uit klinische studies bekend. Ook zijn er nog geen data over de effectiviteit ten aanzien van het voorkomen van ziekenhuisopname in ambulante patiënten die zijn geïnfecteerd met de omikron-variant. Referenties: - https://doi.org/10.1101/2021.12.14.21267772 - https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.12.14.21267772v1.full.pdf

-------------- Einde addendum; 23-12-2021 --------------

-------------- Addendum; 20-01-2022 ---------------------

Addendum d.d. 20 januari 2022 Plaatsbepaling Sotrovimab (aanvulling op het addendum van 23 december 2021, let op: er is een vervolg-addendum van 03-03-2022 en dit bevat een nieuw advies)  Sotrovimab is een monoklonale anti-spike antistof die in in-vitro studies, ten opzichte van de delta-variant, het neutralisatievermogen tegen de omikron-variant grotendeels behoud (https://covdb.stanford.edu/page/susceptibility-data/). Er zijn met deze monoklonale antistof echter alleen resultaten uit gerandomiseerde fase 3 studies bekend bij patiënten met COVID-19 veroorzaakt door een niet-omikron-variant. Een gerandomiseerd dubbelblind uitgevoerd onderzoek bij ambulante patiënten met 1 risicofactor voor een ernstig beloop, toonde een statistisch significant voordeel op de kans op opname of mortaliteit op dag 29: 1% in de sotrovimab-groep vs. 7% in de placebogroep (zie resultaten van Gupta et al. in de tabel). Deze patiënten werden zeer vroeg behandeld, namelijk binnen 5 dagen na de start van symptomen. Tevens was vaccinatie een exclusiecriterium. De ‘number needed to treat’ (NNT) om 1 opname te voorkomen was in deze populatie ongeveer 17. Hoewel de interpretatie complex is, laten de voorlopige resultaten van epidemiologische studies zien dat voor de omikron-variant het risico voor hospitalisatie lager ligt in vergelijking met de delta-variant. De actuele voorafkans op ziekenhuisopname is van belang in verband heeft directe invloed op het NNT. Tot heden laat onderzoek bij opgenomen patiënten geen voordeel zien op overleving (zie de resultaten van de studies van Self et al. in de tabel). Conclusies: Behandeling met sotrovimab ≤5 dagen na start symptomen zorgt bij ongevaccineerde patiënten voor een vermindering van de kans op opname in het ziekenhuis. Het verwachte effect op de mortaliteit is klein. Omdat de voorafkans op opname of overlijden waarschijnlijk aanzienlijk kleiner is bij de omikron-variant, moet onder de huidige epidemiologische omstandigheden rekening worden gehouden met een hoger NNT om 1 ziekenhuisopname te voorkomen dan gerapporteerd in de gepubliceerde studies. Om deze reden werd gekozen voor een smaller indicatiegebied dan voortvloeide uit de klinische studie, en wordt aanbevolen om alleen ernstig immuun-gecompromitteerde ambulante patiënten onder bepaalde voorwaarden met sotrovimab te behandelen. Er is op dit moment geen bewijs dat Sotrovimab de mortaliteit verlaagt of een gunstige invloed heeft op het klinisch herstel indien toegediend bij - al dan niet - anti-spike antistoffen negatieve gehospitaliseerde patiënten. Advies: Bij patiënten met bewezen infectie met SARS-CoV-2 die in een ziekenhuis worden opgenomen: Toediening van sotrovimab wordt in deze setting niet aanbevolen als onderdeel van de standaardbehandeling van COVID-19. NB: Voor behandeling met sotrovimab van patiënten met een extra verhoogd risico op een ernstig beloop (bijvoorbeeld immuungecompromiteerde patiënten) ontbreekt vooralsnog bewijs om dit te kunnen onderbouwen. Bij ambulante patiënten met bewezen infectie met SARS-CoV-2:    Omdat de omikron-variant overal in Nederland de dominante virusstam is, wordt ambulante empirische behandeling met een eenmalige gift sotrovimab 500 mg i.v. geadviseerd bij patiënten die:            - ≤5 dagen symptomen hebben passend bij COVID    EN - ongevaccineerd zijn of gevaccineerd en anti-spike seronegatief   EN - een zeer hoog risico hebben op een ernstig beloop vanwege een afweerstoornis volgens de ondergenoemde criteria (https://www.rivm.nl/covid-19-vaccinatie/vragen-achtergronden/immuungecompromitteerden )** *Indien er door middel van genotypering direct kan worden vastgesteld dat een infectie veroorzaakt wordt door een niet-omikron-variant van SARS-Cov-2, dan kan er op individuele basis casirivimab plus imdevimab voorgeschreven worden (andere variant dan omikron), ofwel sotrovimab, mits de patiënt aan de betreffende behandelcriteria voldoet. **Het gaat om patiënten met een ernstige afweerstoornis die onder behandeling zijn bij een medisch specialist: Na orgaantransplantatie; Na beenmerg- of stamceltransplantatie (autoloog of allogeen)#; Patiënten die behandeling voor een kwaadaardige hematologische aandoening ondergaan of recent hebben ondergaan, waaronder CAR-T-cel therapie#; Alle patiënten met een hematologische maligniteit waarvan bekend is dat dit geassocieerd is met ernstige immuundeficiëntie (bijv. chronische lymfatische leukemie, multiple myeloom, ziekte van Waldenström)#; Alle kankerpatiënten (solide tumoren) die minder dan 3 maanden voor hun COVID-19 vaccinaties chemotherapie en/of immune checkpoint inhibitors toegediend kregen; Alle nierpatiënten, die door een specialist gecontroleerd worden, met eGFR <30ml/min^1.73m2 met immunosuppressiva; Alle dialysepatiënten; Personen met primaire immuundeficiëntie waarbij hun specialist dat geïndiceerd vindt (volgens gedefinieerde lijst met indicaties door de Nederlandse Internisten Vereniging); Patiënten die behandeld worden met de volgende immunosuppressiva: B-cel depleterende medicatie: anti-CD20 therapie, zoals Rituximab, Ocrelizumab; Sterk lymfopenie-inducerende medicatie: fingolimod (of soortgelijke S1P agonisten),cyclofosfamide (zowel pulsen als hoog oraal); mycofenolaat mofetil in combinatie met langdurig gebruik van 1 of meerdere andere immunosuppressiva #: indien hiervoor onder behandeling of in de afgelopen 2 jaar hiervoor onder behandeling geweest. Logistieke informatie over bestellen van sotrovimab vindt u hier. NB. Volgens de laatste berichtgeving is sotrovimab vanaf maandag 24 januari beschikbaar in Nederland en bij het RIVM op de gebruikelijke wijze door ziekenhuisapothekers te bestellen. Referenties: - https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2107934  - https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(21)00751-9/fulltext

-------------- Einde addendum; 20-01-2022 --------------

-------------- Addendum; 03-03-2022 --------------------- 

Addendum d.d. 03 maart 2022 Plaatsbepaling Sotrovimab (aanvulling op de addenda van 23 december 2021 en 20 januari 2022) Sotrovimab is een monoklonale anti-spike antistof die in in-vitro studies, ten opzichte van de delta-variant, het neutralisatievermogen tegen de omikron-variant BA.1 grotendeels behield (https://covdb.stanford.edu/page/susceptibility-data/). Inmiddels is er een nieuwe omikron-variant, BA.2, dominant in Nederland (https://www.rivm.nl/nieuws/omikron-subvariant-BA.2-dominant-daling-ziekenhuisopnames). Het neutralisatievermogen van sotrovimab tegen deze variant lijkt op basis van in-vitro data uit pre-print artikelen, ten opzichte van de BA.1 variant, sterk verminderd. Ten gevolge van het sterk verminderde neutralisatievermogen valt een afgenomen effectiviteit te verwachten wat betreft het voorkomen van ziekenhuisopname van patiënten met een hoog risico op een ernstig beloop. Ondanks het ontbreken van klinische studies naar het effect van sotrovimab bij infecties met de BA.2 variant, is het verminderde neutralisatievermogen, het relatief mildere ziektebeloop bij de omikron-varianten in het algemeen en de praktische bezwaren van intraveneuze therapie in de ambulante setting, allen samengenomen de rationale om sotrovimab niet langer te adviseren als (vroege) behandeling van COVID-19.  Advies:  Toediening van sotrovimab wordt niet langer geadviseerd als (vroege) behandeling van COVID-19 in de ambulante setting. Bij opgenomen patiënten blijft het advies ongewijzigd en wordt sotrovimab ook niet aanbevolen.  NB: Indien er lokaal/regionaal nog een relatief hoge frequentie van de BA.1 variant wordt waargenomen OF indien door middel van genotypering direct kan worden vastgesteld dat een infectie veroorzaakt wordt door omikron-variant BA.1 van SARS-Cov-2, kan er op individuele basis sotrovimab voorgeschreven worden aan ambulante patiënten die aan de betreffende behandelcriteria voldoen (zie addendum 20 januari 2022). Referenties: - https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.02.15.480166v1 - https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.02.07.479306v1.full-text - Stanford website: https://covdb.stanford.edu/page/susceptibility-data/

-------------- Einde addendum; 03-03-2022 --------------

 

-------------- Addendum; 01-07-2022 --------------

Addendum d.d. 01 juli 2022: Tixagevimab/cilgavimab (merknaam Evusheld) Tixagevimab/cilgavimab (Evusheld) is een combinatie van twee recombinante, humane anti-SARS-CoV-2 antistoffen, bindend aan niet-overlappende epitopen van het receptor-binding domain (RBD) op het spike eiwit van SARS-CoV-2. De effectiviteit van tixagevimab/cilgavimab is onderzocht in de TACKLE-studie in een dosering van 300 mg plus 300 mg (600 mg totaal) voor de vroege behandeling van ongevaccineerde, ambulante patiënten met minder dan 7 dagen klachten. In de tixagevimab/cilgavimab groep kreeg 4% een ernstige COVID-19 infectie of overleed versus 9% in de controlegroep. Dit kwam neer op een absolute risico reductie van 4,5% (95% CI: 1,1-8,0: p<0.0001) na 30 dagen follow up. Het ‘number needed to treat’ (NNT) om een ernstige COVID-19 infectie met ziekenhuisopname (of overlijden) te voorkomen was in deze populatie ongeveer 22. Tixagevimab/cilgavimab is ook onderzocht en geregistreerd als pre-expositie profylaxe (PrEP) van COVID-19 in patiënten, die matig tot ernstig immuungecompromitteerd zijn en bij wie een inadequate immuunrespons verwacht wordt na COVID-19 vaccinatie of bij wie volledige vaccinatie met COVID-19 vaccins niet mogelijk is, vanwege ernstige allergische reacties op het COVID-19 vaccin. Een tussentijdse analyse van de PROVENT-studie met op dat moment 5197 patiënten, toonde dat 0,2% van de patiënten in de groep behandeld met de monoklonale antistoffen en 1,0% van de placebogroep een symptomatische COVID-19 infectie ontwikkelde binnen 183 dagen. Patiënten kregen in deze studie 150 mg tixagevimab plus 150 mg cilgavimab (300 mg totaal) als intramusculaire injectie of placebo. De hazard ratio was 0,17 (95% CI 0,08-0,33) met een maximale follow-up van 6 maanden. Er moesten 125 mensen behandeld worden om 1 symptomatische infectie te voorkomen. Gezien de lange halfwaardetijd (ongeveer 90 dagen) van tixagevimab/cilgavimab als intramusculaire injectie, werd er een bescherming tegen COVID-19 van minimaal 6 maanden verwacht. Overwegingen Beide bovengenoemde studies naar de combinatie van tixagevimab/cilgavimab werden uitgevoerd voordat de omikron variant dominant werd. Er zijn gegevens dat tixagevimab/cilgavimab in-vitro enig neutraliserend vermogen blijft behoudt tegen de omikron BA.2 variant, zij het 1.4 tot 8.1 keer minder dan tegen de originele virusstam (“Wuhan variant”) [10.1056/NEJMc2201933]. Het is onduidelijk welk klinische effectiviteit er te verwachten is op het voorkomen van ziekenhuisopnames bij de omikron BA.2 variant. Het neutraliserend effect in-vitro tegen de actueel circulerende varianten BA.4 en BA.5 lijkt zodanig afgenomen dat er geen of nauwelijks klinisch effect te verwachten is (https://covdb.stanford.edu/susceptibility-data/table-mab-susc/). Dit geldt voornamelijk voor tixagevimab, maar ten dele ook voor cilgavimab. De mogelijke selectie van resistente virusstammen onder langdurige behandeling is daarbij een aanvullend punt van zorg. Conclusie/advies: Mede i.v.m. het ontbreken van klinische studies naar het effect van tixagevimab/cilgavimab bij patiënten met COVID-19 veroorzaakt door de omikron BA.2, BA.4 of BA.5 variant, is de combinatie van het verminderde neutralisatievermogen en het relatief mildere ziektebeloop bij de omikron-varianten in het algemeen de reden om tixagevimab/cilgavimab niet te adviseren als (vroege) behandeling van COVID-19. Ook voor de vroege behandeling van kwetsbare, ambulante of opgenomen patiëntengroepen zonder respons op vaccinatie wordt tixagevimab/cilgavimab om dezelfde redenen nu niet geadviseerd. Pre-expositieprofylaxe wordt op basis van de huidige data en de beperkte beschikbaarheid eveneens niet geadviseerd.  NB: Voor de vroege behandeling van kwetsbare, ambulante, patiëntengroepen zonder respons op vaccinatie met orale virusremmers, zie het advies over de plaatsbepaling van deze middelen.

-------------- Einde addendum; 01-07-2022 --------------

4.1.2.2 - Pre-expositie profylaxe en post-expositie profylaxe

Onderzoeken naar profylactisch gebruik van monoklonale antistoffen
Deze tabel bestaat uit 5 kolommen. Op uw pc, laptop, tablet en telefoon en kunt u horizontaal schuiven/scrollen. 

Referentie	Type onderzoek	Populatie	Resultaten	Opmerkingen
Post-expositie profylaxe
Cohen, JAMA, 202188	Dubbelblinde RCT in verpleeghuissetting (666 personeel, 300 bewoners); 588 monotherapie bamlanivimab (4200 mg i.v.) vs. 587 placebo Inclusie binnen 7 dg na positieve index in instelling	Alleen resultaten voor PCR-negatieve en serologisch negatieve patiënten op baseline (retrospectieve analyse): uiteindelijk 484/588 vs. 482/587 Bewoners: leeftijd mediaan 76 jr (range 31-104)	Primair eindpunt: mild of ernstige COVID-19 tot 8 wkn. na randomisatie: 8.5% vs. 15.2% in placebo-arm (OR 0.43; 95%CI 0.28-0.68). Bij bewoners 8.8% vs. 22.5% (OR 0.20; 95%CI 0.08-0.49), personeel: 8.4% vs. 12.2% (OR 0.58; 95%CI 0.33-1.02)
O’Brien, NEJM, 202189	Dubbelblinde RCT: subcutaan REGEN-COV 1200 mg vs. placebo binnen 96 uur na PCR-positieve huisgenoot	Leeftijd gem. 42.9 jaar (range 12-92) In totaal 1209 huishoudens 30.5% had risicofactor voor COVID-19	Primair eindpunt: symptomatische lab-bevestigde COVID-19 op dag 28. Risicoreductie 81%: 11/753 (1.5%) vs. 59/752 (7.8%)	Indien geïnfecteerd: symptoomduur 1.2 wk vs. 3.2 wk (in placebo-arm) Duur van aanwezigheid hoge virale load (>104 copies/ml) korter: 0.4 wk vs. 1.3 wk. Ziekenhuisbezoek/opname: 0/753 vs. 4/752. Veiligheid: 1% in beide groepen ernstige bijwerking, geen veronderstelde relatie met medicatie. Op plek van injectie bij 4.2% in REGEN-COV arm reactie (vs. 1.5% in placebo-arm

Profylactisch gebruik: pre-exposure profylaxe en post-expositie profylaxe
Er zijn een aantal onderzoeken gaande waarbij monoklonale antistoffen worden toegediend als pre- of post-expositieprofylaxe, zowel bij kwetsbare personen als bij huishoudcontacten.

Pre-expositie profylaxe: op dit moment zijn er te weinig data om hier een advies over te kunnen formuleren.

Post-expositie profylaxe: In het verpleeghuis bleek intraveneus bamlanivimab monotherapie bij ouderen indien toegediend binnen 7 dagen na een bewezen COVID-19 in de instelling het ontstaan van symptomatische COVID-19 significant te verminderen van 22.5% (placebo-groep) naar 8.8%⁸⁸. Bij het personeel werd geen statistisch significante reductie op het optreden van COVID-19 gezien (8.4% vs. 12.2%). Daarom concluderen de auteurs dat het maximale effect van monoklonale PEP verwacht kan worden bij personen met een suboptimale respons tegen SARS-CoV2 infectie en niet bij personen wiens eigen immuunrespons nog functioneel is. Monotherapie bamlanivimab wordt niet meer geadviseerd vanwege het risico op verminderde gevoeligheid van virusvarianten voor dit middel.

Ook in huishoudens was PEP (REGEN-COV) effectief in het verminderen van het optreden van (a)symptomatische COVID-19: 81% reductie⁸⁹. Dit werd subcutaan toegediend binnen 96 uur na een positieve PCR-test van een huisgenoot. Als er toch COVID-19 ontstond, was er een kortere duur van symptomen, een lagere viral load en snellere virusklaring, zodat verdere transmissiereductie aannemelijk is. Secundair werd er retrospectief gekeken naar huishoudcontacten die al wel antistof-positief waren op baseline, die in de primaire analyse niet waren meegenomen. Ook daarbij werd reductie van infecties waargenomen: 1/235 (0.4 %) met REGEN-COV vs. 5.222 (2.3%) in de placebo-arm; OR 0.19 (95%CI 0.02-1.68). Vergeleken met de percentage bij antistof negatieven (1.5% vs. 7.8%) was dit al substantieel lager, zodat PEP bij antistof positieven voor reductie van infectie of opnames in elk geval betekent dat veel mensen behandeld moeten worden met beperkte klinische winst.

Advies: Op dit moment wordt PrEP of PEP met monoklonale antistoffen niet geadviseerd.

4.1.2.3 - Specifieke aspecten van therapie met monoklonale antistoffen

• Registratie:
  Casirivimab plus imdevimab is nu geregistreerd is voor de behandeling van COVID-19 bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder die ten minste 40 kg wegen, die geen extra zuurstof nodig hebben en een verhoogd risico lopen op progressie tot ernstige COVID-19. Daarnaast zijn deze monoklonalen geregistreerd voor de preventie van COVID-19 bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder die ten minste 40 kg wegen. Additionele informatie over effectiviteitsbeperkingen of bijwerkingen, aanvullend op de data van registratie, is nu nog niet beschikbaar.
  
  
• Beschikbaarheid: Casirivimab/imdevimab is nu beschikbaar via het RIVM in Nederland. Voor aanvragen van monoklonale antistoffen in de ziekenhuizen moet contact opgenomen worden met de ziekenhuisapotheek. Toediening is in deze fase toegestaan na de gebruikelijke stappen van voorlichting van de patiënt over toediening van een niet-geregistreerd geneesmiddel en het vastleggen van informed consent (traceerbaar in het patiëntendossier). Het gaat om de infusie van 2 flacons, waarvan 1 flacon 1200 mg van casirivimab bevat en de ander 1200 mg imdevimab.
  
  
• Vaccinatie: Houd er rekening mee dat er nu wordt geadviseerd in de drie maanden na het gebruik van monoklonale antilichamen geen boostervaccinatie te geven in verband met mogelijke interferentie.
  
  
• Veiligheid: 1-2% van de personen kreeg een infusiereactie na monoklonale antistoffen, echter geen systemische allergische reactie. In alle studies werden zwangeren en vrouwen met borstvoeding geëxcludeerd. Overweeg aan opgenomen symptomatische zwangere of lacterende vrouwen met COVID-19 REGEN-COV2 (casirivimab and imdevimab) monoclonale antistoffen te geven als zij geen SARS-CoV-2 antistoffen hebben gemaakt.
  
  
• Varianten: in preprints wordt de in vitro gevoeligheid van de verschillende monoklonale antistoffen bij de verschillende virusvarianten vermeld, waarvan de National Institute of Health een samenvatting geeft en de daarbij te verwachten klinische activiteit. Verder is gemeld dat combinatietherapie nodig is om het ontstaan van resistente varianten (‘escape mutants’) onder therapie te voorkomen. Of deze ontstaan en wat de nadelige klinische consequenties van deze mutanten zijn, is nog onbekend, maar verspreiding van therapieresistente varianten binnen het ziekenhuis of erbuiten is uiterst onwenselijk.

 

4.1.3 - Remdesivir

Remdesivir (RDV), een nucleoside-analoog, heeft activiteit tegen onder andere ebola en coronavirussen. Activiteit tegen ebola is aangetoond in vitro en bij apen, wat ertoe leidde dat RDV een van de vier armen was in de PALM Trial in Democratic Republic of Congo³. De dosering bij volwassenen was eenmalig een oplaaddosis van 200 mg intraveneus (i.v.) gevolgd door 9 dagen 100 mg i.v. per dag. De kinderdosering (< 40 kg lichaamsgewicht) bij ebola was een oplaaddosis van 5 mg/kg i.v. op dag 1, gevolgd door 2.5 mg/kg eenmaal per dag gedurende 9 dagen. Ten opzichte van andere therapie met monoklonale antilichamen was de mortaliteit ten gevolge van ebola hoger bij gebruik van RDV. Omdat er geen placebo-arm was meegenomen, is niet bekend of er in het geheel geen therapeutisch effect bij ebola infectie bij de mens aanwezig is of dat deze dosering van RDV onvoldoende is.

Veiligheidsdata uit fase 1-onderzoek is nog niet gepubliceerd, ondanks dat er meerdere fase-1 onderzoeken zijn verricht (https://www.remdesivir.com/us/clinical-data/). Vooral ALAT en ASAT-stijging wordt genoemd als bijwerking in de SmPC (https://lci.rivm.nl/remdesivir).
De EMA onderzoekt momenteel of er een verhoogd risico is op nefrotoxiciteit bij gebruik van remdesivir naar aanleiding van berichten hierover bij patiënten met COVID-19 die remdesivir toegediend kregen.
Na beoordeling door de European Medicine Agency (EMA), verleende de Europese Commissie op 3 juli 2020 een voorwaardelijke ‘marketing authorisation’ voor remdesivir (Veklury) voor 1 jaar.

4.1.3.1 - Preklinisch onderzoek: SARS-CoV-1, MERS-CoV en SARS-CoV-2

Bij in vitro onderzoek met humane longcellijnen is er activiteit van RDV tegen SARS-CoV-1, MERS-CoV en SARS-CoV-2^4,5. Bij SARS-CoV-2 heeft RDV bij relatief lage concentraties antivirale activiteit⁶. Bij MERS-CoV is antivirale activiteit in een muizenmodel aangetoond: zowel profylactisch als 24 uur na infectie werd aangetoond dat de virale load met 2 of meer log afneemt op dag 4-5 post-infectie met minder fysieke consequenties van infectie⁷. Bij resusapen bleek toediening van RDV 12 uur na blootstelling aan SARS-CoV-2 te leiden tot minder longontsteking en lagere virale load in de longen⁸.

4.1.3.2 - Klinisch onderzoek bij COVID-19

Vanwege de bewezen in vitro activiteit werd RDV al vanaf het begin van de pandemie gebruikt voor behandeling van COVID-19 in de dosering die bij Ebola infectie was gebruikt. Pas recent zijn behandeldata gepubliceerd van gerandomiseerde onderzoeken, terwijl al wel eerder data uit een compassionate use programma en case reports verschenen. In de onderstaande tabel worden de behandelresultaten samengevat die er uit de verschillende onderzoeken bekend zijn.

Tabel 2. Behandelresultaten in gerandomiseerde klinische studies met Remdesivir

Deze tabel bestaat uit 8 kolommen. Op uw pc, laptop, tablet en telefoon en kunt u horizontaal schuiven/scrollen. 

	Type onderzoek (n)	Duur symptomen voor start van RDV	Ernst infectie	Virale klaring	Klinische verbetering	IC-opname/ MV	Overlijden
Wang, Lancet, 20209	Dubbelblind RCT: i) RDV 158, ii) placebo 78. Mediane leeftijd 65 jr (IQR 56-71). Inclusie O2 sat ≤ 94% of PaO2/FiO2 <300mmHg	Mediaan 10 dagen (IQR 9-12)	82-83% in cat. 3 qua ernst, 18-12% in cat. 4	Geen significant verschil in afname over tijd (sample NF of OF)	ITT-analyse: tijd tot klinische verbetering* i) mediaan 21 dg (IQR 13-28) en ii) 23 (IQR 15-28); HR 1,23 (95% CI 0,87-1,75)	Op dag 14: MV of ECMO i) 4/153 (3%) en ii) 7/78 (9%). Duur MV i) mediaan 19 en ii) 42 dg#	Geen statistisch significant verschil in dag 28 mortaliteit: i) 22/158 (14%) vs. ii) 10/78 (13%)
Beigel, NEJM, 202010 (ACTT1 study)	Dubbelblind RCT: i) RDV 541, ii) placebo 521. Mediane leeftijd 59 jr (SD ± 15). ¥	Mediaan 9 dagen (IQR 6-12)	27% MV of ECMO op baseline (cat. 7), 18% cat. 6, 41% cat. 5.	ND	Kortere tijd tot klinische verbetering##: mediaan i) 10 dg (95%CI 9-11) vs ii) 15 dg (95%CI 13-18); RR 1.29 (95% CI 1.12- 1.49). Indien cat. 7 RR 0.98 (95% CI, 0.70 -1.36).	Van cat 4,5 of 6 bij start naar cat 7 (MV of ECMO) op dag 15 i) 30/402 (7%) en ii) 44/364 (12%)	Dag 14 mortaliteit: i) 6.7 % vs ii) 11,9%.  HR 0.55 (95% CI 0.36-0.83) voor totale groep, over de subgroepen alleen statistisch significant in cat. 5 HR 0.28 (95% CI 0.12–0.66).
Spinner, JAMA, 202012	Open-label RCT bij matig ernstige COVID-19 (O2 sat >94%): i) 5 dg RDV (n=191) mediane leeftijd 58 jr (IQR 48-66) vs ii)10 dg RDV (n=193) 56 jr (45-66) vs iii) SOC (n=200) 57 jr (45-66)	i en ii) Mediaan 8 dg (IQR 5-11); iii) 9 dg (IQR 6-11)	Op dag 1 zuurstoftoediening: I) 15%; ii) 12%; iii) 18%	ND	Voor 5 dg RDV vs SoC hogere kans op betere klinische status op een 7-puntsschaal op dag 11 (OR1.65; 95% CI, 1.09-2.48), voor 10 dg RDV versus SoC geen statistisch significant verschil (p=0.18)	Op dag 11 MV of ECMO i) 0 (0%); ii) 1 (1%); iii) 4 (2%).	Mortaliteit op dag 11: i) 0 (0%); ii) 2 (1%); iii) 4 (2%). Geen klinisch relevant verschil tussen groepen
WHO Solidarity onderzoek, 2021 13	Multicenter, open label RCT bij 11.266 volwassenen, waarin vergelijking RDV 10 dagen, HCQ, lopinavir plus interferon, interferon, SoC. Ruim 20% boven de 70 jaar.	ND	8% werd op baseline behandeld met mechanische ventilatie	Data van een subgroep uit Noorwegen 14 (n=36 met RDV en n=53 in SoC) : geen significante daling in viral load in NF swabs in eerste 15 dagen na randomisatie (daily viral decrease rate 0.113; 95% CI -0.001-0.227)	Geen statistisch significante verschillen in percentage dat ontslagen is op dag 7 door RDV t.o.v. controles	Geen statistisch significante reductie in indicatie voor mechanische ventilatie later tijdens opname met RDV (11.9%) versus controle (11.5%)	Mortaliteit op dag 28: 12.5% RDV; 12.7% in controles (RR 0.95 (95%CI 0.81-1.11)
Ader, Lancet, 2021 (DisCoVeRy) 15	Multicenter, open-label RCT bij 857 volwassenen, waarin vergelijking RDV 10d (of korter als ontslag) of SoC. Mediane leeftijd 64 jr (IQR 54-73)	Mediaan 9 dagen (IQR 7-12)	18% mechanische ventilatie op baseline	Geen significant verschil in afname over tijd (NF swabs van 677 mensen)	Geen statistisch significante verschillen in klinische status op een 7-puntsschaal op dag 15 (OR 0.98; 95% CI 0.77-1.25) of op dag 29 (OR 1.11; 95% CI 0.87-1.42)	Geen statistisch significante reductie in mechanische ventilatie op dag 15 RDV (15%) versus controle (19%) of dag 29 RDV (6%) versus controle (9%)	Mortaliteit dag 15: RDV (5%) versus controle (6%) en dag 29: RDV (8%) versus controle (9%). Geen significant verschil.

Legenda tabel 2
ECMO: Extracorporale membraan oxygenatie; ITT Intention to treat analyse; MV mechanische ventilatie; ND geen data; NF nasofaryngeaal; OF orofaryngeaal; RDV remdesivir; SOC Standard of Care

Gebruikte intraveneuze dosering: oplaaddosis 200 mg op dag 1, daarna dag 2-10 100 mg 1 dd, behalve in de SIMPLE onderzoeken waarbij 1 arm met RDV dag 2-5 100 mg 1 dd.

#: bij overlevenden na intubatie: n=3 in elke groep, geen significant verschil.

##: tijd tot verbetering is de eerste dag na start behandeling met uitkomst in categorie 1,2 of 3 op een 8-puntsschaal: niet opgenomen zonder beperkingen van activiteiten=1, niet opgenomen maar beperkt in activiteiten of thuis zuurstofbehoefte=2, opname zonder zuurstof behoefte of andere medische zorg=3, opname met behoefte medische zorg maar zonder zuurstofbehoefte=4, opname met zuurstofbehoefte=5, opname met non-invasieve ventilatie of high flow zuurstoftoediening=6, opname met MV of ECMO=7, dood=8.

¥: inclusiecriteria: radiologische afwijkingen op thorax-foto/CT of O₂ sat ≤ 94% of zuurstoftoediening met of zonder mechanische ventilatie.

¥¥: inclusiecriteria: radiologische afwijkingen op thorax-foto/CT en O₂ sat ≤ 94% of zuurstoftoediening met of zonder mechanische ventilatie. Exclusie: MV, ECMO, multi-orgaanfalen.

€: eindpunt is klinische status op dag 14 op 7-puntsschaal: ontslag uit ziekenhuis=7, opname zonder zuurstofbehoefte of andere medische zorg=6, opname met behoefte medische zorg maar zonder zuurstofbehoefte=5, opname met zuurstofbehoefte=4, opname met non-invasieve ventilatie of high flow zuurstoftoediening=3, opname met MV of ECMO=2, dood=1.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

De eerste klinische data over gebruik van RDV bij COVID-19 werden verkregen uit het internationale, multicenter compassionate use programma wat liep tot 7 maart 2020¹⁶. Daarna volgde er vier RCTs die remdesivir vergeleken met placebo of SoC. Deze RCTs werden samengevat in een Cochrane artikel dat werd opgesteld in april 2021¹⁷. Inmiddels is er een vijfde grote RCT gepubliceerd over het gebruik van remdesivir. Een beschrijving van deze RCTs volgt hieronder:

1. De eerste gepubliceerde RCT van Wang et al. ⁹ toonde dat er geen statistisch significant, klinisch relevant of virologisch verschil was tussen patiënten die behandeld werden met RDV of placebo. Parallel gebruik van lopinavir/ritonavir, interferon en/of corticosteroïden (bij twee derde van de patiënten werd dit toegediend) was toegestaan. Klinische verbetering werd gedefinieerd door een verbetering van 2 punten op een 6-puntsschaal. Echter, dit Chinese onderzoek in 10 ziekenhuizen in Wuhan had onvoldoende power, omdat dit onderzoek stopte op 12 maart 2020 vanwege afnemende aantallen patiënten door het indammen van de uitbraak. Ook bij patiënten die binnen 10 dagen na start van symptomen behandeld waren, was er geen statistisch significant verschil in klinische verbetering tussen beide groepen op dag 28, alhoewel er dan door RDV wel 5 dagen eerder een klinische verbetering op de bovengenoemde schaal werd bereikt. Toediening van RDV resulteerde echter niet in kortere duur van opname: mediaan 25 dagen (IQR 16-38) bij RDV en 26 dagen (IQR 18-36) bij placebo. Qua frequentie, ernst- en type bijwerkingen ontliepen de groepen elkaar niet. In dit onderzoek was er dus een getalsmatige afname in aantal dagen beademing of in dagen tot bereiken van klinische verbetering. Patiënten werden relatief laat behandeld (mediaan 10 dagen na start symptomen), maar in een stadium waarbij de meerderheid van hen nog niet ernstig zuurstofbehoeftig was: ruim 80% had bij opname categorie 3 ziekte: wel zuurstoftoediening, maar geen (non-)invasieve beademing.
   
   
2. De tweede RCT was een multicenter onderzoek (ACTT-1) in meerdere landen dat door de NIAID gesponsord werd¹⁰ (NCT04280705). De primaire uitkomst was de tijd tot herstel, dat gedefinieerd werd als de tijd tot het bereiken van categorie 1,2 of 3 op een 8-puntsschaal. Patiënten waren zieker dan in de RCT beschreven door Wang et al⁹, want 27% was al geïntubeerd of onderging ECMO bij start therapie, dat was 9.7% in het Chinese onderzoek over de hele onderzoeksperiode. Verbetering werd significant eerder bereikt met RDV dan met placebo, mediaan 10 vs. 15 dagen voor de totale onderzoekspopulatie. Dit bleek met name bepaald te worden door patiënten met slechts beperkte zuurstofbehoefte (bij start behandeling cat. 5): 7 versus 9 dagen RR 1.45 (95% CI 1.18-1.79). Dit kon niet worden aangetoond voor ziekere patiënten: cat. 6 (RR 1.09 (95% CI 0.76-1.57) of patiënten die al bij aanvang van therapie mechanische beademing of ECMO nodig hadden, cat. 7 (RR 0.98, 95% CI, 0.70-1.36). Deze bevinding kan mogelijk deels verklaard worden door de grotere aantallen patiënten in cat. 5, zodat daarbij wel statistische significantie kon worden bereikt in tegenstelling tot de kleinere subgroepen van patiënten die ernstiger ziek waren. Patiënten die binnen 10 dagen na start van symptomen werden gerandomiseerd naar remdesivir hadden een hogere kans op sneller klinisch herstel (RR 1.37, 95% CI 1.14-1.64), Bij start remdesivir na die 10 dagen was dat verschil niet meer significant ten opzichte van placebo (RR 1.20, 95% CI 0.94-1.52). In de ACTT1-studie werden bij bijna één kwart van de patiënten ook corticosteroïden toegediend, zonder precisering van dosis. In een subgroepanalyse van deze patiënten met corticosteroïden met RDV of met placebo, bleef het verschil in eerder herstel gehandhaafd voor RDV, waardoor de auteurs concludeerden dat RDV een additioneel klinisch effect heeft bovenop corticosteroïden. Opnameduur was korter in de remdesivir-arm: mediaan 12 versus 17 dagen. Voor mortaliteit werd een statistisch significant verschil gezien tussen beide armen alleen voor de cat. 5 patiënten op dag 15. Omdat dit de grootste groep patiënten was, was mortaliteit voor de totale remdesivir-arm daardoor ook lager op dag 15. Op dag 29 was dat verschil voor de totale onderzoekspopulatie op RDV niet meer statistisch significant: 11.4% en 15.2% in respectievelijk de remdesivir- en de controlegroep (RR 0.73, 95%CI 0.52-1.03).  Het aantal bijwerkingen in beide groepen was niet statistisch significant verschillend.
   
   
3. In het gerandomiseerde, open label onderzoek met minder ernstig zieke COVID-19 patiënten ouder dan 12 jaar met radiologische afwijkingen en perifere zuurstofsaturatie > 94% wordt 5 dagen remdesivir (n=191), vergeleken met 10 dagen (n=193) en standaardzorg (n=200) ¹². Tot de standaardzorg behoorde onder meer de toediening van corticosteroïden (circa 20%), die ook aan patiënten die RDV kregen konden worden toegediend. De resultaten van dit onderzoek zijn lastig te vertalen naar de klinische praktijk, wat wordt veroorzaakt door de gebruikte uitkomstmaat. De uitkomstmaat was hierbij de odds op een betere distributie op een 7-puntsschaal van de klinische status op dag 11, waarbij 1 dood was en 7 ontslag. Op basis van deze uitkomstmaat hadden patiënten met 5 dagen RDV een betere odds t.o.v. standaardzorg OR 1.65 (95% CI 1.09-2.48). Echter, voor de 10 dagen RDV t.o.v. standaardzorg kon volgens de auteurs deze maat niet berekend worden, maar was het verschil niet statistisch significant (p=0.18). Verder bleek dat 10 dagen remdesivir geen verbetering gaf ten opzichte van SoC, maar 5 dagen remdesivir behandeling wel, terwijl van de groep met 10 dagen behandeling maar 38% de behandeling afmaakte. Effectief kregen de patiënten in deze arm dus slechts mediaan 6 dagen RDV. Er waren geen statistisch significante verschillen tussen de 3 groepen op alle secundaire uitkomstmaten, waaronder tijd tot herstel, tijd tot klinische verbetering, opnameduur, optreden van bijwerkingen en overlijden op dag 28 of IC opname. Op dag 14 was in beide RDV-groepen 76% ontslagen en in de SoC groep 67%. In de subgroep-analyse gaf vroege behandeling (binnen 9 dagen na ontstaan van symptomen) geen statistisch significante kans op een verbetering van 1 punt (Figure 2).
   De bevindingen over het gevonden, beperkte klinisch verschil ten faveure van remdesivir versus placebo in deze groep met milde presentatie van COVID-19 komt overeen met de bevindingen in de vergelijkbare subgroep van de ACTT1-studie¹⁰ die geen zuurstof bij opname nodig hadden. De leeftijd van de patiënten in dit onderzoek was relatief jong (mediaan < 60 jaar), waardoor nog onbekend is of ouderen er meer klinisch voordeel van zouden hebben. Op basis van de uitkomsten concluderen de auteurs zelf dat het klinisch belang van 5 dagen remdesivir-behandeling in de onderzochte populatie onduidelijk blijft.
   
   
4. Het WHO Solidarity onderzoek is een gerandomiseerd, open-label onderzoek in 405 ziekenhuizen in 30 landen waarin 11.266 volwassenen werden vergeleken in de intention to treat-analyse met verschillende armen: remdesivir (n=2750), hydroxychloroquine (n=954), lopinavir/ritonavir (n=1411), interferon plus lopinavir/ritonavir (n=651), interferon (n=1412) of geen onderzoeksmedicatie maar toediening van lokale Standard of Care (n=4088) ¹³. Van de patiënten was 19% ouder dan 70 jaar en 8% werd mechanisch geventileerd bij start van onderzoeksmedicatie. Primair eindpunt was overlijden in het ziekenhuis, waarbij follow-up eindigde bij ontslag.
   Vijftig procent van de patiënten die remdesivir kregen was in Europa of Canada geïncludeerd. Elke patiënt die tijdens randomisatie niet voor een te onderzoeken medicijn werd geselecteerd, werd als controle gebruikt om zo diens uitkomsten te kunnen vergelijken met die van patiënten die het medicijn kregen. Er wordt niet, zoals in de andere RCTs, een verdere uitsplitsing gedaan bij opgenomen patiënten met alleen additioneel zuurstof (cat. 5 uit onderzoek van Beigel et al.) en non-invasieve beademing/high flow zuurstof (cat. 6), waardoor vergelijking van uitkomsten tussen beide onderzoeken bemoeilijkt wordt. De duur van de symptomen voor start van medicatie is niet gegeven. Het primaire eindpunt was overlijden in het ziekenhuis. In de RDV-arm was dat 12.5% op dag 28 en voor de controle-arm 12.7% (RR 0.95 95%CI 0.81-1.11). Voor de meest zieke patiënten, die mechanische ventilatie moesten ondergaan, was dat 43.0% in de RDV-arm en 37.8% in de controle-arm (RR 1.20, 99%CI 0.80-1.80) op dag 28. Deze mortaliteitscijfers zijn substantieel hoger dan die voor patiënten in het ACTT1-onderzoek die bij start van onderzoeksmedicatie al mechanisch beademd moesten worden (22% in RDV-arm, 19% in placeboarm). Een numeriek lagere mortaliteit werd gezien bij opgenomen patiënten met extra zuurstof of non-invasieve beademing in de RDV-arm (9.4%) versus de controles (10.6%) conform de ACTT1-study, maar dit was ook in dit Solidarity-onderzoek niet statistisch significant lager (RR 0.86, 99% CI 0.67-1.11). Verder leidde toediening van RDV in vergelijking met de andere behandelarmen of controles niet tot een significant verschil in het voorkómen van mechanische beademing (RDV 11.9% en controle-arm 11.5%) of een hoger percentage ontslag op dag 7 (RDV 69% en controle-arm 59%). Remdesivir onderscheidde zich niet van andere de behandelopties, die ook geen significante afname van mortaliteit toonden met of zonder corticosteroïden.
   
   
5. De meest recente multicenter, gerandomiseerd, open-label studie (DisCoVeRy)¹⁵, werd uitgevoerd in 48 Europese ziekenhuizen en vergeleek hier een behandeling van 10 dagen remdesivir (of korter als patiënten eerder met ontslag gingen, met een minimum van 5 dagen) met standaard zorg. De opzet van de studie is vergelijkbaar met het Solidarity-onderzoek en een klein deel van de patiënten werd geïncludeerd in beide studies (8% van de deelnemers met remdesivir en 5% van de controles). Patiënten in de DisCoVeRy studie waren relatief ziek (18% had reeds beademing nodig op baseline) en werden geïncludeerd nadat zij gemiddeld 9 dagen klachten hadden. Een verschil met eerdere studies is dat de standaard zorg in 40% corticosteroïden bevatte, hetgeen meer is dan in de andere studies. De primaire uitkomstmaat was de odds op een betere distributie op een 7-puntsschaal van de klinische status op dag 15, waarbij 1 dood was en 7 ontslag. Zowel deze uitkomstmaat als de mortaliteit na 15 en 29 dagen lieten geen verschil zien tussen remdesivir of standaard zorg. Een voordeel van de DisCoVeRy studie is dat er van 677 patiënten op enig moment in hun ziektebeloop een of meerdere nasofarynxwatten zijn afgenomen. Behandeling met remdesivir liet ten opzichte van standaard zorg geen verschil in viral load zien van dag 0 tot dag 3: OR 1.30 (CI 0.86-1.97). Er werden ook verder in het beloop (na 15 en 29 dagen) geen verschillen in viral load waargenomen.
   
   

Twee kleinere RCTs van matige kwaliteit, randomiseerden patiënten ook naar remdesivir of standaard behandeling^18,19. Vanwege hun methodologische beperkingen werden zij niet opgenomen in de bovenstaande tabel en bespreking. Beide studies lieten echter ook geen verschil zien in mortaliteit. Wel werd er bij 1 studie een verschil in opnameduur gezien (mediaan 10 vs 16 dagen, in het voordeel van remdesivir).

4.1.3.3 - Samenvatting

Ten aanzien van de belangrijkste eindpunten zijn dit nu de uitkomsten:

• Antivirale activiteit: er is geen bewijs voor verbeterde virale klaring ten opzichte van placebo, blijkt uit drie studies waarin dit bepaald was ^9,14,15. Theoretisch zou de benodigde EC₅₀ met de gebruikte dosering bereikt kunnen worden, maar onbekend is of de actieve metaboliet in voldoende concentratie in respiratoir epitheel aanwezig is en of er daarom misschien zelfs moet overwogen worden de dosis te verhogen⁹.
  
  
• Klinische verbetering: er worden meerdere vormen voor het meten van klinische verbetering gebruikt, wat vergelijking bemoeilijkt. In één RCT wordt de tijd die nodig is om dit te bereiken statistisch significant korter (het ACTT1 onderzoek van Beigel et al.) ¹⁰, maar vooral bij patiënten die bij opname nog niet ernstig zuurstofbehoeftig zijn, dus geen behoefte aan (non-) invasieve beademing hebben. Afhankelijk van de gebruikte analyse is er consistent een kortere duur tot klinisch herstel van 2-5 dagen met RDV, behalve bij patiënten die bij aanvang van de behandeling qua ernst in categorie 7 werden ingedeeld.
  
  
• Voorkomen van mechanische ventilatie: in de ACTT1 studie was er minder intubatie nodig op dag 15 bij patiënten die bij opname nog niet geïntubeerd werden: bij RDV 7% en bij placebo 12% ¹⁰. Dat was ook in het Chinese onderzoek van Wang et al. het geval op dag 14: bij RDV was 2.7% en bij placebo 9.2% geïntubeerd⁹. Bij het eerste SIMPLE onderzoek van Goldman et al. waarbij 5 vs 10 dg RDV bij ernstige COVID voorkwam toediening van RDV niet dat 9-16.1% van de patiënten alsnog geïntubeerd moesten worden ¹¹. Ook in een studie waarin baricitinib met of zonder RDV gegeven werd, moest 12% ondanks alleen RDV alsnog mechanische ventilatie of ECMO ondergaan op dag 15²⁰. In het onderzoek bij milde ziekte was het percentage patiënten dat op de IC moest worden opgenomen zo laag (<2%), dat hierbij geen verschil kon worden aangetoond¹². In de Solidarity trial werd numeriek een even groot aantal (n=295 RDV vs n=284 in controle-arm) alsnog mechanisch geventileerd, zodat in deze patiëntenpopulatie vanuit vele landen met mogelijk onderling verschillende patiëntenpopulaties of andere ondersteunende therapie (alhoewel gerandomiseerd over de groepen) er geen effect van RDV op het voorkómen van intubatie werd gezien¹³. Als er al een positief effect op het voorkomen van intubatie werd gezien, zal vermoedelijk het number needed to treat daarvoor substantieel zijn.
  
  
• Verkorten van duur van mechanische ventilatie: in het onderzoek van Wang et al. waren er onder de geïntubeerde patiënten maar 3/13 in de RDV-groep die overleefden en 3/10 in de placebo-arm⁹. Bij die overlevers was de duur van mechanische ventilatie korter bij RDV (mediaan 19 vs 42 dg). In het ACTT1-onderzoek - met meer ernstig zieke patiënten - was op dag 15 van opname bij de patiënten die rond of na opname geïntubeerd moesten worden in de RDV-arm 46% (60/131) uiteindelijk gedetubeerd (cat. 1-6); in de placebogroep was dat 38% (59/154)¹⁰. Waarschijnlijk is virusreplicatieremming met RDV in een laat stadia van COVID met al ernstige longbetrokkenheid en/of inflammatie, waardoor ernstige oxygenatiestoornissen, weinig effectief.
  
  
• Ontslag: in het ACTT1-onderzoek was 274/541 (51%) ontslagen op dag 15 in de RDV-arm en in de placebo-arm 217/521 (42%)¹⁰. Dezelfde trend was er in het Chinese onderzoek van Wang et al.: 25.5% versus 22.4% op dag 14⁹. De ontslagpercentages van de ACTT1-trial waren overeenkomstig met die van de SIMPLE trial van Goldman et al. van 5 vs. 10 dg RDV (52-60%), dat eveneens ziekere patiënten includeerde dan het Chinese onderzoek¹¹. In de Solidarity trial was na 1 week in de RDV-arm 69% nog altijd opgenomen en 59% in de controle-arm, dit verschilde niet substantieel met de patiëntengroepen die HCQ of lopinavir/ritonavir kregen toegediend¹³. Onduidelijk is uit deze data of dat op dag 15 na start medicatie wel significant is, zodat vergelijking tussen beide onderzoeken niet mogelijk is.
  
  
• Opnameduur: in het Chinese onderzoek en de DisCoVeRy studie was dit niet significant verschillend tussen beide armen^9,15. In het ACTT1-onderzoek was er een significant kortere opnameduur: mediaan 12 dagen bij RDV en 17 dagen bij placebo¹⁰, en ook bij een kleine RCT uit Egypte werd een significant kortere opnameduur gezien: mediaan 10 dagen bij RDV en 16 dagen bij de standaard behandeling¹⁹.
  
  
• Mortaliteit: in het ACTT1-onderzoek was er wel een statistisch significant lagere mortaliteit in de RDV-arm op dag 15, maar niet meer op dag 29¹⁰. Het verschil werd veroorzaakt door een verschil in de mortaliteit in categorie 5 (patiënten met alleen extra zuurstof bij opname, maar geen vorm van beademing): 13% in placebo-arm versus 4% in RDV-arm op dag 29. In andere ziektecategorieën werd geen statistisch significant mortaliteitsverschil aangetoond op dag 15 en ook niet op dag 29. Alle andere gerandomiseerde studies laten geen statistisch significant verschil zien in overleving. Ook in het Chinese onderzoek van Wang et al. dat minder ernstig zieke patiënten includeerde werd geen mortaliteitsverschil gezien⁹.
  Er is een meta-analyse van de verschillende onderzoeken met RDV opgenomen, waarin over de verschillende onderzoeken over de verschillende subgroepen een mortaliteit met RDV 10,1% wordt gevonden versus 10,8% versus placebo/controle (RR 0,91 [95% CI: 0,79-1,05]). Ook bij het poolen van de data wordt er dus geen significant verschil waargenomen. De DisCoVeRy studie is hierin niet meegenomen.
  
  

Uit de RCTs blijkt dat er geen klinisch relevant verschil te zien is in de mortaliteit van opgenomen patiënten. Bij andere eindpunten (met name opnameduur) zijn er wel numerieke verschillen te zien met mogelijke klinische relevantie die door de toediening van RDV verklaard zouden kunnen worden:

• Verminderen van het aantal dagen tot het bereiken van klinisch herstel bij patiënten met extra zuurstofbehoefte maar zonder noodzaak tot (non)invasieve beademing (2 dagen sneller hersteld in cat. 5)
  
  
• Het verminderen van de kans op intubatie.
  
  
• Eerder ontslag na 2 weken en daardoor gemiddeld een kortere opnameduur in het ACTT1 onderzoek van maximaal 5 dagen ten opzichte van placebo afhankelijk van ziekte-ernst.

Klinische verbetering lijkt vooral sneller op te treden indien behandeling gestart wordt binnen 10 dagen na aanvang van symptomen bij patiënten met extra zuurstofbehoefte maar zonder indicatie voor (non)invasieve beademing¹⁰.

Bij kinderen is er nu nog beperkt bewijs dat COVID-19 met meer complicaties gepaard gaat. Dat zou pleiten voor terughoudendheid voor het voorschrijven van RDV bij pediatrische patiënten die niet geïntubeerd hoeven te worden, omdat onbekend is welke bijwerkingen bij deze patiëntengroepen kunnen optreden. Ook zijn bijwerkingen van RDV bij zwangeren en gevolgen voor de zwangerschap niet bekend. Als er wordt besloten tot toediening van RDV bij deze patiëntencategorieën wordt aangedrongen op registratie van patiëntengegevens en uitkomsten via online dataregistratie, zoals b.v. ISARIC of voor kinderen www.COVIDKIDS.nl, zodat er voor ouderen, zwangeren en kinderen meer data beschikbaar komt.

4.1.3.4 - Registratie

Remdesivir is geregistreerd voor de behandeling van coronavirusziekte 2019 (COVID-19) bij volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg) met longontsteking waarvoor aanvullende zuurstof nodig is. De geadviseerde behandelduur is minimaal 5- en maximaal 10 dagen. Remdesivir is dus voorschrijfbaar, waarbij behandelaren Remdesivir kunnen voorschrijven bij opgenomen patiënten (>12 jaar en >40 kg) met infectie met SARS-CoV-2. Remdesivir is bij zwangeren niet onderzocht.

4.1.3.5 - Overwegingen, WHO-standpunt, contra-indicaties en interacties

Concluderend laat één gepubliceerde placebo-gecontroleerde RCT (ACTT1)¹⁰ beperkt bewijs zien voor klinische effectiviteit (verkorting opnameduur en sneller klinisch herstel). De overige grote gerandomiseerde studies bevestigen dit niet en geen van de studies laat een blijvende winst zien op harde klinische eindpunten zoals mortaliteit. Ook een Cochrane review trekt deze conclusie en stelt dat er matig-sterk bewijs is dat remdesivir een klein of geen effect heeft op de mortaliteit na 28 dagen¹⁷. Zij konden geen meta-analyse doen op klinische eindpunten, maar stellen wel dat remdesivir waarschijnlijk een klein of geen positief effect heeft op de duur van mechanische ventilatie. Een mogelijk positief effect van remdesivir bij mensen met een beperkte zuurstofbehoefte wordt wel benoemd. In deze Cochrane review is de DisCoVeRy studie¹⁵ nog niet meegenomen.

De WHO raadt op dit moment - in tegenstelling tot de IDSA - het gebruik van remdesivir af bij opgenomen patiënten met COVID-19 in alle ziektestadia buiten studieverband (‘weak or conditional recommendation against the use of remdesivir in hospitalised patients with COVID-19’). Dit is een zwakke/voorwaardelijke aanbeveling. Dit advies van de WHO is tot stand gekomen vanuit een mondiaal perspectief. De WHO-richtlijn groep werd samengesteld uit diverse experts, clinici, methodologen en patiënten, waarbij o.a. rekening werd gehouden met evenredige vertegenwoordiging uit verschillende soorten landen. De richting en de sterkte van een advies werden door stemming bepaald. Deze factoren hebben invloed gehad op de formulering van het advies. Er is daarbij gebruik gemaakt van precies dezelfde gepubliceerde data die in deze FMS-SWAB Leidraad ook zijn gebruikt, met uitzondering van de DisCoVeRy studie die later is verschenen.

De IDSA adviseert behandeling met remdesivir nog wel bij patiënten met zuurstofbehoefte zonder mechanische ventilatie. Ook in dit advies is de meest recente DisCoVeRy studie nog niet meegenomen. 

De Redactiegroep en de expertgroep van de FMS constateren dat de winst op harde eindpunten zoals mortaliteit of voorkomen van IC opname/beademing, niet is aangetoond, en dat slechts in 1 studie een significant sneller herstel wordt waargenomen. Deze studie werd verricht in een periode waarin corticosteroïd gebruik niet standaard gegeven werden. Na publicatie van deze ACTT1-trial werd er een behandeladvies en indicatiegebied opgesteld, zonder daarmee remdesivir als standaard zorg te adviseren. Nieuwe informatie uit de DisCoVeRy studie laat geen effect van remdesivir zien op klinische verbetering of harde uitkomstmaten zoals mortaliteit, en toont geen klinisch relevante antivirale werking aan bij patiënten met zuurstofbehoefte. Er is daarom geen plaats meer voor remdesivir in de standaard zorg van patiënten met COVID-19 in Nederland.

Conclusie/advies:
Er is op dit moment geen plaats voor remdesivir in de standaardbehandeling van patiënten met COVID-19. Er zijn op dit moment geen klinische data over gebruik in risicogroepen.

4.1.4 - Chloroquine en hydroxychloroquine

Chloroquine wordt gebruikt bij behandeling en profylaxe van malaria en als immuunmodulator bij reumatoïde artritis en Systemische Lupus erythematodes (SLE). Hydroxychloroquine heeft een gelijkende molecuulstructuur als chloroquine. Aan chloroquine werd een hydroxyethylgroep toegevoegd om de cumulatieve toxiciteit te reduceren. Het wordt toegepast bij de behandeling van reumatoïde artritis, Q-koorts en Systemische Lupus erythematodes (SLE). 

4.1.4.1 - Preklinisch onderzoek: SARS-CoV-1, MERS-CoV en SARS-CoV-2

Er werd in vitro een antiviraal effect aangetoond van chloroquine en hydroxychloroquine. Bij in vitro modellen wisselt de EC50 per onderzoek, zodat in het ene onderzoek deze lager is bij hydroxychloroquine ten opzichte van chloroquine en bij een ander onderzoek precies omgekeerd^6,21,22. Vanwege de verschillen tussen cellen en meetmethodes is daarom niet uit te maken uit deze data welk middel een beter antiviraal effect zou kunnen hebben. Tevens is er geen gestandaardiseerde en gevalideerde methode om de in-vitro effecten te correleren met het klinisch effect.

• Chloroquine
Bij meerdere infecties door (onverwante) virussen remt chloroquine pH-afhankelijke virusreplicatiestappen in vitro, zoals bij Zika²³. In vivo data ontbreekt echter. Bij SARS-CoV (type 1) was bekend dat chloroquine in vitro virusreplicatie remt²⁴. Er lijkt fusie inhibitie op te treden, maar mogelijk ook remming verder in de virusreplicatie. Bovendien bezit chloroquine immuunmodulatoire eigenschappen, die mogelijk het ziektebeloop kunnen beïnvloeden. Ook bij SARS-CoV-2 blijkt dat chloroquine virusreplicatie remt in theoretisch klinisch bereikbare concentraties⁶. Gedacht werd dat er op de plaats van de infectie adequate spiegels bereikt konden worden op basis van het grote verdelingsvolume van chloroquine en farmacokinetische modellering²². Daarvoor zou wel een oplaaddosis nodig zijn. Deze overweging wordt ondersteunt door PK-simulaties bij IC-patiënten, waarbij met een standaarddosis van het vergelijkbare molecuul hydroxychloroquine 200 mg 3 dd (zoals gebruikt in meerdere Franse publicaties) pas na meerdere dagen de benodigde plasmaconcentratie zou kunnen worden bereikt²⁵. Ook in een Nederlandse berekening werd aangetoond dat een oplaaddosis nodig is om in de acute fase een adequate spiegel te kunnen bereiken²⁶. Van belang is dat de dosering in Nederland wordt uitgedrukt als ‘base’ en niet als ‘fosfaat’: 500 mg chloroquinefosfaat komt overeen met 300 mg chloroquine base. De maximale dosis van 600 mg oplaaddosis bij behandeling van malaria gaat ook uit van de base. Gekozen was, in eerdere versies van dit document, voor de vergelijkbare oplaaddosis van 600 mg base (6 tabletten A-CQ 100 mg) gevolgd door verdere behandeling na 12 uur met 300 mg base, gevolgd door 4 dagen 2 dd 300 mg. Omdat er geen bewijs is voor klinische effectiviteit van hydroxychloroquine voor COVID-19 (zie beneden), is er van het verwante molecuul chloroquine ook geen klinisch effectiviteit te verwachten.

• Hydroxychloroquine
Hydroxychloroquine laat in vitro activiteit zien tegen SARS-CoV-23. Een van de eerste versies van het SWAB-COVID-19-document gaf een dosisadvies van 2 x 400 mg hydroxychloroquine sulfaat op dag 1, vervolgens 2 x 200 mg hydroxychloroquine sulfaat op dag 2-5. Dit werd ondersteund door farmacokinetische simulatiestudies, die een adequate longconcentratie daarmee voorspellen3 en calculeerden dat een dergelijke oplaaddosis nodig is om in korte tijd een effectieve dosering te kunnen bereiken²⁵. Het Engelse gerandomiseerde RECOVERY onderzoek gebruikte een veel hogere dosering gedurende 10 dagen, waarbij nog altijd geen effect werd gezien op klinische eindpunten als overlijden op dag 28 en duur van ziekenhuisopname.

4.1.4.2 - Klinisch onderzoek bij COVID-19

Aanvankelijk wezen de eerste redelijk uitgevoerde observationele vergelijkende studies al op de afwezigheid van een klinisch relevant effect^27-30. Begin juni verschenen de eerste resultaten van de gerandomiseerde RECOVERY trial uit het Verenigd Koninkrijk waarbij 1542 patiënten hydroxychloroquine kregen toegediend en 3132 patiënten standaardzorg. Hierbij was de dosis 2400 mg in de eerste 24 uur verdeeld over 4 giften en nog 9 dagen 2 dd 400 mg. Er was geen statistisch significant verschil in het eindpunt dag 28-mortaliteit. Evenmin waren er aanwijzingen voor andere positieve effecten van hydroxychloroquine op duur van ziekenhuisopname of andere uitkomsten³¹. Deze data vormden het eerste sterke bewijs dat hydroxychloroquine geen behandelingsoptie is bij opgenomen patiënten met COVID-19.

Er was tot november 2020 gepubliceerde data van een groot aantal observationele onderzoeken en minimaal zeven RCTs met hydroxychloroquine, die heel consistent géén klinisch effect tonen ten opzichte van controles op het voorkomen van IC-opname of overlijden. Inmiddels is er van deze RCTs ook een meta-analyse verschenen die geen effect op de 28 dagen mortaliteit en/of het risico op IC-opname laat zien³². De resultaten van de SOLIDARITY trial¹³, bevestigde deze resultaten opnieuw.

Daarentegen laten meerdere onderzoeken wel een klinisch relevant percentage ernstige bijwerkingen, m.n. cardiale geleidingsstoornissen, zien die eventueel de sterfte kunnen verhogen, vooral in combinatie met azitromycine³³.
Een meta-analyse naar het effect van hydroxychloroquine of chloroquine in combinatie met azitromycine op het beloop van COVID-19 leidde tot de conclusie dat er ook hier geen gunstig effect werd waargenomen³⁴. Andere vergelijkende studies met een gerandomiseerde studieopzet die onderzochten of het vroegtijdig, buiten het ziekenhuis toedienen van hydroxychloroquine als profylaxe of vroege behandeling zinvol was, lieten ook geen positieve resultaten zien^35,36.

4.1.4.3 - Veiligheid en bijwerkingen

Ten gevolge van het gebruik van hydroxychloroquine of chloroquine kan cardiotoxiciteit kan optreden waardoor eerder ECG-monitoring van het QT-interval werd aanbevolen^37,38. Er zijn geen aanwijzingen dat er een belangrijk verschil in cardiotoxiciteit is tussen beide middelen³⁹. Een studie met 81 patiënten naar de veiligheid van 2 doseerregimes chloroquine in de behandeling van COVID-19 zag binnen 6 dagen behandeling bij 25% van de patiënten met het hoge doseerregime (2x daags 600 mg chloroquine difosfaat gedurende 10 dagen) een QTc-tijd van >500 ms³³. Dat schema komt overeen met de aanbeveling voor chloroquine dosering die initieel was gegeven, hoewel voor de behandelduur maximaal 5 dagen werd aanbevolen. Benadrukt moet worden dat het een populatie van ernstig zieke patiënten betrof, waarbij een deel van de patiëntengroep met de hoge dosering een voorgeschiedenis van hartziekten had³³. Tevens kregen alle patiënten ceftriaxon en azitromycine. Verder is recent gepubliceerd dat er een verdubbeling van cardiovasculaire toxiciteit is gezien, wanneer hydroxychloroquine samen gegeven werd met azitromcyine⁴⁰. In een cohort uit New York werd bij 11% van de patiënten die HCQ en azitromycine gelijktijdig toegediend kregen al op dag 3.6 + 1.6 (SD) na start therapie een QTc > 500 ms geregistreerd⁴¹. Dat er risico is op QT-tijdverlenging door hydroxychloroquine, waarbij dat risico nog verder toeneemt als er azitromycine aan toe werd gevoegd, bleek ook uit een andere Amerikaanse patiëntenserie⁴². Bij milde tot matig ernstige ziekte was het risico op QTc tijd verlenging door HCQ significant hoger in vergelijking met SOC (14,6 % vs. 1,7%), maar de combinatie met azitromycine verhoogde het risico niet verder (14,7%)⁴³. Uit recente meta-analyses blijkt dat de behandeling zelfs negatief kan werken en de sterfte zou verhogen^44,45.

Conclusie/advies:
Alles bijeengenomen moet op grond van meerdere grote gerandomiseerde studies en een meta-analyse op dit moment geconcludeerd worden dat hydroxychloroquine en chloroquine (ook in combinatie met azitromycine) niet effectief zijn in de behandeling of preventie van COVID-19.

4.1.5 - Azitromycine

Met azitromycine is ruime ervaring in de behandeling van diverse longaandoeningen. Er zijn mogelijk antivirale eigenschappen, maar bij MERS-CoV was het gebruik van macroliden bij IC-patiënten niet geassocieerd met reductie in mortaliteit en afname van ‘viral load’⁴⁶.  

In een kleine Franse patiëntenserie in een niet-gerandomiseerd onderzoek werd bij 6 SARS-CoV-2 positieve patiënten met relatief milde kliniek azitromycine toegevoegd aan de behandeling met hydroxychloroquine ter behandeling van bacteriële superinfecties⁴⁷. Dosering azitromycine was 500 mg op dag 1 en vervolgens 250 mg op dag 2-5. Bij deze 6 patiënten waren de nasofaryngeale swabs na 5 dagen PCR-negatief (met 1 rebound op een later moment). Theoretisch zou dus de besmettelijkheid sneller afnemen. Echter is het op dit moment niet duidelijk of ook de klinische uitkomst verbetert. Dit onderzoek genereerde veel publiciteit, en is door het veld zeer kritisch ontvangen vanwege de methodologische gebreken⁴⁸.

Azitromycine inzetten als antiviraal middel in combinatie met hydroxychloroquine is gepropageerd op basis van resultaten uit ongecontroleerde patiëntenseries, zoals bovenstaande⁴⁷. Zoals in bovenstaande hoofdstuk gemeld, bleek in vergelijkend onderzoek dat deze combinatie geen effect had op klinische eindpunten in vergelijking met Standard of Care. Ook in een grote multicenter, retrospectieve studie en een RCT voegde azitromycine niets aan het behandelresultaat toe^43,49. Monotherapie met azitromycine 500 mg voor 10 dagen wordt wel onderzocht in de RECOVERY trial³¹, maar bleek in het onderzoek van Arshad et al. ⁴⁹ geen significant verschil te maken op mortaliteit ten opzichte van standaardbehandeling. Voor gebruik als immuunmodulator zoals bekend uit de kindergeneeskunde en bij chronische longziekten, zijn nu nog onvoldoende aanwijzingen⁵⁰. QT-tijdverlenging is een bekende bijwerking van azitromycine⁵¹.

4.1.6 - Molnupiravir 

Molnupiravir is een oraal antiviraal middel dat zorgt voor de introductie van kopieerfouten tijdens de virale RNA-replicatie. Een fase 2a studie, verschenen als preprint, includeerde 200 ambulante patiënten die minder dan 7 dagen klachten hadden. Deze patiënten werden gerandomiseerd naar 200 mg, 400 mg of 800 mg molnupiravir of placebo. De primaire uitkomstmaat was tijd tot het klaren van het virale RNA. Bij de groep die 800 mg molnupiravir gebruikte, was de tijd tot het klaren van het virale RNA 14 dagen, vergeleken met 15 dagen in de placebogroep. Bij de andere doseringen van monupiravir werd deze ‘snellere’ klaring niet gezien. Het percentage patiënten met infectieus virus in de nasofarynx op dag 3 (aangetoond door viruskweek), was lager bij patiënten die een hogere dosering molnupiravir gebruikten (placebo 16.7%, 200 mg 18.2%, 400 mg 11.6%, 800 mg 1.9%). Alleen bij de groep met 800 mg molnupiravir waren deze resultaten statistisch significant.

Inmiddels wordt ook de publicatie van een fase 3 RCT verwacht. In de fase 2b studie werden, vergeleken met placebo, niet meer bijwerkingen gezien bij molnupiravir. Echter, de follow-up was kort en langere termijn data bij mensen is niet beschikbaar.

Molnupiravir wordt op dit moment geëvalueerd door de EMA. Op 01 december 2021 was het middel nog niet beschikbaar in Nederland.


-------------- Addendum; 14-04-2022 --------------

Addendum d.d. 14 april 2022: Orale antivirale middelen Molnupiravir Molnupiravir is een oraal antiviraal middel dat zorgt voor de introductie van kopieerfouten tijdens de virale RNA-replicatie. Een fase 2a studie, verschenen als preprint, includeerde 200 ambulante patiënten die minder dan 7 dagen klachten hadden. Deze patiënten werden gerandomiseerd naar 2 maal per dag 200 mg, 400 mg of 800 mg molnupiravir of placebo. Er werd geen voordeel van molnupiravir gezien bij de primaire uitkomstmaat: tijd tot het klaren van het virale RNA. Het percentage patiënten met infectieus virus in de nasofarynx op dag 3 (aangetoond door viruskweek) was wel lager bij patiënten die een hogere dosering molnupiravir gebruikten (placebo: 16,7%, 200 mg: 18,2%, 400 mg: 11,6%, 800 mg: 1,9%). Inmiddels is er een fase 3 RCT gepubliceerd, waarin 800 mg molnupiravir 2 maal per dag werd gegeven aan ambulante volwassenen met minder dan 5 dagen klachten en 1 of meer risicofactoren voor een ernstig beloop. De geïncludeerde patiënten waren relatief jong (mediaan 43 jaar) en de meest voorkomende risicofactor was obesitas (74% BMI>30). Alleen niet gevaccineerde patiënten werden geïncludeerd. Na 29 dagen bleek de groep met molnupiravir minder vaak opgenomen in het ziekenhuis of overleden, vergeleken met placebo (6,8% versus 9,7%; absoluut risicoverschil 3,0% punten (95% CI -5,9 tot 0,1). Dit betekent dat er ongeveer 34 mensen behandeld moeten worden om 1 opname of overlijden te voorkomen (‘number needed to treat’: 34). Het voordeel van molnupiravir werd met name verklaard door het voorkomen van opnames. De kans op overlijden binnen 29 dagen was 1,3% in de placebogroep (n=9) ten opzichte van 0,1% in de molnupiravir groep (n=1). In een fase 2/3 RCT bij 304 patiënten die waren opgenomen in het ziekenhuis maar korter dan 10 dagen klachten hadden, werd er geen effect gezien van molnupiravir op de uitkomstmaat klinisch herstel. Er werd gerandomiseerd naar verschillende doseringen (molnupiravir 2 maal per dag 200 mg, 400 mg of 800mg of placebo in een ratio 1:1:1:1). Geen van deze doseringen liet een klinisch voordeel zien; er werd ook geen voordeel gezien van molnupiravir in een subgroep van patiënten zonder antistoffen tegen SARS-Cov-2 of met minder dan 5 dagen klachten. In alle bovenstaande studies werden er niet meer bijwerkingen gezien bij molnupiravir, vergeleken met placebo. Echter, de follow-up was kort en langere termijn data over de veiligheid bij toepassing in mensen is niet beschikbaar. Aangezien de mutaties die molnupiravir veroorzaakt ook in-vitro werden gezien in humane cellen, zijn carcinogene en teratogene effecten niet uitgesloten. Molnupiravir wordt om deze reden niet veilig geacht voor zwangeren.   Advies bij ambulante patiënten: In de enige gerandomiseerde fase 3 studie die op dit moment beschikbaar is wordt een voordeel gezien van vroege behandeling met molnupiravir op de kans op ziekenhuisopname. De ‘number needed to treat’ is echter hoog (NNT=34 bij de geïncludeerde patiëntengroep met voornamelijk een infectie door de delta variant) en deze zal waarschijnlijk nog hoger zijn bij een virusvariant met een milder beloop (zoals de omikron variant). Vanwege deze hoge NNT, de studie populatie die niet vergelijkbaar is met de huidige populatie in Nederland die veelal wel gevaccineerd is, en het ontbreken van veiligheidsdata na een termijn van 29 dagen, wordt molnupiravir als behandeling van ambulante patiënten met COVID-19, niet aangeraden. Advies bij opgenomen patiënten: Behandeling met molnupiravir in deze setting wordt niet aanbevolen. Nirmatrelvir/ritonavir Het orale combinatiepreparaat nirmatrelvir/ritonavir (merknaam: Paxlovid) bestaat uit een virale proteaseremmer (nirmatrelvir) en een krachtige CYP3A4 remmer (ritonavir) die zorgt voor een hogere en meer langdurige biologische beschikbaarheid van de antivirale component. Een fase 2/3 gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie bij symptomatische niet-opgenomen patiënten met een hoog risico op een ernstig beloop, randomiseerde 2246 patiënten naar 2 maal per dag nirmatrelvir/ritonavir (300/100 mg) of placebo. Patiënten konden meedoen met de studie als ze maximaal 5 dagen klachten hadden en ongevaccineerd waren. Patiënten hadden een mediane leeftijd van 46 jaar en de meest voorkomende risicofactor voor een ernstig beloop was obesitas (80,5% had een BMI>25). Behandeling met nirmatrelvir/ritonavir bleek geassocieerd met minder opnames of overlijdens binnen 28 dagen (0,8% versus 6,3% in de placebogroep; absoluut risicoverschil 5,6% punten [95% CI 4,0-7,2]). Dit betekent dat de ‘number needed to treat’ ongeveer 18 is. Er overleden geen patiënten binnen 28 dagen in de nirmatrelvir/ritonavir groep, tegenover 12 patiënten (1,15%) in de placebogroep. De viral load in de nasopharynx daalde iets sneller in de groep die behandeld werd met nirmatrelvir/ritonavir vergeleken met placebo. In de interventiegroep en de placebogroep werden een vergelijkbaar aantal ‘adverse events’ gezien. Reacties die mogelijk gerelateerd waren aan het toegediende middel, werden vaker gezien bij nirmatrelvir/ritonavir (7,8% versus 3,8%) en betroffen met name een veranderde smaak en diarree. Naast de bijwerkingen die in de studie beschreven worden, kan de ritonavir component zorgen voor potentieel belangrijke interacties met andere medicatie van de patiënt. Deze interacties zijn onder andere terug te vinden via http://www.covid19-druginteractions.org/. Contra-indicaties voor behandeling met nirmatrelvir/ritonavir betreffen onder andere ernstige nierfunctiestoornissen (eGFR <30ml/min), ernstige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh klasse C), zwangerschap, lactatie en leeftijd jonger dan 18 jaar. Advies bij ambulante patiënten: Op dit moment is er 1 studie beschikbaar die nirmatrelvir/ritonavir onderzoekt bij ambulante patiënten met COVID-19 met tenminste 1 risicofactor voor een ernstig beloop. De ‘number needed to treat’ om 1 ziekenhuisopname te voorkomen is lager (ongeveer de helft) dan bij andere antivirale medicatie zoals molnupiravir, voor eerdere virusvarianten. De NNT zal waarschijnlijk veel hoger zijn bij een virusvariant met een milder beloop (zoals de omikron variant) en in een gevaccineerde populatie. Vanwege het ontbreken van data in deze setting wordt behandeling niet aanbevolen voor alle patiënten met een verhoogd risico op een ernstig beloop zoals gedefinieerd in de studie. Echter, bij patiënten met een zeer hoog risico (zie onderstaande lijst) op een ernstig beloop, en maximaal 5 dagen klachten, kan behandeling overwogen worden, mits potentieel gevaarlijke interacties voorkomen kunnen worden. Een van de factoren die meegewogen kan worden in de keuze om wel te behandelen is het ontbreken van antistoffen tegen SARS-CoV-2. Dit advies is gebaseerd op een extrapolatie van de literatuur en expert opinion.   Advies bij opgenomen patiënten:   Behandeling met nirmatrelvir/ritonavir in deze setting wordt niet aanbevolen. Patiënten met een zeer hoog risico op een ernstig beloop: Het gaat om patiënten met een ernstige afweerstoornis die onder behandeling zijn bij een medisch specialist: Na orgaantransplantatie; Na beenmerg- of stamceltransplantatie (autoloog of allogeen)#; Patiënten die behandeling voor een kwaadaardige hematologische aandoening ondergaan of recent hebben ondergaan, waaronder CAR-T-cel therapie#; Alle patiënten met een hematologische maligniteit waarvan bekend is dat dit geassocieerd is met ernstige immuundeficiëntie (bijv. chronische lymfatische leukemie, multiple myeloom, ziekte van Waldenström)#; Alle kankerpatiënten (solide tumoren) die minder dan 3 maanden voor hun COVID-19 vaccinaties chemotherapie en/of immune checkpoint inhibitors toegediend kregen; Personen met primaire immuundeficiëntie waarbij hun specialist dat geïndiceerd vindt (volgens gedefinieerde lijst met indicaties door de Nederlandse Internisten Vereniging); Patiënten die behandeld worden met de volgende immunosuppressiva: B-cel depleterende medicatie: anti-CD20 therapie, zoals Rituximab, Ocrelizumab; Sterk lymfopenie-inducerende medicatie: fingolimod (of soortgelijke S1P agonisten),cyclofosfamide (zowel pulsen als hoog oraal); mycofenolaat mofetil in combinatie met langdurig gebruik van 1 of meerdere andere immunosuppressiva #: indien hiervoor onder behandeling of in de afgelopen 2 jaar hiervoor onder behandeling geweest. ##: i.v.m. een contra-indicatie voor nirmatrelvir/ritonavir bij een slechte nierfunctie zijn (1) nierpatiënten met een eGFR<30 ml/min én immuunsuppressiva, en (2) dialysepatiënten, niet opgenomen in deze lijst. Referenties: - https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.06.17.21258639v1  - https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2116044  - https://evidence.nejm.org/doi/full/10.1056/EVIDoa2100044 - https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2118542?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed

-------------- Einde addendum; 14-04-2022 --------------

4.1.7 - Lopinavir/ritonavir

De hiv-proteaseremmer lopinavir/ritonavir leek bij SARS-CoV (type 1) actief bij vroege start van therapie als resultaten vergeleken werden met historische controles. Bij SARS-CoV-2 is dit geen valide optie op basis van een open label RCT (zie beneden)⁹⁰.

Bij de overwegend ernstig zieke patiëntenpopulatie waren in die RCT trends in afname van mortaliteit en opnameduur op ICU en verpleegafdeling, maar deze zijn niet statistisch significant^91,92. In een aantal internationale onderzoeken (De Solidarity trial vanuit de WHO en de RECOVERY trial in het Verenigd Koninkrijk) werd onderzocht of 10 dagen lopinavir/ritonavir effectief is in het vroege stadium van infectie. Op 29 juni berichtten de onderzoekers van de RECOVERY-trial dat zij de studie-arm met Lopinavir-ritonavir gesloten hadden omdat er geen verschil tussen beide groepen werd gezien in een interim analyse. Er was volgens de onderzoekers geen significant verschil in het primaire eindpunt van sterfte na 28 dagen (22,1% lopinavir-ritonavir vs. 21,3% bij gebruikelijke zorg; relatief risico 1,04 [95%Bl 0,91-1.18]; p = 0,58¹³. Ook in de WHO-Solidarity trial is per 4 juli jl. de inclusie in de lopinavir/ritonavir-arm gestopt in verband met ontbreken van mortaliteitswinst.

MERS-CoV:

• Resultaten uit in vitro onderzoek naar antivirale activiteit van lopinavir tegen MERS-CoV zijn niet eenduidig, omdat zowel remmende activiteit als afwezige activiteit werd gemeld^93,94.
  
  
• Diermodellen: lopinavir plus interferon alfa gaf afname van gewichtsverlies, klinische verbetering en lagere virale titers bij MERS-CoV geïnfecteerde penseelapen (marmosets) ⁹⁵. In een muizenmodel verbeterde lopinavir/ritonavir-interferon beta wel de longfunctie bij infectie, maar remde niet de virusreplicatie⁶. In dit onderzoek had remdesivir betere uitkomsten qua longafwijkingen en virale remming.

Omdat er alleen maar case reports^96-98 zijn van gebruik bij MERS-CoV, wordt nu beoogd Lopinavir/ritonavir plus interferon beta-1b tenminste eenmaal goed te onderzoeken op therapeutisch effect in een prospectief onderzoek bij MERS-CoV (MIRACLE-trial NCT02845843) ⁹⁹. De gebruikte dosering is:

• Lopinavir /Ritonavir 400 mg + 100 mg tweemaal daags gedurende 14 dagen, en
• Interferon beta-1b 0.25 mg subcutaan om de dag gedurende 14 dagen.

SARS-CoV (type 1):
De in vitro data zijn niet consistent bij SARS-CoV (type 1), want in 3 onderzoeken wordt er soms wel en soms geen virusremming waargenomen¹⁰⁰. Klinische data zijn ook verkregen, waarbij dit middel gegeven werd in combinatie met andere middelen:

• De combinatie van lopinavir/ritonavir 2 dd 400/100 mg gedurende 14 dagen plus ribavirine en hoge dosis corticosteroïden is gebruikt bij 41 patiënten met SARS, waarbij ten opzichte van 111 historische controles die met ribavirine plus hoge dosis corticosteroïden waren behandeld, minder ARDS en/of dood optrad 21 dagen na start van symptomen (2.4% versus 28.8%, p = 0.001) ¹⁰¹.
  
  
• Uit een retrospectief onderzoek in Hong Kong bleek dat toediening van lopinavir/ritonavir 2 dd 400/100 mg gedurende 10-14 dagen op dag 5.5 (mediaan) na start van symptomen samen met ribavirine bij bevestigde diagnose van SARS een mortaliteit gaf van 2.3% bij de 44 patiënten die zo werden behandeld. Bij 634 gematchte controles uit de database die alleen ribavirine en/of corticosteroïden hadden gekregen, was dat 15.6%. Als lopinavir/ritonavir als ‘rescue’-therapie werd toegevoegd ij klinische verslechtering op dag 18 (mediaan) na start symptomen, dan was mortaliteit 12.9% bij de 31 patiënten die zo werden behandeld en 14.0% bij patiënten die alleen ribavirine en corticosteroïden hadden gehad¹⁰².

SARS-CoV-2:
Het hiv-protease dat door lopinavir/ritonavir geremd wordt, is biochemisch niet overeenkomstig met het coronavirus-protease¹⁰³. De farmacologische onderbouwing voor het gebruik ervan is daardoor niet sterk, en ook de enige niet-geblindeerde RCT bij patiënten met ernstig COVID-19 die nu gedaan is met 99 patiënten die LPV/r kregen en werden vergeleken met 100 controle-patiënten (start behandeling mediaan 13 [IQR 11-16] dagen na start symptomen) die standaardzorg kregen, toont geen significant klinisch voordeel⁹⁰:

• Virologische klaring tot dag 28 was in beide armen niet verschillend.
  
  
• Mortaliteit op dag 28 was niet significant verschillend tussen beide armen: 19/99 patiënten met lopinavir/ritonavir (19.2%) versus 25/100 (25.0%) (95% CI, −17,3 – 5,7), waarbij mortaliteit in de lopinavir/ritonavir arm in de eerste 12 dagen sinds ontstaan van symptomen 19% was en na 12 dagen 19.3%.
  
  
• Op dag 7 van opname na randomisatie was er geen verschil in aantallen die mechanische ventilatie of ECMO ondergingen: 6/99 versus 4/100 en op dag 14 evenmin: 3/99 versus 5/100. Overlevers bleven korter op de IC bij gebruik lopinavir/ritonavir, mediaan 9 versus 11 dagen. De duur van beademing, 4 versus 5 dagen en duur verblijf in het ziekenhuis 14 versus 16 dagen waren korter, maar ook dat was niet statistisch significant.

Een post hoc analyse (de patiënten die voor de eerste gift lopinavir/ritonavir overleden werden geëxcludeerd) in deze studie laat een numeriek verschil in mortaliteit tussen de lopinavir-ritonavirgroep en de standaardzorggroep zien (in tegenstelling tot een eerdere versie van de publicatie is dit verschil niet statistisch significant) bij patiënten die binnen 12 dagen na het optreden van de symptomen werden behandeld dan bij de patiënten die later werden behandeld⁹⁰. Of lopinavir/ritonavir in een vroeger stadium van pneumonie dus wel voordeel biedt en wat daarbij de klinische criteria voor toediening moeten zijn, is niet duidelijk.

Naar aanleiding van deze bevindingen is lopinavir/ritonavir geen valide alternatief voor de andere middelen. Het is onbekend of het toevoegen van ribavirine of interferon aan lopinavir/ritonavir noodzakelijk is, omdat deze twee middelen individueel niet consistent bijdragen aan verbetering van infectie met beta-coronavirussen.

Conclusie/advies:
Lopinavir/ritonavir wordt niet gezien als optie voor de behandeling van COVID-19.

4.1.8 - Ribavirine

Ribavirine-tabletten werden gebruikt in combinatie met interferon alfa bij de behandeling van hepatitis C, maar is gezien het bijwerkingenpatroon (hemolytische anemie, beenmergdepressie) vervangen door effectiever en veiliger antivirale middelen.

Ribavirine in combinatie met interferon alfa-2b gaf bij MERS-CoV bij resusapen een daling van de viral load en toonde partieel effect bij preventie van pneumonie in vergelijking met onbehandelde controle-apen¹⁰⁴. Bij de mens is dit effect bij MERS-CoV niet consistent aangetoond in meerdere onderzoeken:

• In een retrospectief cohortonderzoek op de intensive care gaf de behandeling van 144 patiënten met ribavirine plus/min interferon in vergelijking met 205 patiënten zonder antivirale behandeling geen verbetering van de mortaliteit op dag 90: mortaliteit respectievelijk 73.6% en 61.5% (p = 0.02) ¹⁰⁵. Ook was er geen sprake van een snellere virus-RNA-klaring met ribavirine plus of min interferon.
  
  
• In een retrospectief onderzoek bij 51 patiënten, waarbij mortaliteit 37% was, kregen 19/51 patiënten (37.5%) ribavirine, interferon beta 23/51 (45.1%) of interferon alfa 8/51 (15.7%). Vijftien van de 19 kregen een combinatie van ribavirine en een interferon. Ook kregen 8/51 (15.7%) mycofenolaat mofetil (MMF), waarvan 7 in combinatie met interferon beta. In de multivariate analyse bleek geen enkele vorm van antivirale behandeling geassocieerd met overleving, alhoewel alle patiënten die MMF kregen overleefden¹⁰⁶.
  
  
• Vijf patiënten die behandeld werden met interferon alfa-2b en ribavirine overleden allemaal op het moment dat ze aan de beademing geraakten¹⁰⁵.
  
  
• Twintig patiënten kregen ribavirine gedurende 8-10 dagen en subcutaan gepegyleerd interferon alfa-2a (180 μg per week voor twee weken). Mortaliteit op dag 28 was niet significant verschillend in deze groep (70%) versus die in 24 niet behandelde patiënten (83%)¹⁰⁷.
  
  
• Mortaliteit bij 13 patiënten die ribavirine in combinatie met interferon alfa-2a kregen, was 85% (11/13), terwijl deze 64% (7/11) was bij patiënten die ribavirine met IFN-β-1a kregen (p = 0.24) ¹⁰⁸.

De gebruikte dosis ribavirine die replicatie van MERS-CoV zou remmen, leidt tot frequente bijwerkingen¹⁰⁹. Bovendien is de vereiste concentratie die in vitro leidt tot remming van virusreplicatie in vitro niet te bereiken met toediening in de mens¹⁰⁹. Bij het huidige SARS-CoV-2 is een EC₅₀ bepaald, waarbij zeer hoge concentraties nodig waren voor virusremming⁶.

Conclusie/advies:
Ribavirine wordt niet gezien als optie voor de behandeling van COVID-19.

4.1.9 - Favipiravir

De virale polymeraseremmer favipiravir is alleen in Japan geregistreerd voor de behandeling van influenza. Er is nog altijd geen klinisch onderzoek gepubliceerd dat deze registratie ondersteunt. Als antiviraal middel tegen SARS-CoV-2 lijkt het geen optie, omdat er pas bij hoge concentraties virusremming kan worden bereikt1. De vraag is of dergelijke concentraties bij mensen bereikt kunnen worden, of dat dit – net als toen het als ebolabehandeling werd onderzocht – niet effectief zal zijn¹¹⁰. Wel wordt het op dit moment onderzocht in China en Japan als therapeutisch middel bij COVID-19. Er is tot nu toe weinig over gepubliceerd, ondanks dat het herhaaldelijk in de media genoemd wordt als behandeling. Het enige online-gepubliceerde onderzoek betreft een open-label multicenter onderzoek dat 116 patiënten met favipiravir (3.2 gram op dag 1 in twee giften, gevolgd door 2 dd 600 mg nog 6-9 dagen) vergeleek met 120 patiënten die umifenovir (merknaam arbidol; 3 dd 200 mg) kregen¹¹¹. COVID-19 was bij < 50% met PCR vastgesteld, want kon ook worden vastgesteld op basis van CT-thorax of lymfopenie. Eindpunt was klinisch herstel op dag 7 (temperatuurnormalisering, zuurstofsaturatie > 98%, ademhalingsfrequentie < 24/min, afwezigheid van of slechts milde hoest), dat bij 61% (favipiravir groep) en 52% (arbidol groep) bereikt werd (p=0.14). In de groepen waren slechts respectievelijk 18 vs. 9 patiënten ernstig of kritisch ziek, en in de groep was er in het geheel geen klinische verbetering op dag 7 behalve bij 1 patiënt. Niemand overleed, 4 personen verslechterden en werden respiratoir insufficiënt. Meer onderbouwing is nodig voordat favipiravir overwogen kan worden als (vroeg)behandeling.

Conclusie/advies:
Favipiravir wordt niet gezien als optie voor de behandeling van COVID-19.

4.1.10 - Oseltamivir

Deze neuraminidaseremmer die bij influenzabehandeling wordt gebruikt, is niet zinvol bij coronavirussen omdat er daarbij geen farmacologisch aangrijpingspunt is.

Conclusie/advies:
Oseltamivir wordt niet gezien als optie voor de behandeling van COVID-19.

4.1.11 - Darunavir

Er is geen publiceerde data die het gebruik van de hiv-protease remmer darunavir ondersteunt. Het enige bericht is vanuit de firma dat de gebruikte doseringen bij hiv-behandeling niet verwacht kunnen worden virusremmend te zijn bij SARS-CoV-2 en dat in een RCT in Shanghai darunavir/cobicistat niet effectief bleek¹¹². Darunavir is dus geen therapeutische optie.

Conclusie/advies:
Darunavir wordt niet gezien als optie voor de behandeling van COVID-19.

4.1.12 - Ivermectine

Ivermectine is een semisynthetisch derivaat van avermectine en wordt gebruikt bij de behandeling van parasitaire infestaties/infecties met mijten of nematoden. Over ivermectine werd in vitro activiteit tegen SARS-CoV-2 gerapporteerd¹¹³. Het mechanisme voor de antiparasitaire werking is bekend, voor het mechanisme van een antivirale werking bestaan verschillende hypotheses, gebaseerd op in vitro data, die alle hiervan verschillen. Recent is aangetoond dat bij een in vitro model dat veel beter overeenkomt met de situatie bij mensen in vitro geen remming van de virusreplicatie te meten is¹¹⁴. Dit maakt de extrapolatie naar klinische effecten zeker niet eenvoudiger.

Eerder werd dit middel als behandeling van COVID-19 al ontraden omdat zelfs met een 10 keer hogere dan de geregistreerde dosis de in vitro EC₅₀, die ook niet voor mensen gevalideerd is, in de long niet bereikt zou kunnen worden. Alleen met een vele malen (>35-100x) hogere dosis dan de standaarddosis zouden theoretisch pas de benodigde concentraties ook in vivo bereikt kunnen worden¹¹⁵.

Er werden tot maart 2021 enkele gepeer-reviewde observationele¹¹⁶ en gerandomiseerde^117,118 klinische studies gepubliceerd (voor een uitgebreider overzicht met gepeer-reviewde studies en preprints zie hier). Deze gepubliceerde onderzoeken met de standaarddosis (of de dubbele dosis) hebben over het algemeen echter aanzienlijke methodologische beperkingen, zoals verschillende doseringen, kleine aantallen van patiënten, ontoereikende documentatie en/of controles en/of statistische analyse.

Op 4 maart 2021 is er een dubbelblinde, 1:1 gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, prospectieve studie verschenen bij 400 patiënten met milde ziekte in een vroege fase (minder dan 7 dagen), en PCR-bevestigde SARS-CoV-2 infectie¹¹⁹. De kwaliteit van deze studie is hoog m.b.t. opzet, uitvoering (incl. blindering), analyse en documentatie. Ook de beperkingen zijn transparant benoemd. De gebruikte dosering en het doseringsschema van ivermectine is duidelijk hoger (300 microgram/kg in oplossing, gedurende 5 aaneengesloten dagen) dan de geregistreerde standaard dosis (200 microgram/kg eenmalig eventueel met een herhaling 1 week later). De mediane tijd tot verdwijnen van symptomen was 10 dagen (IQR 9 –13 d) met ivermectine vs. 12 dagen (IQR 9 –13 d) met placebo, maar niet statistisch significant verschillend (HR: 1,07 [95% CI: 0,87 –1,32]; P = 0,53 met log-rank test). Op dag 21 waren 82 % met ivermectine vs. 79 % met placebo symptoomvrij. Deze studie was niet gepowered om een effect op mortaliteit in de studiepopulatie aan te tonen, die bij patiënten in deze leeftijdsgroep (mediaan 37 jaar) met milde COVID-19 hoe dan ook zeer laag is. Ook is er geen data over (het beloop) van viral load en bereikte ivermectine spiegels. In de ivermectine-groep werden niet meer bijwerkingen gerapporteerd dan in de placebogroep.

Tevens is een dubbelblinde, 1:1 gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, prospectieve pilotstudie met slechts 24 personen verschenen die het effect van een eenmalige dosis (400 microgram/kg [overeenkomend met de dubbele geregistreerde dosering], gegeven binnen 72 uur na start van symptomen) op viral load en in vitro besmettelijkheid op dag 7 na behandeling bij 12 patiënten vergeleek met 12 personen met placebo¹²⁰. Alle patiënten hadden milde ziekteverschijnselen en geen risicofactoren voor ernstig beloop. Er was geen verschil gevonden in het percentage van PCR-positieve patiënten op dag 7 (RR 0,92; 95% CI: 0,77–1,09; p = 1,0), en een statistisch niet significante trend naar een lager viral load. Sommige symptomen (anosmie, hoest) leken door eenmalig ivermectine eerder af te nemen in deze kleine patiëntengroep. Deze klachten waren echter alleen gedocumenteerd d.m.v. self reporting.

In een andere open-label, single center studie werden 164 patiënten in een 1:1 verhouding gerandomiseerd naar standaardzorg of standaardzorg + 3 dagen ivermectine 12 mg/dag. De geïncludeerde patiënten tussen de leeftijd van 20 en 65 jaar en waren mild tot matig ziek. Baseline variabelen waren numeriek niet gelijk verdeeld, bijvoorbeeld was 45.1% versus 54.9 % van de patiënten van het mannelijk geslacht in respectievelijk de ivermectine en de behandelgroep. In de ivermectinegroep was het aantal patiënten met een comorbiditeit lager dan in de controlegroep (43.9% vs. 54.9%). De follow-upduur was 30 dagen. Tussen de twee groepen werd geen verschil in noodzaak tot mechanische ventilatie, of overlijden gevonden. Er was een trend tot een verkorting van de gemiddelde opnameduur (9 vs. 11 dagen, p=0,085)¹²¹.

In een studie uitgevoerd in Libanon werden 100 asymptomatische patiënten met een PCR bevestigde infectie met SARS-CoV-2, gerandomiseerd naar een enkele dosis ivermectine op basis van gewicht (9 mg, 12 mg of 0.15 mg/kg). De studie werd niet geblindeerd uitgevoerd. Alle patiënten werden tevens behandeld met voedingssupplementen (vitamine C en zink). Primaire uitkomst was het verschil in gemeten virale load (middels Ct-warde) in de nasopharynx na 72 uur. De Ct waarde was na 72 uur statistisch significant hoger (dus minder virus aantoonbaar) in de met ivermectine behandelde groep dan in de controlegroep. Het is niet duidelijk van hoeveel patiënten er 2 metingen van de virale load beschikbaar waren. Hoewel de auteurs vermelden dat er geen statistisch significant verschil was op baseline (p=0.06), was er dus wel een duidelijk numeriek verschil vooraf (en statistische trend). De onderzoekers rapporteerden minder symptomen in de met ivermectine behandelde groep gedurende de follow-up periode van 10 dagen (minder anosmie, smaakverlies en koorts). De studie was underpowered voor harde klinische eindpunten. De niet geblindeerde opzet kan de rapportage van symptomen vertekend hebben¹²².

In een kleine dubbelblinde, gerandomiseerde studie, uitgevoerd in 2 ziekenhuizen in Iran, werden 69 patiënten gerandomiseerd naar een 1-mailige dosis 0.2 mg/kg ivermectine. Het is onduidelijk of er gebruik werd gemaakt van placebo, en of de studie dus wel echt dubbelblind is uitgevoerd. Het primaire eindpunt was een samengesteld eindpunt tijd tot symptoomresolutie van koorts hoesten en dyspnoe. Er werden ook kinderen geïncludeerd (leeftijdsrange 5-86 jaar). Door waarschijnlijk o.a. het kleine aantal geïncludeerde patiënten waren de baseline kenmerken niet gelijkelijk over de 2 groepen patiënten verdeeld. Hoewel de auteurs tot de conclusie komen dat een eenmalige dosis ivermectine de duur van symptomen kan reduceren, kent ook deze studie een aantal belangrijke methodologische beperkingen. Er werden geen verschillen gerapporteerd aangaande harde klinische eindpunten (overlijden, noodzaak tot mechanische beademing)¹²³.

Een gerandomiseerde placebo-gecontroleerde studie uitgevoerd in Bangladesh includeerde 400 mild tot matig ernstig zieke, vooral jongere patiënten in een 1:1 ratio naar een eenmalige dosis ivermectine 12 mg + doxycycline 100 mg 2dd gedurende 5 dagen, of placebo (beide i.c.m. SoC, d.w.z. onder meer RDV). In de behandelde groep werd een 2 dagen sneller herstel waargenomen (mediaan 7 vs 9 dagen;(hazard ratio [HR] 0.73; 95% CI: 0.60–0.90; p = 0.003). Op dag 14 was het verschil in proportie herstelde patiënten niet langer statistisch significant. Deze studie onderzocht geen harde eindpunten, ook blijft onduidelijk of het mogelijk waargenomen effect het gevolg is van de doxycycline of de ivermectine¹²⁴.

In een kleine (N=66) studie, gepland als een fase 3 RCT (eenvoudig geblindeerd), werden patiënten met matig-ernstige tot ernstige ziekte, gerandomiseerd naar standaardzorg (omvattende HCQ, favipiravir, en AZT) met of zonder ivermectine 0.2 mg/kg/d gedurende 5 dagen. Er werd genetisch gescreend op mutaties die zullen leiden tot een veranderd metabolisme van ivermectine. De follow up periode bedroeg 5 dagen. De gebruikte randomisatiemethode zoals beschreven lijkt inadequaat (men kon van tevoren weten of de patiënt de behandeling wel of niet zou krijgen). Ook in deze studie wordt een verschil in de tijd tot herstel beschreven ten gunste van ivermectine¹²⁵.

Daarnaast zijn er diverse andere studies die niet zijn gepeer-reviewed, of alleen verschenen in bronnen of tijdschriften die niet in de gebruikelijke online medische bibliografieën (bijvoorbeeld MEDLINE/Pubmed) zijn geïndexeerd. De redactiegroep heeft samen met het kennisinstituut van de FMS tevens een extra literatuuronderzoek gedaan naar de laatstgenoemde groep studies. Vele daarvan includeerden slechts kleine aantallen patiënten, lieten grote onduidelijkheid en/of gebreken zien wat betreft de gevolgde methodologie, of rapporteerden het resultaat op onduidelijke wijze. Er werden tot 24 juni geen andere gerandomiseerde onderzoeken gevonden.

Er zijn inmiddels wel- en niet gepeer-reviewde meta-analyses en reviews^126,127 te vinden waarin onder andere de bovengenoemde studies ook werden opgenomen, en die dan op een positief advies uitkomen. De bron van deze meta-analyses is vaak onduidelijk, en deze meta-analyses bevatten aanzienlijke methodologische gebreken. Bijvoorbeeld: Bij het nalopen van deze meta-analyses bleek dat de waardering van het bewijsniveau van de afzonderlijke studies (volgens de GRADE-methodologie) niet goed was uitgevoerd, en dat ook studies en eindpunten werden meegenomen die (om diverse redenen) niet gepooled zouden mogen worden met de resultaten van andere studies.

Op basis van de beschikbare wetenschappelijke data kan op dit moment geen positief advies worden uitgebracht om ivermectine toe te dienen buiten studieverband omdat geen betrouwbare uitspraak kan worden gedaan over een positief effect, met name niet op belangrijke klinische eindpunten. Dit betreft de mortaliteit, voorkomen van (ernstige) ziekte, voorkomen van opname op de intensive care, duur van ziekenhuisopname, behoefte aan respiratoire ondersteuning. Ook de hierbovengenoemde studie van Samaha et al¹²², geeft onvoldoende duidelijkheid over de invloed van ivermectine op virale klaring bij patiënten met COVID-19.

Conclusie/advies:
Samengevat is er op dit moment onvoldoende wetenschappelijke onderbouwing voor het (off label) gebruik van ivermectine in de profylaxe en behandeling van COVID-19 buiten studieverband. O.b.v. de beschikbare in vitro en in vivo data is twijfelachtig of van ivermectine een (relevant) anti-viraal effect bij patiënten te verwachten is. Wanneer verdere gegevens over effectiviteit en veiligheid uit grotere gerandomiseerde studies van goede kwaliteit beschikbaar komen, kan de plaats van dit middel beter worden vastgesteld.

N.B. 1: Op dit moment hebben ook de richtlijnen van de WHO128, de Infectious Diseases Society of America (IDSA)129, als de NIH130 ivermectine niet opgenomen als standaardbehandeling. N.B. 2: De fabrikant Merck heeft op 4-2-2021 bevestigd dat ivermectine als niet geschikt wordt beschouwd voor de behandeling van COVID-19 (zie hier).

4.1.13 - Overige antivirale middelen

Er liepen en lopen tientallen trials in China en daarbuiten met veel verschillende middelen, waaronder baloxavir, umifenovir (merknaam Arbidol, een alleen in Rusland en China geregistreerd anti-viraal middel), andere hiv-proteaseremmers, nitazoxanide (een anti-parasitair middel), en traditionele Chinese medicijnen. Deze worden niet hier niet besproken, omdat hierover geen in vitro data of klinische effectiviteit bekend is en/of veiligheid niet is onderzocht in vergelijkende onderzoeken.

4.2 - Immunomodulerende middelen

4.2.1 - Corticosteroïden

Bij SARS en MERS-CoV werden frequent corticosteroïden voorgeschreven in de hoop dat daarmee immuun-gemedieerde schade voorkomen kon worden. Omdat dit ook kan leiden tot toename van virale replicatie was er veel twijfel over gebruik ervan als behandeling¹³¹. Bij onderzoek bij Intensive Care (IC)-patiënten met MERS-CoV verlengen corticosteroïden (hydrocortison 200-400 mg per dag) de virale uitscheiding¹³².

In een retrospectieve analyse van opgenomen SARS-CoV-2 patiënten in Wuang, China werd gevonden dat binnen de groep van patiënten die ARDS ontwikkelden de sterfte lager was in de groep met methylprednisolon dan zonder¹³³. De gebruikte dosis werd niet vermeld. In algemene zin wijzen de verschillende meta-analyses naar de toepassing van corticosteroïden bij ARDS in de richting van verbeterde uitkomsten met corticosteroiden^134-136. Bij influenza geassocieerde ARDS is er echter een aanwijzing voor verhoogde mortaliteit¹³⁷.

Recent zijn er 2 studies gepubliceerd die inhalatiecorticosteroïden (ICS) als preventieve behandeling bij ambulante patiënten met COVID-19 hebben onderzocht. Dit naar aanleiding van de observatie dat de prevalentie van COVID-19 bij astma en COPD-patiënten relatief laag is, het gebruik van ICS hoog en daarom als anti-inflammatoir middel mogelijk protectief zou kunnen zijn.

4.2.1.1 - Dexamethason

Het Engelse onderzoeksconsortium RECOVERY rapporteerde als eerste de resultaten van een vergelijkend onderzoek van aanvullende behandeling met dexamethason 6 mg gedurende 10 dagen versus standard of care¹³⁸.

Eindpunt in dit gerandomiseerde, open label onderzoek was 28-dagen mortaliteit. Er werden 2104 patiënten behandeld met dexamethason en 4321 patiënten kregen standaard zorg. De mediane behandelduur was 7 dagen. Gemiddelde leeftijd was 66.1 jaar en 37% was vrouw. In de groep met invasieve mechanische ventilatie was de mortaliteit significant lager met dexamethason 29.3% vs. 41.4% (rate ratio, 0.64; 95% CI, 0.51-0.81). In de tweede groep met (non-invasieve) zuurstoftoediening was dit ook het geval: 23.3% vs. 26.2% (rate ratio, 0.82; 95% CI, 0.72-0.94). Echter, in de groep die geen zuurstof toegediend kreeg was de mortaliteit niet-significant hoger bij dexamethason 85/501: 17.8% vs. 14.0% (rate ratio, 1,19; 95% CI, 0,91-1.55). De opnameduur was korter in de met dexamethason behandelde groep (mediaan 12 vs 13 dagen) en de kans om levend ontslagen te worden was groter (RR: 1,10; 95% CI 1,03 – 1,17). In de sub-analyses was het resultaat van een lagere mortaliteit bij dexamethason alleen significant bij personen jonger dan 70 jaar OR 0.64 (0.52−0.78), wat mogelijk komt omdat die groep qua aantal de grootste was en in oudere leeftijdsgroepen met kleinere aantallen geen significantie bereikt kon worden. Verder bleek behandeling met dexamethason geen significante verbetering van mortaliteit te geven bij patiënten met symptomen die minder dan 7 dagen geleden waren begonnen: in de dexamethason arm 269/916 (29.4%) en Standard of Care 500/1801 (27.8%) RR 1.01 (0.87−1.17). Het aantal patiënten dat behandeld moest worden om 1 sterfgeval te voorkomen was 8 op de IC en 25 indien de behandeling met dexamethason op de verpleegafdeling werd gestart.

In september 2021 is er door de WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group een meta-analyse gepubliceerd waarin data van 7 gerandomiseerde trials (1703 patiënten) werden gepoold¹³⁹. In 3 trials werd dexamethason vergeleken met standaard zorg of placebo, in 3 trials hydrocortison en in 1 trial methylprednison. Risico op bias werd als laag ingeschat. Eindpunt was 28 dagen mortaliteit. Er waren 678 patiënten gerandomiseerd naar een corticosteroïd en 1025 naar standaard zorg of placebo. De mediane leeftijd was 60 jaar en 29% was vrouw. Corticosteroïden blijken consistent de 28-dagen mortaliteit te verminderen bij patiënten met extra zuurstofbehoefte (OR 0,69; 95% CI 0,55-0,86 bij mechanische ventilatie en 0,86; 95% CI 0,73-1,00 bij alleen zuurstoftoediening). Het effect leek vooral op te treden bij een duur van symptomen van langer dan 7 dagen (OR 0,64; 95% CI 0,49-0,83) en werd gezien bij alle corticosteroïden, maar is alleen statistisch significant voor dexamethason (OR 0,64; CI 0,50-0,82).

Er werden in de onderzoeken geen kinderen geïncludeerd.

Het is nog niet duidelijk waarom er geen mortaliteitswinst is in de ‘milde groep’ zonder zuurstofbehoefte of bij personen die minder dan 7 dagen ziek waren. Het is daarbij niet helder wat daarbij het meest bepalend was: de ernst van infectie (dus de daling van de zuurstofsaturatie bij een aantal patiënten in die totale groep met een duur van symptomen van 7 dagen of minder) of alleen de duur van de symptomen. Deze bevindingen geven nu richting aan gebruik van dexamethason: vooral in de latere fase bij matig of ernstig zieke patiënten met extra zuurstofbehoefte waar immunopathologie op de voorgrond staat. Die zuurstofbehoefte is leidend, maar mogelijk is gebruik van dexamethason bij slechts een korte duur (< 7 dagen) van symptomen niet effectief. Preventief gebruik in een vroege fase van infectie moet worden afgeraden, behalve als dat vanwege een andere indicatie (b.v. exacerbatie COPD) moet worden voorgeschreven. Een andere retrospectieve studie pleit voor gebruik van corticosteroïden alleen bij ernstige infecties, hier gedefinieerd door CRP >200 mg/L (vs. CRP <100 mg/L)¹⁴⁰.

Er is op dit moment onvoldoende data over het gebruik van hogere doses corticosteroïden dan de dosis gebruikt in de RECOVERY-studie. Een recente RCT uit Iran met 86 patiënten laat zien dat 2mg/kg/dag methylprednisolon geassocieerd is met een sneller klinisch herstel, kortere opname duur en kleinere kans op progressie naar invasieve beademing, vergeleken met 6mg dexamethason per dag¹⁴¹. Echter, deze studie is relatief klein en van matige kwaliteit en vergelijkt bovendien twee verschillende doseringen van twee verschillende middelen. Een grote RCT in Europa en India met 982 deelnemers met tenminste 10 liter zuurstofbehoefte (COVID STEROID 2 studie)¹⁴², randomiseerde naar 12mg of 6mg dexamethason. Er werd geen statistisch significant verschil gezien qua dagen vrij van orgaanondersteuning (22.0 dagen bij 12mg versus 20.5 dagen bij 6mg dexamethason) of mortaliteit na 28 dagen (27.1% bij 12mg versus 32.3% bij 6mg dexamethason). Wel rapporteren de auteurs dat de uitkomsten allebei neigen naar een voordeel van een hogere dosering dexamethason zonder dat er een verschil was in de hoeveelheid bijwerkingen. Echter, of dit mogelijke voordeel nog relevant is in de huidige tijd waarin tocilizumab bewezen effectief is als aanvulling op 6mg dexamethason, is onduidelijk. In de COVID STEROID 2 studie werd IL-6 therapie namelijk toegepast in een minderheid van de patiënten (11% van de 12mg dexamethason groep en 10% van de 6mg dexamethason groep).
Eerdere onderzoeken bij andere virale luchtweginfecties lieten zien dat de mortaliteit toenam bij het gebruik van hogere doseringen corticosteroïden. Vandaar dat er op dit moment wordt afgeraden om hogere doseringen corticosteroïden toe te passen buiten studieverband. 

De FMS Leidraad “Corticosteroïden bij de behandeling van COVID-19” geeft overwegingen bij gebruik corticosteroïden en bij progressieve verslechtering na 7-10 dagen (en ARDS), voor het verrichten van diagnostiek om mogelijke andere verklaringen voor achteruitgang uit te sluiten.

Conclusie/advies:
Bij COVID-19 patiënten waarbij zuurstoftoediening geïndiceerd is vanwege saturatiedaling, en met name bij patiënten waarbij de zuurstoftherapie geëscaleerd moet worden naar Optiflow, NIV of de noodzaak tot mechanische ventilatie, is behandeling met dexamethason 6 mg per dag of een equivalente dosis hydrocortison/prednison gedurende maximaal 10 dagen, aangewezen¹⁴³. Bij zeer ernstig zieke kinderen lijkt het logisch om dit advies naar deze leeftijdsgroep te extrapoleren. Helaas kan dit niet goed worden onderbouwd met gerandomiseerd onderzoek.

4.2.1.2 - Inhalatiecorticosteroïden

Therapie met inhalatiecorticosteroïden (ICS) is tot nu toe vooral overwogen bij ambulante patiënten. Het gebruik van ICS is relatief eenvoudig en kent, zeker als de behandeling kortdurend is, weinig bijwerkingen. Er zijn tot nu toe drie gerandomiseerde studies gepubliceerd die rapporteren over het effect van ICS bij patiënten met COVID-19.

In een open-label fase 2-gerandomiseerd onderzoek (de STOIC-trial) werd het effect van de inhalatie van budesonide (2dd 800 ug) onderzocht bij patiënten die waren gediagnosticeerd met covid-19 en nog geen opname-indicatie hadden¹⁴⁴. Deze studie werd voortijdig gestopt na inclusie en 1:1-randomisatie van 146 patiënten. Het primaire eindpunt was de behoefte aan ‘urgente medische zorg’. Dit kwam frequenter voor in de groep met standaardzorg dan in de groep die budesonide gebruikte (11 versus 2 maal, dit was statistisch significant). Patiënten die ICS gebruikte waren gemiddeld 1 dag eerder klachtenvrij. De hoeveelheid virus die op verschillende momenten was gemeten middels nasofarynxuitstrijk verschilde niet tussen beide groepen.

Een andere open-label fase 2-gerandomiseerde studie onderzocht het effect van ciclesonide inhalatie (2dd 320 ug) gedurende 14 dagen (ref song). Patiënten waren ambulant en hadden een recente diagnose COVID-19 (binnen 7 dagen na start symptomen of binnen 3 dagen na diagnose). Er werden 61 patiënten geïncludeerd. In de groep met ICS werd een snellere daling van de viral load gezien en een kleinere kans op klinisch falen. Echter, het aantal patiënten in de studie was klein en deze positieve effecten werden niet in alle secundaire uitkomstmaten terug gezien. 

In een andere open label PRINCIPLE trial¹⁴⁵ werden 4700 ambulante patiënten geïncludeerd met verhoogd risico op een ernstig beloop. Inclusiecriteria waren o.a. een leeftijd ≥ 50 jaar met minimaal 1 comorbiditeit, of een leeftijd ≥ 65 jaar, met of zonder comorbiditeit. Eindpunten waren de door de patiënt zelf gerapporteerde tijd tot herstel, en noodzaak tot ziekenhuisopname in de eerste 28 dagen. Na randomisatie werden er 1073 personen in de budesonide behandelgroep en 1988 in de controlegroep geïncludeerd. Patiënten die budesonide turbuhaler gebruikten rapporteerden gemiddeld 3 dagen eerder hersteld te zijn. In de standaardzorg groep werden iets meer patiënten binnen 28 dagen na randomisatie in het ziekenhuis opgenomen (8,8% vs. 6.8%; OR 0.75 in het voordeel van budesonide; CI 95% 0.55-1.03). Superioriteit van budesonide voor deze uitkomstmaat werd statistisch niet aangetoond.

Eerder gepubliceerde observationele gegevens wezen juist op een mogelijk gunstig effect van ICS¹⁴⁶. Er zijn geen gegevens uit deze of andere studies die wijzen op een schadelijk effect. De methodologische beperkingen uit de bovengenoemde studies zijn ondermeer dat de behandeling niet was geblindeerd, en dat de tijd tot herstel door patiënten geïncludeerd in de PRINCIPLE trial ‘self-reported’ was. Het aantal patiënten dat in deze studie zou zijn behandeld zijn om 1 ziekenhuisopname te voorkomen was hoog, 50. De STOIC trial bevatte te weinig inclusies om de werkzaamheid betrouwbaar vast te stellen. Data over het voorkomen van harde eindpunten als IC opname, noodzaak tot mechanische ventilatie en overlijden, ontbreken.

Conclusie/Advies
Op basis van bovengenoemde data heeft de NHG een behandeladvies opgesteld voor ambulante patiënten. Ook wordt hier een advies gegeven over het eventueel verhogen van de dosering bij patiënten die al inhalatiecorticosteroiden gebruiken. Bij opgenomen patiënten is er geen plaats voor behandeling met inhalatiecorticosteroiden.

4.2.2 - ‘Biologicals’

De wetenschappelijke publicaties over ‘biologicals’ en COVID-19 volgen elkaar op moment van afronding van deze versie van dit document nog in hoog tempo op. De onderstaande tekst bevat derhalve een beschrijving van de op dit moment beschikbare gegevens, en is geen behandeladvies. Het selectief remmen van cytokines tijdens sepsis of ARDS heeft risico’s, zoals het verhogen van gevoeligheid voor bacteriële infecties of reactivatie van virale infecties.

Bij een subgroep van de COVID-19 patiënten treedt een cytokine-profiel op dat lijkt op secundair Hemofagocytair Lymfocytair Histiocytosis (HLH), ook wel Macrofaag Activatie Syndroom (MAS)¹⁴⁷. Tijdens MAS is naast de ‘cytokine storm’ ferritine sterk verhoogd. In een retrospectieve analyse om voorspellers van overlijden bij COVID-19 patiënten te identificeren, bleek een verhoogd IL-6 en ferritine relevante covariaten te zijn¹⁴⁸, suggestief dat hyperinflammatie de kans op overlijden vergroot. De diagnose MAS kan echter moeizaam zijn, waarbij gebruik gemaakt kan worden van de Hscore (https://www.mdcalc.com/hscore-reactive-hemophagocytic-syndrome), die een hoge sensitiviteit en specificiteit heeft voor dit syndroom bij patiënten met auto-immuunziekten. Klinische aanwijzingen zijn: koorts, hepato- en splenomegalie, pancytopenie, verhoogde triglyceriden en ferritine, verlaagd fibrinogeen, en leverfunctiestoornissen.

Verschillende specifieke anti-cytokine therapieën zouden mogelijk van nut kunnen zijn bij patiënten met ‘cytokine-storm syndroom’ tijdens of na een virusinfectie. 

4.2.2.1 - IL-6- remmers

Een infectie met SARS-CoV-2 kan leiden tot ernstige pneumonie en ARDS. De term cytokine storm werd genoemd bij COVID-19 in relatie tot dysregulatie van de immuunrespons. Dit zou wijzen op een verhoging van pro-inflammatoire cytokines, zoals IL-6. IL-6-remmers (b.v. tocilizumab) zijn al geregistreerd voor het cytokine release syndrome dat kan ontstaan ten gevolge van immunotherapie met Chimere Antigeen Receptor (CAR) T-cel therapie. Het toedienen van deze IL-6-remmers lijkt daarmee potentiële therapie om klinische verbetering te laten zien bij patiënten met COVID-19 en verhoogde IL-6 waarden. Sinds het begin van de COVID-19 pandemie is tocilizumab in diverse onderzoeken toegepast in de behandeling van patiënten met COVID-19, met tegenstrijdige resultaten. Inmiddels blijkt dat IL-6 remmers wel duidelijk toegevoegde positieve effecten hebben bij patiënten die ook corticosteroïden als standard of care krijgen.

Hoewel de IL-6 concentraties bij COVID-19 patiënten zijn verhoogd, deze waarden 10-40x lager zijn dan bij patiënten met ARDS¹⁴⁹. Het is lastig om IL-6 waarden te vergelijken, omdat er verschillende bepalingsmethoden zijn die niet goed zijn gestandaardiseerd. Een onderzoek uit het Radboud UMC, waarbij dezelfde bepalingsmethode werd gebruikt, bevestigd dat IL-6 waarden van patiënten met ernstige COVID-19 (opgenomen op de IC met beademing), significant lager zijn dan IC-patiënten met sepsis (non COVID-19) met of zelfs zonder ARDS¹⁵⁰.
Dit roept de vraag op of de focus op het remmen van IL-6 als cytokine de klinische verbetering kan geven, als deze cytokine niet zo specifiek verhoogd lijkt in patiënten met ernstige COVID-19.

Eerder waren al uitkomsten bekend van meerdere patiëntenseries in Europa – inclusief een Nederlands onderzoek met historisch, waarbij patiënten met 1 of meerdere toedieningen tocilizumab werden vergeleken met patiënten die Standard of Care kregen of met historische controles^151-156. De klinische conditie van patiënten bij start van behandeling varieerde per onderzoek, zodat vergelijking tussen onderzoeken lastig is. Een mogelijk additioneel effect van anti-IL-6 therapie naast anti-inflammatoir effect is remming van de coagulatie-activatie bij COVID-19¹⁵⁷.

Gerandomiseerde klinisch onderzoeken
De beschrijving van klinische verbetering bij enkele tientallen patiënten die onder andere behandeling kregen met een IL-6 antilichaam heeft geen waarde zonder dit af te zetten tegen het beloop in een controlegroep. De resultaten van RCTs zijn daarmee belangrijk om inzicht te krijgen op de plaats van IL-6 remmers in de therapie van COVID-19. In onderstaande tabel worden de data uit de verschillende gerandomiseerde onderzoeken weergegeven (tabel 3).

Tabel 3. IL-6-remmers in gerandomiseerde klinische studies

Deze tabel bestaat uit 8 kolommen. Op uw pc, laptop, tablet en telefoon en kunt u horizontaal schuiven/scrollen. 

Referentie	Type onderzoek (n)	Populatie	IL-6-remmer arm (+SoC)	Controle arm, n	Klinische verbetering	Overlijden	Opmerkingen
Hermine, JAMA Intern med, 2020 (CORIMUNO)158	Multicenter, open label RCT	Pt met zuurstofbehoefte (>3 L/min) zonder NIV of MV	64  Tocilizumab 8 mg/kg dag op dag 1, evt. 400 mg fixed dose op dag 3	67 SoC	Cumulatieve incidentie op mechanische ventilatie of overlijden op dag 14: 24% vs 36% [HR] 0,58; 90% CrI, 0,33-1,00	Dag 14: 7/63 (11,1%) vs 6/67 (9,0%) Dag 28: 7/63 (11,1%) vs 8/67 (11,9%)	Wel verschil in cumulatieve incidentie uitkomsten op dag 14. Geen verschil in overlijden op dag 28 33% van de tocilizumab patiënten en 61% van de SoC patiënten kregen corticosteroïden gedurende de studie
Salvarani, JAMA Intern Med, 2020159	Multicenter, open label RCT	Patiënten met acuut respiratoir falen (PaO2/FiO2  tussen 200-300 mmHg + koorts of verhoogd CRP)	60 Tocilizumab  8 mg/kg op dag 1 (max 800 mg) gevolgd door 2e gift na 12u	63 SoC	Klinische verslechtering (mechanische ventilatie, overlijden of PaO2/FiO2  <150 mmHg op dag 14: 28,3 vs 27,0% (p=0,87) Opname op IC dag 14: 10,0 vs 7,9%	Dag 14: 1/60 (1,7%) vs 1/63 (1,6%)	Geen verschil in uitkomstmaten dag 14 of dag 30. Studie gestopt na interimanalyse i.v.m. geen effect Lage incidentie overlijden in vergelijking andere studies Ongeveer 5 patiënten in beide groepen kregen ook corticosteroïden tijdens de studie
Stone, NEJM160	Multicenter, placebogecontroleerde RCT	Milde COVID-19: Patiënten met ten minste 2 van de volgende symptomen: koorts, long-infiltraten of zuurstofbehoeftig	161 Tocilizumab 8 mg/kg (max 800 mg)	81 placebo + SoC	Intubatie of overlijden op dag 28: 10,6% vs 12,5% (p=0,64) Klinische verslechtering (7-puntsschaal) op dag 14: 18,0% vs 14,9% Dag 28: 19,3% vs 17,4%	Dag 28: 5,6% vs 3,8%	Geen verschil in uitkomstmaten 11% van de tocilizumab patiënten en 6% van de SoC patiënten kregen corticosteroïden gedurende de studie
Salama, NEJM, 2020 (EMPACTA)161	Multicenter, placebo-gecontroleerde RCT	Patiënten met SpO2 <94%, zonder (non)invasieve of mechanische beademing	225 Tocilizumab 8 mg/kg (max 800 mg) 1 of 2 giften	115 placebo	Klinische verslechtering (mechanische ventilatie of overlijden) op dag 28: 12,0% vs 19,3% P=0,04	Dag 28: 10,4% vs 8,6%	Wel statistisch significant effect op gecombineerd eindpunt van overlijden en mechanische ventilatie met tocilizumab. Geen verschil in overlijden als enige uitkomstmaat 80% van de tocilizumab patiënten en 87,5% van de SoC patiënten kregen corticosteroïden gedurende de studie of in de 7 dagen voorafgaand
Veiga BMJ, 2021162	Multicenter open label RCT	Patiënten met zuurstof-therapie of mechanische ventilatie en ten minste 2 van 4 verhoogde biomarkers (D dimeer, ferritine, CRP en LDH)	65 Tocilizumab 8 mg/kg (max 800 mg)	64 SoC	Mechanische ventilatie of overlijden op dag 15: 28% vs 20% (p=0,32)	Overlijden op dag 15: 17% vs 3% Overlijden op dag 28: 21% vs 9%	7% van de patiënten kreeg bij inclusie al corticosteroïden 69% van de tocilizumab patiënten en 73% van de SoC patiënten kregen corticosteroïden gedurende de studie
Rosas NEJM, 2021 (COVACTA)163	Multicenter placebo-gecontroleerde RCT	Patiënten met SpO2 <93% of PaO2/FiO2 <300 mmHg.	294 Tocilizumab  8 mg/kg op (max 800 mg) gevolgd door evt. 2e gift na 8-24u	144 placebo	Klinische status (7-punts schaal) op dag 28: 1 (ontslagen of ontslagklaar) vs 2 (opname op afdeling (niet IC) zonder zuurstof) Verschil:  −1,0; 95% CI, −2,5 to 0; P=0,31	Overlijden op dag 28: 19,7% vs 19,4%	19,4% van de tocilizumab patiënten en 28,5% van de placebo patiënten kregen corticosteroïden bij inclusie 33,7% van de tocilizumab patiënten en 52,1% van de placebo patiënten kreeg corticosteroïden tijdens de studie.
Gordon NEJM, 2021 (REMAP-CAP)164	Multicenter, openlabel RCT	Ernstig zieke patiënten, opgenomen op de IC met respiratoire of cardiovasculaire ondersteuning	353 Tocilizumab 8 mg/kg (max 800 mg), evt. gevolgd door 2e gift na 12-24u 48 Sarilumab 400 mg eenmalig	402 controles (geen immuunmodulator)	Organ support free days op dag 21 Mediaan (IQR)  Adjusted OR (SD)   T: 10 (-1-16)       1,65 (0,23) S: 11 (0-16)        1,83 (0,44) C: 0 (-1- 15)        1	Overlijden in het ziekenhuis Percentage   Adjusted OR (SD) T: 28,0%   1,66 (0,31) S: 22,2%   2,25 (0,96) C: 35,8%  1	Minder patiënten in de sarilumab-groep hadden invasieve beademing of vasopressor-support in vergelijking met de tocilizumab of controlegroep 93% van de patiënten kreeg bij of binnen 48u na randomisatie corticosteroïden.
Horby, (RECOVERY) (preprint)165	Multicenter RCT	Patiënten met SpO2 <92% of  zuurstof-therapie en CRP ≥75 mg/L	2022 Tocilizumab *≤40 kg: 8 mg/kg *40-65 kg: 400 mg *65-90 kg: 600 mg *≥90 kg: 800 mg evt. gevolgd door 2e gift na 12-24u	2094 SoC	Overlijden op dag 28: 31% vs 35% (p=0,0028)	Ontslag op dag 28: 57% vs 50% (p <0,0001) Progressie naar invasieve beademing of overlijden: 35% vs 42% (p<0,0001) (voor patiënten zonder invasieve beademing op baseline	82% van de patiënten gebruikte corticosteroïden bij randomisatie
Soin Lancet, 2021 (COVINTOC)166	Multicenter, open-label RCT	Matig-ernstig of ernstig zieke patiënten SpO2 <94% en/of ademhalings-frequentie <15 per min	91 Tocilizumab 6 mg/kg eenmalig evt. gevolgd door 2e gift na 12u tot 7 dagen	89 SoC	Progressie van COVID-19 op dag 14 (van matig-ernstig naar ernstig of van ernstig naar overlijden: 9% vs 13% (p=0,42)	Overlijden op dag 28: 12% vs 17% (p=0,35)	91% van de patiënten gebruikte corticosteroïden bij randomisatie
Lescure, Lancet, 2021167	Multicenter RCT	Ernstig zieke patiënten met zuurstof-therapie of mechanische ventilatie	Interventie 1: 159 Sarilumab 200 mg eenmalig evt. gevolgd door 2e gift na 24-48u Interventie 2: 173 Sarilumab 400 mg eenmalig evt. gevolgd door 2e gift na 24-48u	84 SoC	Tijd tot verbetering in dagen (tijd tot ≥2 punten verbetering op een 7-punts schaal): I1: 10,0 (9,0-12,0) I2: 10,0 (9,0-13,0) C: 12,0 (9,0-15,0) I1 vs C p=0,96 I2 vs C p=0,34	In leven op dag 29: I1: 90% I2: 92% C: 92%	20% van de patiënten gebruikte corticosteroïden bij randomisatie
Rosas, Intensive Care Med, 2021168	Multicenter RCT	Ernstig zieke patiënten met >6L zuurstof-therapie of mechanische ventilatie	434 Tocilizumab 8 mg/kg eenmalig evt. gevolgd door 2e gift na 8u tot 24u	214 SoC (bevatte altijd remdesivir)	Tijd tot ontslag of ‘klaar voor ontslag’ was 14 dagen voor beide groepen. (HR 0.97; CI 0.78-1.19)	Mortaliteit dag 28: 18.1% in tocilizumab groep versus 19.5% in SoC (gewogen verschil -1.3; CI 95% -7.8 tot 5.2)	Geen statistisch significant verschil in uitkomstmaten. Bij inclusie geen inflammatie als criterium meegenomen. Meer dan 80% kreeg ook corticosteroïden tijdens de studie
Sancho-Lopez, Infect Dis Ther, 2021 169(SARTRE)	Multicenter , open-label RCT	Matig-ernstig zieke patiënten SpO2 <94% en minimaal 7d klachten en een verhoogd IL-6 of D-dimeer of minimaal 2 van de volgende criteria: Verhoogd CRP, LDH, ferritine of lymfopenie	99 sarilumab 400mg eenmalig iv (of 200mg iv indien <75kg)	102 SoC (bevatte minimaal 3d 1mg/kg/d methylprednisolon)	Progressie naar ernstig respiratoir falen tot aan dag 15 was gelijk in beide groepen: 16.16% in de sarilumab vs 15.69% in de SoC groep (RR 1.03 95% CI 0.48-2.20)	Mortaliteit dag 28: 2% in sarilumab groep versus 2% in de SoC (RR 1.03, 95% CI 0.14-7.46)	Geen statistisch significant verschil in uitkomstmaten.

Gepubliceerde RCTs
Inmiddels zijn verschillende^158-167 RCTs gepubliceerd (tabel 3), waarbij behandeling van opgenomen patiënten met tocilizumab bovenop Standard of Care (SoC) werd vergeleken met SoC alleen. Van deze RTCs laten zowel REMAP-CAP studie en RECOVERY studie een statistisch significante verbetering zien op overlijden (tabel 3).

De ‘oudere’ studies, die in 2020 gepubliceerd werden, tonen wisselende resultaten bij het effect op klinische verbetering.
In de CORIMUNO-19 studie¹⁵⁸ is aangetoond dat patiënten in de tocilizumab groep minder kans hadden op het gecombineerde eindpunt non-invasieve ventilatie, mechanische ventilatie of overlijden, dan patiënten in de SoC groep (24% vs 36%). Deze uitkomst was net statistisch significant (p=0,04). In de EMPACTA-studie van Salama et al¹⁶¹ hadden patiënten in de tocilizumab arm minder kans op het gecombineerde eindpunt mechanische ventilatie of overlijden (12,0% vs 19,3%). Effect op klinische verbetering werd echter niet bevestigd in de andere RCTs, waaronder de COVACTA studie¹⁶³. De tijd tot klinische verbetering, ontslag of stoppen van beademing werd onderzocht in de trial van Stone et al¹⁶⁰, deze toonde op al deze punten geen verschil aan tussen de tocilizumab-groep en de SoC-groep. Ook in de studie van Salama en Salvarani was er geen verschil in tijd tot klinische verbetering of ontslag tussen beide groepen¹⁶¹. Hierbij moet worden vermeld dat de incidentie van overlijden in het onderzoek van Salvarani et al, laag was¹⁵⁹. In deze Italiaanse studie kan dit vermoedelijk verklaard worden door exclusie van patiënten die niet geschikt waren voor de IC i.v.m. comorbiditeiten, waardoor er een minder zieke populatie geselecteerd is. In de COVACTA studie was er wel een statistisch significant effect zien in tijd tot ontslag van 20 vs 28 dagen. Op de overige uitkomsten kon ook in deze studie geen effect worden aangetoond. Toepassing van tocilizumab bleek in de bovengenoemde studies wel relatief veilig.

Een gerandomiseerde ‘open label’ trial, waarin de effectiviteit van de behandeling met tocilizumab in patiënten met ernstige COVID-19 werd onderzocht¹⁶², werd voortijdig beëindigd, omdat er op dag 15 na inclusie een hogere sterfte werd gezien in de tocilizumab (eenmalig 8 mg/kg i.v.) groep (11 patiënten [17%]) t.o.v. de controlegroep (2 patiënten [3%]). Tevens waren er meer bijwerkingen in de tocilizumab groep (43% vs. 34% standaard of care). De populatie bestond uit opgenomen patiënten met bevestigde COVID-19 en extra zuurstofbehoefte of mechanische beademing en met ten minste 2 van 4 verhoogde ‘biomarkers‘ (D dimeer, ferritine, CRP en LDH). De auteurs zelf noemen een aantal beperkingen van deze studie: 1) beperkte statistische power (patiënt aantallen in de studie zijn klein), 2) de groepen lijken niet gelijk aan het begin van de behandeling (m.n. zuurstoftoediening en beademing), 3) er is onduidelijk op welk moment de tocilizumab (en andere medicatie) werd toegediend. Slechts 7% van de patiënten kreeg bij aanvang corticosteroïden. 

Op basis van bovenstaande studies was er tot2020 geen onderbouwing voor het adviseren van tocilizumab in de behandeling van patiënten met COVID-19. Echter, begin 2021 verscheen de data van 2 grotere gerandomiseerde onderzoeken (initieel als preprint), die als eerste een sterk effect van tocilizumab op de mortaliteit rapporteerden:

REMAP-CAP
REMAP-CAP¹⁷⁰ is een multicenter, open label, international adaptive platform trial dat onderzoek doet naar patiënten met ernstige pneumonie, binnen of buiten de pandemische setting. Het COVID-19 immuunmodulatie domein bestaat uit 5 armen: IL-6 remmer (tocilizumab), IL-6 remmer (sarilumab), IL-1 receptor antagonist (anakinra), interferon beta-a1 en een controlegroep (geen immuunmodulatie). Op 25 februari 2021 verschenen de resultaten van het REMAP-CAP COVID-19 immunmodulatie domein voor de vergelijking tussen de IL-6 remmers en de controlegroep¹⁶⁴. Aan 353 patiënten werd tocilizumab toegediend, sarilumab werd gegeven aan 48 patiënten in dit domein. Er zijn 402 patiënten in de controlegroep geïncludeerd. Alle patiënten ontvingen de gift met de IL-6 remmer binnen 24u na het starten van orgaanondersteuning. In de groep van tocilizumab patiënten ontving 29% van de patiënten een tweede dosis 12-24u na de eerste gift. N.B. De grote meerderheid (80%) van de patiënten heeft ook dexamethason gekregen.

De primaire uitkomst was het aantal dagen zonder respiratoire of cardiovasculaire orgaanondersteuning (zogenaamde “organ support free days”) binnen 21 dagen na randomisatie. Alle in het ziekenhuis overleden patiënten kregen hierbij de slechtste score (-1). Van de overige patiënten werd berekend hoeveel dagen zonder orgaanondersteuning zij hadden tot 21 dagen. Meer dagen zonder orgaanondersteuning betekent hierbij dus een sneller herstel.
Het aantal (mediaan) dagen zonder orgaanondersteuning was 10 (interquartile range [IQR] -1, 16), 11 (IQR 0, 16) en 0 (IQR -1, 15) voor tocilizumab, sarilumab en de controlegroep respectievelijk. Overlijden in het ziekenhuis was 28,0% (98/350) voor tocilizumab, 22,2% (10/45) voor sarilumab en 35,8% (142/397) voor de controlegroep. Vergeleken met de controlegroep was de mediane adjusted odds ratio voor ziekenhuisoverleving 1,64 (95% CI 1,14; 2,35) voor tocilizumab en 2,01 (95% CI 1,18; 4,71) voor sarilumab.
De meeste patiënten zijn geïncludeerd nadat de resultaten van de RECOVERY trial (voor dexamethason, juni 2020) bekend waren geworden, waardoor simultane toediening van dexamethason bij een groot deel van de patiënten heeft plaatsgevonden. Meer dan 80% van de patiënten ontvingen corticosteroïden als onderdeel van standaardzorg. Het effect van tocilizumab en sarilumab is hierbij dus veelal bovenop het effect van corticosteroïden. De vraag hoe de gelijktijdige toediening van corticosteroïden en IL-6-remmers elkaar precies beïnvloeden is nu nog niet definitief te beantwoorden.

RECOVERY
In de RECOVERY studie¹⁶⁵ werd tocilizumab (400-800 mg IV) vergeleken met SoC als patiënten voldeden aan de volgende criteria: hypoxie (of SO₂ <92% zonder extra O₂ toediening, of noodzaak van O₂ toediening) en CRP ≥75 mg/L. Uiteindelijk werden 4116 patiënten in deze studie geïncludeerd, waarvan 562 patiënten (14%) invasief beademend werden. De grote meerderheid (82%) van de patiënten kregen ook corticosteroïden Het primaire eindpunt, 28-dagen sterfte, werd gehaald als volgt: in de tocilizumab groep overleden 621 (31%) patiënten, terwijl in de SoC groep 729 (35%) patiënten overleden (RR 0,85; 95% CI 0,76-0,94; p=0,0028). Het grootste voordeel werd behaald, bij die patiënten die ook met corticosteroïden werden behandeld. Ook werden er significante verschillen in de secondaire eindpunten gevonden. Het percentage patiënten, dat met tocilizumab werd behandeld en levend na 28 dagen uit het ziekenhuis werd ontslagen, was groter, respectievelijk 57% versus 50% (RR 1,22; 95% CI 1,12-1,33; p<0,0001). De patiënten die initieel niet beademd werden, hadden een grotere kans om niet aan de beademing komen of te overlijden (35% vs. 42%; risk ratio 0,84; 95% CI 0,77-0,92 p<0,0001).  

Als de onderzoekspopulatie werd gestratificeerd naar het type ademhalingsondersteuning (enkel toediening van O₂, niet-invasieve beademing en invasieve beademing), was er in geen van de afzonderlijke strata een statistisch significant verschil tussen tocilizumab en SoC wat betreft het relatief risico om te overlijden binnen 28 dagen. Dit houdt verband met de kleinere groepsgrootte per stratum, maar betekent ook dat het advies ondanks een trend niet toegespitst kan worden op de benodigde ademhalingsondersteuning.

Sinds het verschijnen van de bovenstaande grote RCTs, zijn er twee kleinere onderzoeken gepubliceerd die geen effect van IL-6 remmers laten zien op de mortaliteit na 28 dagen of progressie van de ziekte. De studie van Rosas et al includeerde patiënten met een ernstige COVID-19 pneumonie, maar hield geen rekening met inflammatie bij inclusie. De studie van Sancho-Lopez et al includeerde patiënten met een matig-ernstig ziektebeeld, maar mogelijk minder inflammatie dan in de REMAP-CAP studie. Daarnaast werden corticosteroiden korter gegeven in de andere studies (minimaal 3 dagen methylprednisolon). Mogelijk verklaren deze verschillen het ontbreken van een aantoonbaar effect van IL-6 remming.  

Aanvullende overwegingen
Door gebruik van IL-6 remmers wordt de productie van CRP gedurende 14-28 dagen geremd (dieptepunt van CRP-productie ligt meestal tussen dag 7-15). Het CRP is derhalve geen biomarker meer voor (verdenking op) infecties. Het is mogelijk dat er minder CRP-gestuurde interventies plaatsvonden in de interventie groepen. Mogelijk zou de meting van procalcitonine (PCT) minder onderdrukt worden door IL-6 remmers, maar studies zijn hierover niet eenduidig.

Sarilumab werd in de REMAP-CAP studie toegediend als intraveneuze infusie van 400 mg. Er zijn alleen preparaten voor subcutane injectie in Nederland geregistreerd. Uit deze subcutane formulering kan een intraveneuze toediening worden klaargemaakt conform protocol van REMAP-CAP. Tocilizumab is wel als intraveneuze infusie in Nederland geregistreerd, waardoor intraveneuze toediening conform het label kan plaatsvinden. Bovendien is, zowel binnen als buiten dit studieverband, meer ervaring met het gebruik van tocilizumab. Om deze redenen is er bij voldoende beschikbaarheid een lichte voorkeur voor het gebruik van tocilizumab. Bij onvoldoende beschikbaarheid van tocilizumab is toediening van sarilumab intraveneus (uit de subcutane formulering)  een optie.

In de tocilizumab groep van beide studies (REMAP-CAP en RECOVERY) ontving ongeveer een derde van de patiënten een tweede dosis 12-24u na de eerste dosis op basis van inzichten van de behandelend arts. Het is niet duidelijk wat de criteria voor een tweede toediening zijn geweest. Ook is nog niet helder of er verschil van effect is bij een eenmalige versus tweevoudige gift. Tevens is het ook o.b.v. pathofysiologische en farmacologische overwegingen twijfelachtig of herhaalde toediening toegevoegde waarde zouden kunnen hebben. Vooralsnog is er daarom onvoldoende onderbouwing om een tweede gift te adviseren.

N.B. Er werd tot dusver alleen een klinisch relevant effect van IL-6 remming aangetoond in studies waarbij patiënten ook corticosteroïden kregen toegediend. Een positief effect van de combinatie, echter niet voor de monotherapie met tocilizumab, werd in een meta-analyse gezien voor de eindpunten sterfte (28 d; summary ORs 0,83 [95% CI: 0,74-0,92; P < 0,001]) en klinische verslechtering tot beademing/ECMO/overlijden (subgroepanalyse). Er waren geen aanwijzingen voor een toename van superinfecties. Echter is het is niet duidelijk of andere middelen dan tocilizumab klinisch gelijkwaardig zijn¹³⁹.

Dosering:
Tocilizumab wordt in alle genoemde studies gedoseerd op basis van gewicht. De meeste studies houden een schema aan van 8 mg/kg met een maximum van 800 mg per dag. De RECOVERY studie doseerde volgens gewichtsklassen, waarbij de doseringen tocilizumab werden afgerond. Patiënten van 40-65 kg kreeg 400 mg, patiënten van 65-90 kg kregen 600 mg, en patiënten van >90 kg kregen 800 mg tocilizumab. Dit heeft als voordelen dat het gemakkelijker te doseren is met minder kans op toedienfouten en minder spillage. 

Het toedienen van tocilizumab in een ‘fixed-dose’ regime zou dus meer voordelen kunnen hebben, maar tot voor kort waren er geen gegevens beschikbaar over de farmacokinetiek van tocilizumab bij patiënten met ernstige COVID-19. Moes et al. beschrijven deze farmacokinetiek in een artikel¹⁵¹. In 139 plasma monsters van 29 IC patiënten werd de concentratie tocilizumab geanalyseerd en gemodelleerd. De uitkomst was dat tocilizumab doseren op basis van gewicht (8 mg/kg) leidt tot grotere variabiliteit in de gemeten spiegels. De minimaal benodigde plasmaconcentratie voor het behoud van maximale IL-6-receptorbezetting (5 µg/ml) wordt echter bij alle patiënten voor ten minste 15 dagen behouden, onafhankelijk van dosering o.b.v. gewicht. Uit de simulaties wordt duidelijk dat een ‘fixed-dose’ van 600 mg voor alle IC-patiënten minder variatie in blootstelling geeft, en wel de benodigde plasmaconcentratie behaalt en behoudt.

De patiëntenpopulatie met een indicatie voor het gebruik van tocilizumab op de verpleegafdeling en op de IC liggen dusdanig in elkaars verlengde dat hierin eenzelfde advies gevolgd kan worden
Als dosering wordt geadviseerd om tocilizumab in een ‘fixed-dose’ van 600 mg toe te dienen (en is een klinisch gelijk effect te verwachten als bij een dosering van 8 mg/kg).
Het is ook mogelijk om het doseerschema van de RECOVERY studie te volgen voor patiënten opgenomen op de verpleegafdeling, maar zal leiden tot meer spillage:

- 40-65 kg:          400 mg tocilizumab
- 65-90 kg:          600 mg tocilizumab
- >90 kg:             800 mg tocilizumab

Sarilumab wordt gegeven in 400 mg intraveneus eenmalig conform het protocol van REMAP-CAP. Zie berichtgeving van het NVvR (04-10-2021), het LCG (d.d. 01-10-2021) en het CBG (d.d. 14-09-2021).

Alternatieve, lagere dosering van tocilizumab bij (dreigend) ernstig tekort aan IL-6 remmers In de klinische gerandomiseerde studies (tabel 3) werd tot heden een dosis tocilizumab gebruikt die ook geregistreerd is voor de behandeling van reumatologische aandoeningen. Een duidelijke rationale voor de initiële keuze van deze dosis voor de specifieke behandeling van COVID-19 ontbrak. In een recent artikel van Moes et al.171 wordt de farmacokinetiek van tocilizumab in patiënten met COVID-19 die op de intensive care afdeling waren opgenomen, beschreven. Hieruit bleek o.a. dat een lagere éénmaal daags gegeven dosis van 400 mg in plaats van 600 mg volgens modelering leidt tot een beperkt verlies van het aantal dagen dat de concentratie tocilizumab zich boven de gestelde doelconcentratie bevindt (plusminus 16.5 versus 19 dagen). Het is onbekend of dit ook leidt tot een relevante afname van het klinisch effect. Op grond van de beschikbare gegevens lijkt het onwaarschijnlijk, dat een potentieel verlies van effect evenredig is aan de dosisverlaging van 600 naar 400 mg. Om deze reden kan, indien noodzakelijk, bij een (dreigend) tekort aan tocilizumab en afwezige beschikbaarheid van geschikte formuleringen van andere IL-6 remmers, tijdelijk worden overgegaan op een lagere eenmalige vaste dosis van 400 mg tocilizumab i.v., of een begindosis van 200 mg iv gevolgd door een 2e dosis van 200 mg na 7 dagen.

 

IL-6-remmers en zwangerschap:
Tocilizumab is het eerste keus middel voor de behandeling van COVID-19 positieve zwangere of lacterende vrouwen indien zij volgens de SWAB leidraad voor anti-IL-6 therapie in aanmerking komen. De indicatiestelling en dosering van tocilizumab gebeurt idealiter in multidisciplinair teamverband waarvan tenminste een longarts en/of internist en/of intensivist en perinatoloog deel uit moeten maken. Alhoewel zwangere en lacterende vrouwen ondervertegenwoordigd waren in studies, zijn er op dit moment geen aanwijzingen dat tocilizumab teratogeen of foetotoxisch is². De excretie van tocilizumab in moedermelk is laag. Als tocilizumab niet beschikbaar is, kan overwogen worden om sarilumab te geven (zie paragraaf 4.2.2.1). Echter, de ervaring met sarilumab gebruik in de zwangerschap is zeer beperkt. Na toediening van elke immuunmodulator in de zwangerschap in verband met COVID-19, zoals tocilizumab en sarilumab, dient kort na de geboorte een kinderarts in consult gevraagd te worden, ook al vindt de bevalling niet direct plaats. Na het gebruik van tocilizumab en sarilumab moet een bloedbeeld worden bepaald bij de neonaat, omdat infectiediagnostiek bij de neonaat minder goed te interpreteren kan zijn. Ook worden vaccinaties bij de neonaat met een levend virus in het eerste levensjaar afgeraden.

Informed consent voor behandeling met tocilizumab of sarilumab dient besproken en genoteerd te worden in het dossier, omdat het geen geregistreerde behandeling betreft.

Conclusie/advies:  
Interleukine-6 remmers blijken met name bij patiënten met progressieve ziekte en een (matig) ernstige respiratoire insufficiëntie), in combinatie met corticosteroïden, een overlevingsvoordeel te bieden^152,216. Een tijdige start van deze geneesmiddelen (zoals in de REMAP-CAP studie) lijkt van belang.

Het brede inclusiecriterium zoals gebruikt in de RECOVERY studie was: progressieve ziekte en een hypoxemie (SpO₂ <92% zonder extra O₂ toediening, of met noodzaak van O₂ toediening), en een CRP ≥75 mg/L. Dit kan bij toepassing in de praktijk tot verwarring leiden. Vanwege deze reden heeft de commissie dit gegeven om praktische redenen vertaald naar de noodzaak tot het gebruik van ≥6L 0₂. Dit is in de kliniek tevens de overgang van zuurstoftoediening via een neusslang naar een z.g.n. venturimasker, non-rebreathing masker, NIV of high flow nasal oxygen (Optiflow), en voorkomt waarschijnlijk het onnodig gebruik van tocilizumab/sarilumab bij een mildere vorm van de ziekte.

Op basis van de gepubliceerde gegevens wordt geadviseerd om naast de behandeling met dexamethason - een eenmalige gift tocilizumab 600 mg of sarilumab 400 mg in een fixed dose toe te dienen bij:

• Patiënten die tijdens opname persisterend respiratoir verslechteren zodanig dat er noodzaak is tot zuurstofsuppletie via een venturimasker (≥6L O₂), non-rebreathing masker, NIV of high flow nasal oxygen (Optiflow), en een CRP ≥75 mg/L enbij wie toename van longinflammatie ten gevolge van COVID-19 hiervoor de meest aannemelijke verklaring is.
  
  
• Patiënten met respiratoire insufficiëntie die vanaf de SEH direct op de IC worden opgenomen (en daarom buiten het ziekenhuis al eerder aan de bovengenoemde criteria zouden hebben voldaan). Hierbij wordt geadviseerd de tocilizumab of sarilumab <24 uur na opname op de IC toe te dienen.

 

4.2.2.2 - Anti-IL-1β-RA/anakinra

Anakinra is een IL-1-beta receptor antagonist. Dit middel is onderzocht bij patiënten met bacteriële sepsis¹⁷². Alleen in een post-hoc analyse bij de subgroep van bacteriële sepsis patiënten met leverfunctiestoornissen en tekenen van diffuse intravasale stolling als uiting van MAS (6% van totale groep) werd een gunstig effect op overleving gezien¹⁷³. In een studie met long-epitheelcellen geïnfecteerd met rat-specifieke Corona-virussen was de chemokine-expressie minder na blootstelling aan anakinra. Een eerste patiëntenserie uit Italië toonde aan dat er mogelijk klinische winst mee te bereiken is¹⁷⁴. Hierbij werden 29 patiënten die anakinra kregen vergeleken met 16 historische controles. Er werd off label hoge doses intraveneus anakinra gebruikt met een dosis van 10 mg/kg per dag tot CRP-waarden daalden tot 75% van beginwaarde in combinatie met respiratoire verbetering. Op dag 21 was overlevering 90% in de anakinra-groep en 56% in de controles (p=0,009). Overleving zonder mechanische beademing was 72% in de anakinra groep en 50% in controles (p=0,15).

Een open-label randomised (1:1 block randomisation) trial in Frankrijk werd na inclusie van 116 patiënten met mild tot matig ernstige ziekte en PCR-bevestigde SARS-CoV-2 infectie, waarvan 59 in de anakinra groep, voortijdig gestopt omdat uit een tussenanalyse bleek dat geen positief klinisch effect aantoonbaar was (ITT basis)¹⁷⁵. Geïncludeerd werden patiënten die ten minste 3 L/min O₂ via een masker of neuscanule nodig hadden, maar geen mechanische beademing, een score van 5 op de klinische progressieschaal van de WHO (WHO-CPS), en CRP van meer dan 25 mg/L, zonder IC-behoefte bij opname. Vergeleken werd standaardzorg met of zonder anakinra (200 mg 2dd op dagen 1-3, 100 mg 2dd op dag 4 en 100 mg 1dd op dag 5). De twee primaire uitkomsten waren overlijden op dag 4 of noodzaak tot niet-invasieve of mechanische beademing (d.w.z. een score van >5 op de WHO-CPS) en overleven zonder behoefte aan mechanische of niet-invasieve beademing (inclusief high flux zuurstof) op dag 14. Gebruik van anakinra heeft niet geleid tot betere klinische resultaten.

Een gerandomiseerde placebo gecontroleerde trial bij 594 patiënten met een ernstige COVID-19 infectie, maar geen noodzaak tot (non-)invasieve beademing, toonde wel een positief resultaat van anakinra¹⁷⁶. In deze trial, genaamd SAVE MORE, werden patiënten geïncludeerd nadat zij gemiddeld 9 dagen klachten hadden en een verhoogd serum suPAR (soluble urokinase plasminogen activator receptor). Een verschil met de bovenstaande Franse trial is dat vrijwel iedereen behandeld werd met dexamethason. Na 28 dagen bleek de kans op een slechter beloop kleiner in de anakinra-groep, gemeten op een 11-punts-schaal (OR 0.36; 95% CI 0.26-0.50) en ook de mortaliteit na 28 dagen was lager (3.2 vs 6.9%). 

Een gerandomiseerde, placebo gecontroleerde fase 3 studie naar een andere anti-IL-1beta antistof, canakinumab, includeerde 454 opgenomen patiënten met hypoxie (maar zonder invasieve beademing) en tekenen van systemische hyperinflammatie¹⁷⁷. De hyperinflammatie werd gedefinieerd als een CRP van 20mg/L of meer, of een ferritine van 600 ug/L of meer. De geïncludeerde patiënten kregen een eenmalige gift canakinumab (450 tot 750mg, afhankelijk van het gewicht) of placebo. Er werd geen verschil gezien in de primaire uitkomstmaat, aangezien 88.8% in de canakinumab-groep en 85.7% in de placebo-groep de eerste 29 dagen overleefden zonder mechanische ventilatie (OR 1.39; CI 95% 0.76-2.54). Ook de COVID-19 gerelateerde mortaliteit was niet statistisch significant verschillend (4.9% in de canakinumab-groep versus 7.2 in de placebo-groep), al werd er wel een numeriek voordeel gezien.

De drie tot heden gepubliceerde gerandomiseerde onderzoeken laten tegenstrijdige resultaten zien. In slechts 1 RCT werd een positief effect op mortaliteit en snelheid van klinisch herstel waargenomen. In dit onderzoek werd anakinra toegediend op geleide van suPAR, een biomarker die niet standaard in de Nederlandse ziekenhuizen beschikbaar is¹⁷⁶. Dat in dit onderzoek een minder zieke ziekenhuispopulatie werd geincludeerd blijkt ondermeer uit de mortaliteit van slechts 7.2% in de placebogroep. Daarnaast in onbekend of deze winst niet ook behaald zou worden (of in grotere mate) door gebruik van tocilizumab.

Conclusie/advies:
Het is nog onvoldoende duidelijk of in bepaalde stadia van het beloop van COVID-19, en op basis van welke beschikbare markers, anti-IL-1 antagonisten een effectieve behandeling zijn van COVID-19 (en ten koste van welke bijwerkingen). In afwachting van nieuwe gegevens uit gerandomiseerd klinisch onderzoek wordt geadviseerd om IL-1 receptorantagonisten alleen in studieverband toe te dienen.

Overweegt u toch een van deze middelen voor te schrijven overleg dan desgewenst met een expert in uw eigen ziekenhuis.

4.2.2.3 - Overige immuunmodulatoren en biologicals

Verder vindt er veel onderzoek plaats om andere cytokines of signaalstoffen selectief te blokkeren met middelen die al voor andere indicatie ontwikkeld zijn:

• Remming van productie van bradykininen om daarmee longoedeem te verminderen met behulp van het synthetische decapeptide icatibant of het monoklonale antilichaam lanadelumab¹⁷⁸.
  
  
• Gimsilumab is een monoklonaal antilichaam tegen GM-CSF dat in de VS in een placebo-gecontroleerde RCT onderzocht wordt (NCT04351243). Mavrillimumab is een monoklonaal antilichaam met dezelfde target en dit wordt onderzocht in Italië in een RCT (NCT04397497).
  
  
• Meplazumab is een monoklonaal antilichaam tegen CD147 op de celmembraan, dat door S-proteïne wordt gebruikt voor aanhechting¹⁷⁹.
  
  
• Ruxolitinib (JAK 1 en 2 remmer) gaat in een fase III onderzoek geëvalueerd worden als anti-inflammatoir middel, omdat JAK-remmers potentieel virusentree en inflammatie kunnen remmen bij COVID-19¹⁸⁰.
  
  
• Eculizumab, dit is een monoklonaal gericht tegen complement C5 is in onderzoeksverband aan 4 IC patiënten toegediend¹⁸¹.
  
  
• Baricitinib is een orale Januskinase remmer van JAK1 en JAK2 die geregistreerd is voor gebruik bij reumatoïde artritis. Baricitinib 2 dd 2mg per os max. 14 dagen in combinatie met RDV (n=518) is vergeleken met RDV monotherapie (n=515) in een groot multicenter-onderzoek ²⁰. Er werd daarmee een statistisch significante verbetering aangetoond, namelijk 1 dag sneller bereiken van klinische verbetering: mediaan 7 versus 8 dagen (RR 1.16 (95% 1.01-1.32)). Dat werd alleen statistisch significant in een subgroep van patiënten die bij randomisatie non-invasieve beademing kreeg: mediaan 10 versus 18 dagen. Deze groep maakte 21% uit van de ruim 1000 patiënten in de trial. Voor andere patiëntencategorieën werd er geen statistisch significant verschil aangetoond. Er was geen statistisch significant mortaliteitsverschil op dag 28 7.8% vs 5.1%; HR 0.65 (0.39-1.09). De gegevens uit deze trial zijn niet vertaalbaar naar de Nederlandse situatie: 1) slechts 20% van de patiënten kreeg corticosteroïden in een niet-gestandaardiseerde dosis, 2) veel Nederlandse ziekenhuizen dienen RDV niet toe bij de patiëntencategorie van niet-IC-patiënten. De huidige leidraad plaatst standaardtoediening van RDV niet als standaardbehandeling, dus kan combinatietherapie van RDV samen met baricitinib als standaard ook niet adviseren.
  
  Als mono-therapie wordt baricitinib nog niet geadviseerd, omdat voldoende onderzoeksdata hierover ontbreekt. In een multicenter placebo gecontroleerde RCT¹⁸² werden 1525 patiënten gerandomiseerd naar standaardzorg plus baricitinib 4 mg 1dd of standaardzorg. De 28 dagen en 60 dagen mortaliteit lagen statistisch significant lager in de groep die was behandeld met baricitinib (28 dagen mortaliteit 8% versus 13% (HR 0.57; CI 95% 0.41-0.78)). Circa 90 procent van de patiënten werd ook behandeld met dexamethason, maar ook andere behandelingen, zoals remdesivir, waren toegestaan. Een belangrijk deel van de patiënten (>80%) startte met baricitinib >7 dagen na start symptomen. Vooralsnog is het de eerste grotere RCT. Het wordt niet duidelijk hoe baricitinib zich zou verhouden tot tocilizumab en in welk ziektestadium of bij welke inflammatiemarkers (CRP, ferritine) er het meest effect van te verwachten valt. Combinatie van baricitinib en tocilizumab wordt ontraden vanwege het veronderstelde hogere risico op secundaire infecties. Monotherapie wordt ook ontraden in de IDSA en NIH-richtlijnen buiten trialverband.

Conclusie/advies:
Geadviseerd wordt om deze middelen en andere immuun-modulatoren vooralsnog  alleen in studieverband toe te dienen.

4.2.2.4 - Interferon

Interferonen zijn geregistreerd als antiviraal middel of als immuunmodulator:

• Interferon alfa-2a werd gebruikt bij de behandeling van hepatitis B en C en werkt als antiviraal middel. Gezien de subcutane toediening en fors bijwerkingenpatroon (griepachtige klachten, beenmergsuppressie, depressie) is het verlaten en vervangen door effectiever en veiliger orale antivirale middelen. Interferon alfa-2b wordt ook gebruikt bij hepatitis B of C en daarnaast bij specifieke maligniteiten.
  
  
• Interferon beta-1a en 1b zijn geregistreerd voor de behandeling van multipele sclerose en werkt als immuunmodulator.
  
  
• Interferon γ wordt door lymfocyten geproduceerd en activeert fagocyten. Het is geregistreerd voor de behandeling van patiënten met chronische granulomateuze ziekte en maligne osteopetrosis.

Er is nog onduidelijkheid welke interferon vorm effectief is bij beta-coronavirussen. In retrospectieve onderzoeken – genoemd bij ribavirine (zie boven) – bleek dat IFN-alfa-2a, IFN-alfa-2b of IFN-beta-1a in combinatie met ribavirine (dat zelf dus weinig antivirale activiteit heeft bij deze doseringen in de mens) geen duidelijk voordeel biedt bij patiënten met MERS-CoV. Veel verschil zit er tussen patiënten in het tijdstip van ziekte dat zij deze middelen kregen toegediend, wat interpretatie bemoeilijkt.
Er is ook al geprobeerd, naast onderzoeken met subcutane toediening van interferon, patiënten met COVID-19 te behandelen met verneveld interferon, IFN-alfa2b, in een niet-gecontroleerd onderzoek¹⁸³. Aerosol inhalatie van IFN-K in combinatie met TFF2, een anti-inflammatoir polypeptide, had in een open label RCT bij patiënten met matig ernstige COVID-19 effect op virale klaring en opnameduur¹⁸⁴. Er zijn meerdere RCTs verricht met subcutaan (en soms interveneus) interferon van de verschillende vormen:

Interferon-alfa-2b
In een open-label RCT in India bij 20 patiënten in de interventiearm met een enkele dosis gepegyleerd INF-alfa-2b versus 20 patiënten SoC bij matig-ernstige COVID-19 was er sprake van een significant snellere virale klaring (negatieve PCR op dag 14 bij 95% vs 68% van patiënten) en ook sneller klinisch herstel op de WHO-7 puntschaal op dag 15¹⁸⁵.

Interferon-beta-1a
In de Solidarity Trial werden uitkomsten met INF-beta1a 44 µg subcutaan 3 doses over 6 dagen (of i.v. 10 µg 1 dd gedurende 6 dagen bij IC-patiënten) vergeleken met standaardzorg bij ruim 2000 patiënten in beide groepen. Er werd geen verschil gezien tussen beide groepen qua mortaliteit 1.12 (RR 95% CI, 0.83 to 1.51 voor de groep patienten die alleen IFN-beta1a kreeg en niet ook nog lopinavir) en ook niet in de vergelijking met andere behandelarmen (remdesivir, lopinavir/ritonavir, hydroxychloroquine)¹³.

In de DisCoVeRy studie (een vervolg studie van de Solidarity Trial) werd open-label gerandomiseerd naar INF-beta-1a plus lopinavir/ritonavir of standaardbehandeling (of een van de andere armen van de studie, hydroxychloroquine of lopinavir/ritonavir). Beide groepen bevatte iets minder dan 150 personen. Er werd geen verschil gezien in de klinische uitkomst op dag 15 of in de virale klaring¹⁸⁶.
Ook de ACTT-3 studie liet geen voordeel zien van een behandeling met INF-beta-1a¹⁸⁷. Deze dubbel blinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie randomiseerde opgenomen patiënten met COVID-19 naar subcutaan 44 µg INF-beta-1a om de dag of placebo. Beide groepen kregen als standaard behandeling remdesivir. Patiënten met mechanische ventilatie werden geëxcludeerd. De studie includeerde ruim 969 patiënten, die gemiddeld ruim 8 dagen klachten hadden. Er werd geen verschil gezien in mortaliteit binnen 28 dagen (5% versus 3%; hazard ratio 1,33 met een 95% CI 0,69–2,55). Bij patiënten met een hoge zuurstof behoefte bij opname was de uitkomst in de interferon-arm zelfs slechter dan placebo, waardoor deze groep na een intrim analyse niet langer deel kon nemen aan de studie.

In een open-label RCT in Iran werden IFNβ1a (12,000 IU s.c. op dag 1, 3, 6), of IFNβ1b (8,000,000 IU s.c. op dag 1, 3, 6) naast standaardbehandeling (HCQ en lopinavir/ritonavir) en alleen standaardbehandeling vergeleken met in elke groep 20 patiënten¹⁸⁸.  Duur van symptomen bij start behandeling van opgenomen patiënten was mediaan 5 dagen. De mediane tijd tot klinische verbetering op een 7 puntschaal was korter bij interferonbehandeling (5 versus 7 dagen). Mortaliteit was lager, maar dat was niet significant (20% bij IFNβ1a, 30% bij IFNβ1b group vs. 45% bij controles).

Ook in Iran werden klinische uitkomsten na toediening van 3 maal wekelijks INF-beta1a in bovenstaande dosering vergeleken bij 42 patiënten versus 39 met de standaardbehandeling (HCQ/lopinavir/ritonavir) in een open-label RCT¹⁸⁹. Tijd tot klinische verbetering was niet significant verschillend, maar meer patiënten waren ontslagen op dag 14 na interferonbehandeling en er was een lagere mortaliteit op dag 28 (19 versus 44%).

In de UK werd inhalatie-interferon beta1a toegediend aan 48 opgenomen patiënten in een dubbelblind placebo-gecontroleerde RCT en vergeleken met 50 controles¹⁹⁰. Mediane duur van klachten bij start behandeling was 10 dagen. Patiënten waren niet beademd op baseline, maar konden wel extra zuurstofbehoefte hebben. Er werd daarbij een statistisch significant sneller klinisch herstel gemeld.

Interferon-beta-1b
In een open label RCT in Hongkong kregen 86 COVID-19 patiënten al vroeg na start van symptomen (mediaan 5 dg (IQR 3-7) de combinatie van 2 dd lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg, 2 dd ribavirine 400 mg en drie doses 8 miljoen IU interferon beta-1b om de dag¹⁹¹. In Hongkong werd iedereen met een PCR-bewezen COVID-19 infectie opgenomen ongeacht ernst van ziekte. In vergelijking met alleen lopinavir/ritonavir (n=41) was er sprake van een significant snellere virale klaring in de combinatiegroep. Als patiënten zo vroeg in het ziektebeloop, waarbij nog niet duidelijk is of er wel klinische verslechtering gaat optreden, al behandeld gaan worden met deze medicijnen, is dit waarschijnlijk overbehandeling.

Een Iraanse open-label RCT onderzocht toediening van IFN-beta1b 250 mcg s.c. om de dag voor 2 weken bij 33 patiënten versus 33 patiënten met standaardbehandeling¹⁹². Tijd tot klinisch herstel, ontslagpercentage en mortaliteit op dag 28 waren gunstiger in de interferonbehandelarm.

Interferon-lambda-1a
In een RCT werden 120 niet-opgenomen patiënten behandeld met eenmalig s.c. 180 mcg Peginterferon Lambda-1a (Lambda) (n=60) versus placebo (n=60) binnen 72 uur na diagnose ¹⁹³. De mediane duur van symptomen was 5 dagen. Er was geen significant effect op de duur van virale uitscheiding (‘shedding’) of duur van symptomen. Interessant is dat hierbij ook bij baseline serologie werd afgenomen en dat bij randomisatie al 40% van de patiënten SARS-CoV-IgG positief was. Er leek wel versnelling tot negatieve PCR op te treden met Lambda, maar dat was niet significant sneller. 

Een ander dubbel-blinde RCT vergeleek de virale uitkomsten bij 30 patiënten met een gelijke dosis versus 30 met placebo ¹⁹⁴. Er was een significant snellere virale klaring op dag 7: 80% negatief in de interferon arm, versus 63% negatief in de placeboarm.

Conclusie/advies:
Drie grote trials tonen dat Interferon-beta-1a geen statistisch significant positief effect heeft op klinische uitkomsten in vergelijking met andere behandelingen. Andere toedieningsvormen dan subcutaan of intraveneus (bijvoorbeeld inhalatie), of andere interferonvorm werden alleen in kleine patiënten aantallen onderzocht. Daarom wordt off-label gebruik van interferon in patiënten met COVID-19 ontraden en kan alleen toediening in studieverband overwogen worden.

4.2.2.5 - Immunosuppressiva

• Mycofenolaatmofetil, een purine syntheseremmer, gebruikt als immunosuppressivum bij solide en stamcel transplantaties en bij auto-immuunziekten, lijkt in vivo antiviraal effect te tonen bij MERS-CoV¹⁰⁶. Ook alisporivir, een cyclofilineremmer net als cyclosporine, toont in vitro antiviraal effect¹⁹⁵. Of dat betekent dat personen die deze middelen als medicijn nemen in verband met transplantatie of auto-immuunziekte daardoor beschermd zijn tegen coronavirussen, is nog onbekend.
  
  
• Colchicine is een mild anti-inflammatoir middel via diverse werkingsmechanismen. In de COLCORONA-trial¹⁹⁶ werden 2235 patiënten gerandomiseerd naar de behandelarm (30 dagen colchicine 0,5 mg 1dd na oplaaddoseringen) en 2253 patiënten naar de placeboarm. De studie werd buiten het ziekenhuis uitgevoerd bij ambulante patiënten. Het primaire (gecombineerde) eindpunt was ziekenhuisopname of overlijden. Dit overkwam respectievelijk 4,7% versus 5,9% van de patiënten. Wanneer alleen patiënten met een PCR-bewezen infectie werden beschouwd, was het verschil net statistisch significant (p = 0.04). Dit werd hoofdzakelijk veroorzaakt door het verschil in ziekenhuisopnames. Bijwerkingen traden vaker op in de colchicine-arm, met name diarree. Het aantal te behandelen patiënten om 1 ziekenhuisopname te voorkomen (NNT) ten minste 75. In de enige grote gerandomiseerde studie met colchicine in ambulante patiënten werd slechts een gering effect geobserveerd, wat waarschijnlijk niet opweegt tegen de frequent waargenomen bijwerkingen, met name diarree. Colchicine wordt derhalve niet geadviseerd als vroegbehandeling van COVID-19.
  Ook bij patiënten die werden opgenomen in het ziekenhuis vanwege COVID-19 werd er geen voordeel gezien van colchicine. Dit volgt uit de resultaten van de RECOVERY studie, waarin patiënten gerandomiseerd werden naar 1mg colchicine op dag 1 gevolgd door 2 maal per dag 0.5mg in de volgende 9 dagen (n=5610) of standaardbehandeling (n=5730)¹⁹⁷. In beide groepen was de mortaliteit na 28 dagen 21% (RR 1.01, 95% CI 0.93-1.10). De kleinere COL-COVID studie, die 103 opgenomen patienten randomiseerde naar colchicine of standaardbehandeling liet ook geen voordeel zien van colchicine¹⁹⁸. Daarom wordt bij opgenomen patiënten behandeling met cochicine om een COVID-19 infectie te behandelen, niet aangeraden.
  
  
  

4.3 - Overige middelen

4.3.1 - ACE remmers / AT II antagonisten

In onderzoek bij mensen is geen correlatie aangetoond tussen het gebruik van ACE remmers/ ATII antagonisten en het upreguleren van ACE-2 (angiotensin converting enzym 2). Enkele studies in dierenmodellen lieten zien dat ACE-remmers en AT-II-antagonisten, de ACE-2 kunnen upreguleren^199-201, terwijl andere dierenstudies dit juist niet lieten zien^202,203. Uit de twee onderzoeken die gedaan zijn bij mensen bleek er geen verhoging of verlaging aangetoond te kunnen worden van vrij ACE-2 in bloedplasma. Ook is niet duidelijk of een verhoogde ACE-2 echt leidt tot meer infectie van het coronavirus in, bijvoorbeeld, de longen^204,205.

Er is geen enkel wetenschappelijk bewijs dat ACE-remmers of ATII-antagonisten een infectie met COVID-19 verergeren, mogelijk is er zelfs een aanwijzing dat het continueren van deze twee medicijnen tijdens opname (als dat mogelijk is) het beloop van de infectie gunstig beïnvloed²⁰⁶. Een groot Deens retrospectief onderzoek toonde ook dat deze beide antihypertensiva het risico op het oplopen van infectie of op gecompliceerd beloop niet verhogen²⁰⁷. Zowel de EMA (advies) als alle internationale wetenschappelijke verenigingen op het gebied van hart- en vaatziekten, zoals The International Society of Hypertension, The European Society of Hypertension en The European Society of Cardiology (http://www.nephjc.com/news/covidace2), adviseren, op basis van de huidige bevindingen, om ACE-remmers en AT-II-antagonisten te continueren en NIET te staken of te wisselen naar een ander bloeddrukverlagend middel.

4.3.2 - NSAID’s (ibuprofen)

Er is op dit moment onvoldoende bewijs dat gebruik van NSAID’s, tegen pijn of koorts bij COVID-19 infectie, het verloop en herstel negatief beïnvloedt. Dit neemt niet weg dat paracetamol altijd eerste keus is en blijft voor de symptoombestrijding. Patiënten die NSAID’s gebruiken voor bijvoorbeeld reuma, moeten niet stoppen met het gebruik van dit NSAID (zie ook het EMA advies).

Het gerucht dat NSAID’s het verloop van een coronavirus negatief beïnvloed (zie diverse berichten via social media), is gebaseerd op een correspondence²⁰⁸. Hier staat beschreven dat ibuprofen, ACE-2 kan verhogen. Dit ACE-2 gebruikt het coronavirus om in de humane gastheercel binnen te dringen. De onderbouwing, en/of een referentie, voor de hypothese dat ibuprofen het ACE2 verhoogt, wordt helaas niet gegeven. Ook wordt er in dit artikel alleen gesproken over ibuprofen en niet over NSAID’s in totaliteit²⁰⁸.

De hypothese is vervolgens dat door de extra ACE2, het coronavirus meer aangrijpingspunten heeft om de gastheercel binnen te dringen, dus juist infectie kan verergeren. Echter, een conflicterende hypothese is dat doordat er meer ACE2 is, door aangrijpen van ACE2 op AT2R, de ontstekingen juist worden geremd waardoor er minder longschade zou optreden²⁰⁹.

4.3.3 - Zink

In het nieuws en op social media wordt gesproken over een mogelijk gunstig effect van de toevoeging van zink aan deze behandeling. Er is geen wetenschappelijke literatuur beschikbaar waarin dit wordt bevestigd. Zink heeft antivirale activiteit tegen onder andere het influenza- en poliovirus, maar dit is niet onderzocht voor COVID-19. In vitro experimenten laten zien dat zink de RNA-synthese van het SARS-coronavirus (SARS-CoV-1) kan remmen²¹⁰. Tevens laat één in vitro studie zien dat chloroquine als ionofoor kan dienen voor zink in humane ovarium kankercellen, waardoor zink beter de cel kan binnendringen²¹¹. Op basis van de beschikbare wetenschappelijke literatuur, wordt niet geadviseerd om zinksuppletie te starten bij COVID-19 patiënten. In een retrospectieve studie met historische controle werd door toevoegen van zink aan hydroxychloroquine en azitromycine geen verschil voor opnameduur, IC-opnameduur of beademingsduur gevonden, mogelijk wel een positief effect op sterfte²¹². Echter is een vertekening (bias) o.b.v. historische data heel aannemelijk. Resultaten uit klinisch onderzoek zullen verder antwoord moeten geven over de plaatsbepaling.

Conclusie/advies:
Op dit moment is er onvoldoende data om het gebruik van zink aan te raden in de behandeling van COVID-19.

4.3.4 - Vitamines

4.3.4.1 - Vitamine C

Vitamine C is een anti-oxidant met anti-inflammatoire eigenschappen en beïnvloedt cellulaire immuniteit^213,214. Tijdens oxidatieve stress heeft het lichaam mogelijk meer vitamine C nodig, waardoor suppletie van vitamine C is geëvalueerd bij o.a. ernstige infecties en sepsis. Deze studies laten variabele effectiviteit en beperkte veiligheidissues zien.

Een studie met 3 armen in 24 zeer ernstig zieke patiënten liet over een periode van 4 dagen een daling zien van de sequential organ failure assessment (SOFA) score en proinflammatoire markers bij patiënten die 200 mg vitamine C/kg of 50 mg vitamine C/kg per dag kregen ten opzichte van patiënten die placebo kregen²¹⁵.

In een andere RCT in kritisch zieke patiënten met sepsis-geïnduceerde ARDS (n=167) werd geen verschil in SOFA score of inflammatoire markers waargenomen bij de patiënten die 200 mg vitamine C/kg per dag kregen. Echter de mortaliteit op dag 28 was lager in de vitamine C groep (29.8% vs 46.3%; P=0.03) ²¹⁶.

Twee studies met historische controles toonden voordelige effecten aan van een combinatie van vitamine C, thiamine en hydrocortison in patiënten met sepsis en ernstige pneumonie^217,218. Echter een gerandomiseerde klinische studie in kritisch zieke patiënten met septische shock (n=211) toonde geen verschil aan tussen de combinatie van vitamine C (6000 mg/dag), thiamine (400 mg/dag) en hydrocortison (200 mg/dag) versus hydrocortison alleen op de duur van de shock of op mortaliteit. Wel werd een verlaging van SOFA score gezien in de groep met de combinatie (mediane verandering van -2 punten vs -1 punt; P=0.02) ²¹⁹.

Een kleine open label RCT ²²⁰ die voortijdig is gestopt liet zien dat in niet in het ziekenhuis opgenomen patiënten geen verkorting van de duur van klachten optrad ondanks hoge doses vitamine C. In een andere pilot RCT ²²¹ in kritisch zieke patiënten met COVID-19 werd geen verschil in mortaliteit, duur van mechanische ventilatie of in SOFA scores gevonden bij patiënten die werden behandeld met 24 G vitamine C gedurende 7 dagen. Deze studie werd echter voortijdig beëindigd vanwege te weinig cases met COVID-19. Een propensity score gematchte studie ²²²  in een IC-populatie liet ook geen verschil in mortaliteit, IC-duur en SOFA score zien tussen patiënten die met 6 G vitamine C werden behandelen en de controlegroep.

Conclusie/advies:
Op dit moment is er onvoldoende data om het gebruik van vitamine C aan of af te raden in de behandeling van COVID-19 bij ernstig zieke patiënten.

4.3.4.2 - Vitamine D

De vitamine D receptor komt tot expressie in immuuncellen, zoals B cel, T cel en antigeen-presenterende cellen, waardoor vitamine D de potentie heeft om de aangeboren en verworven immuniteit te moduleren²²³.

Vitamine D bij infectieziekten
In observationeel onderzoek is aangetoond dat een lage vitamine D spiegel het risico op community-acquired pneumonie (CAP) verhoogt in zowel volwassenen als kinderen^224,225. Vitamine D suppletie verhoogt het aantal regulerende T cellen en geeft verbeterde T cel activiteit in gezonde vrijwilligers en mensen met auto-immuun ziektes²²⁶.

In een meta-analyse is aangetoond dat vitamine D suppletie beschermt tegen het ontstaan van acute respiratoire infecties²²⁷. Echter in twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde onderzoeken leidde het toedienen van hoge dosis vitamine D aan zeer ernstig zieke patiënten met vitamine D deficiëntie niet tot een verkorting van de opnameduur of een verlaging van de mortaliteit ten opzichte van placebo^228,229. Hoge spiegels van vitamine D kunnen leiden tot hypercalciemie en nefrocalcinose²³⁰.

Vitamine D bij COVID-19
Over de rol van vitamine D bij COVID-19 zijn de laatste maanden veel onderzoeken gepubliceerd. Een groot deel van deze veelal observationele studies hebben forse methodologische beperkingen.

In een aantal studies is gekeken naar de relatie tussen 25 (OH) vitamine D spiegels en het risico op het krijgen van (een ernstig beloop van) COVID-19^231-233. Hierbij werden patiënten met (ernstig) COVID-19 retrospectief gematcht aan patiënten zonder COVID-19 of met een milder beloop. De spiegel van 25 (OH) vitamine D bleek statistisch significant lager bij patiënten met ernstige COVID, maar verschilde in alle genoemde studies in absolute zin minder dan 4 ng/ml tussen de verschillende groepen. De klinische relevantie van een dergelijk klein verschil is twijfelachtig. Daarnaast zijn de comorbiditeiten onvoldoende gerapporteerd in de studies, waardoor een vergelijking op basis van andere risicofactoren voor het krijgen van (ernstige) COVID niet te maken is. Of een lagere 25 (OH) vitamine D spiegel een verhoogd risico geeft op het krijgen van een ernstiger beloop van COVID-19 valt derhalve niet te zeggen.

Er zijn een aantal gerandomiseerde studies naar het gebruik van vitamine D als therapie bij patiënten met COVID-19 gepubliceerd^234-237. In de Indiase studie werden opgenomen patiënten met milde of asymptomatische COVID-19 behandeld met colecalciferol wanneer de patiënten bij opname vitamine D deficiënt waren (25 [OH] vitamine D spiegel <20 ng/ml) ²³⁵. Patiënten kregen dagelijks 60.000 IU colecalciferol of placebo. Op dag 21 waren meer patiënten in de colecalciferol-groep SARS-CoV2 negatief. Deze studie had echter kleine patiënten aantallen en patiënten met significante comorbiditeiten weren geëxcludeerd, waardoor de populatie zich niet goed laat vergelijken met de opgenomen populatie in Nederland. Een andere kleine Israëlische studie randomiseerde 50 patiënten met COVID-19 die opgenomen werden op een verpleegafdeling naar calcitriol of placebo²³⁷. Er werd geen statistisch significant verschil gezien in opnameduur, opname op de intensive care of mortaliteit. Wel was er een numeriek voordeel te zien in deze uitkomstmaten (bijvoorbeeld opnameduur 5,5 dagen in de calcitriol-groep versus 9,2 dagen in de placebo-groep).
In de Spaanse, open label, pilotstudie werd calcifediol (in het Nederlands calcidiol) 0,532 mg toegediend aan een kleine groep (N=50) opgenomen patiënten met een SARS-CoV-2 infectie²³⁴. Calcidiol is in Nederland niet op de markt. De controlegroep (n=26) ontving alleen standaardtherapie. Van de groep met calcifediol werd slechts 1 patiënt opgenomen op de IC (2%) versus 50% van de patiënten in de standaard controlegroep. Het hoge aantal IC opnames is niet representatief voor de Nederlandse situatie.
De grootste RCT tot nu toe randomiseerde 240 opgenomen patiënten met matige of ernstige COVID-19 naar eenmalig 200 000 IU vitamine D3 of placebo²³⁶. Deze Braziliaanse studie liet geen verschil zien in opnameduur, mortaliteit in het ziekenhuis of de noodzaak tot mechanische ventilatie. Wel werd er een stijging van het serum vitamine D vastgesteld. 

In een groot genetisch cohortonderzoek (biobank van > 400.000 blanke Britse en > 40.000 Europese mensen) kon d.m.v. “Mendelian randomisation” geen associatie van (ernst van) COVID-19 met vitamine D spiegels en SNP’s die geassocieerd zijn met lage vitamine D spiegels worden aangetoond²³⁸. Dit zou te verwachten zijn als er een invloed op de ziekte zou bestaan. Echter was de vrije fractie van vitamine D niet bekend in dit cohort en er is o.b.v. deze data ook geen uitspraak over een echte vitamine D deficiëntie mogelijk. 

Om het effect van vitamine D suppletie (therapeutisch of profylactisch) te bepalen dienen onderzoeken in grotere patiënten aantallen plaats te vinden.

Conclusie/advies:
Op dit moment zijn er onvoldoende data om het gebruik van vitamine D aan- of af te raden in de behandeling of preventie van patiënten met COVID-19.

Er blijft wel indicatie voor vitamine D suppletie met bekende doseringen buiten de indicatie van bescherming tegen COVID-19, zoals dit door de Gezondheidsraad wordt geadviseerd voor grote groepen in de bevolking²³⁹.

4.3.5 Famotidine

Gebaseerd op een in silico predictiemodel voor anti-virale activiteit tegen SARS-CoV-2 werd famotidine als een van vele theoretisch actieve lead candidate gerapporteerd, met als verondersteld mechanisme remming van 3CLpro (3-chyotrypsin-like protease)²⁴⁰. In een recent gepubliceerde retrospectieve, propensity-matched cohortstudie met 84 patiënten in de famotidine groep²⁴¹ was tijdens ziekenhuisopname gecontinueerd gebruik van famotidine (10 mg, 20 mg, of 40 mg), maar niet van protonpompremmers, geassocieerd met verminderde klinisch achteruitgaan (sterfte en noodzaak tot intubatie [composite end point; intubation-free survival binnen 30 dagen na ziekenhuisopname]: adjusted hazard ratio 0,43 [95% CI 0,21–0,88] na propensity score matching voor covariabelen). Tijdens de observatieperiode werd gebruik van HCQ (als standard of care) verlaten en RDV geïntroduceerd, gebruik van corticosteroïden werd in deze studie niet gedocumenteerd. Dit maakte de interpretatie van deze data lastig. Ook was antivirale activiteit tegen SARS-CoV-2 in vitro niet aantoonbaar²⁴².

Conclusie/advies:
Op dit moment is er onvoldoende data om het gebruik van famotidine  aan of af te raden in de behandeling van COVID-19.  In het licht van de beperkingen van de data, en omdat er ook geen aanwijzingen zijn voor een dosiseffect, is op dit moment niet duidelijk of behandeling met famotidine een klinisch (en virologisch) positief effect heeft. Hiervoor zijn RCTs onmisbaar.

5 - Colofon

5.1 - Redactiegroep / Leidraadcommissie (per 01-11-2021)      

Marjolein Hensgens (1), Emilie Gieling (2), Dylan de Lange (3), Wim Boersma (4), Paul van der Linden (5), Bhanu Sinha (6), Mark de Boer (7). 1. Infectieziekten, UMC Utrecht en LUMC, Leiden (Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid). 2. Klinische Farmacie, UMC Utrecht. 3. Intensive Care, UMC Utrecht. 4. Longziekten, Noordwest Ziekenhuisgroep, Alkmaar. 5. Klinische Farmacie, Tergooi MC, Hilversum (Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid). 6. Medische Microbiologie & Infectiepreventie, UMCG, Groningen (Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid). 7. Infectieziekten, LUMC, Leiden (Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid).8. Centrum Infectieziektebestrijding (CIB), RIVM, Bilthoven.

Bij de redactiegroep werkten aan de eerdere versies mee:
Van 25 Februari 2020 tot 1 november 2021: Albert Vollaard (3)
Enkel aan de eerste versie in 2020: Pauline Ellerbroek (1), Erik Snijder (2), Jaap van Dissel (3).

1. Afdeling infectieziekten, UMC Utrecht; 2. Medische Microbiologie, LUMC, Leiden; 3. Centrum Infectieziektebestrijding (CIB), RIVM, Bilthoven.

5.2 - Klankbordgroep Leidraad (alfabetisch), vanaf 1 november 2020 

FMS Expertisegroep behandeling COVID-19 (wordt geraadpleegd bij concrete wijzigingen van het advies)
- Leon van den Toorn, Longarts, Erasmus MC, Rotterdam, voorzitter
- Charlotte van den Berg, Intensivist/internist-infectioloog, UMCG, Groningen 
- Anton de Bruin, Anesthesioloog-intensivist, St. Antonius ziekenhuis, Nieuwegein/Utrecht
- Manon Boddaert, Arts palliatieve zorg, Integraal Kankercentrum Nederland
- Maja Bulatović-Ćalasan, Internist allergoloog-immunoloog en klinisch farmacoloog, UMCU, Utrecht
- Pieter Fraaij, Kinderarts-infectioloog en immunoloog, Erasmus MC, Rotterdam
- Sanne van Haren Noman, Klinisch geriater, Gelre ziekenhuizen, Apeldoorn
- Stefanie Hofstede, FMS, Utrecht
- Anne Jacobs, Klinisch geriater, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven
- Jeroen van Kampen, arts-microbioloog/viroloog, Erasmus MC, Rotterdam
- Hugo van der Kuy, Ziekenhuisapotheker, Erasmus MC, Rotterdam
- Liesbeth van Leeuwen, Gynaecoloog-perinatoloog, Amsterdam UMC, Amsterdam
- Arend Jan Meinders, Internist-intensivist, St. Antonius ziekenhuis, Nieuwegein/Utrecht
- Edgar Peters, Internist-infectioloog, Amsterdam UMC, Amsterdam
- Sanjay Sankatsing, Internist-infectioloog, Diakonessenhuis

De twee volgende leden van de FMS Expertisegroep behandeling COVID-19 hebben geen commentaar als klankbordgroep geleverd i.v.m. hun rol als lid van de Redactiegroep/Leidraadcommissie
- Mark de Boer, Internist-infectioloog, LUMC, Leiden
- Dylan de Lange, Intensivist-toxicoloog, UMCU, Utrecht

5.3 - Klankbordgroep (alfabetisch), tot 1 november 2020

- Charlotte van den Berg, intensivist/internist-infectioloog, UMCG, Groningen
- Gert Jan Driessen, kinderarts-infectioloog/immunoloog, Juliana Kinderziekenhuis, Den Haag
- Menno van der Eerden, longarts, Erasmus MC, Rotterdam
- Miquel Ekkelenkamp, arts-microbioloog, UMCU, Utrecht
- Mariet Feltkamp, arts-microbioloog/viroloog, LUMC, Leiden
- Ewoudt van de Garde, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog/epidemioloog, St Antonius,  Nieuwegein/Utrecht)
- Cees Hertogh, specialist ouderengeneeskunde, Amsterdam UMC, Amsterdam
- Nicole Hunfeld, ziekenhuisapotheker, Erasmus MC, Rotterdam
- Birgit Koch, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog, Erasmus MC, Rotterdam
- Eva Kolwijck, arts-microbioloog, Jeroen Bosch Ziekenhuis, ’s-Hertogenbosch (vanaf 25 juni 2020)
- Dylan de Lange, toxicoloog-intensivist, UMCU, Utrecht
- Caspar van Loosen, beleidsadviseur Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
- Stephanie Natsch, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog, Radboud UMC, Nijmegen
- Jaap ten Oever, internist-infectioloog, Radboud UMC, Nijmegen
- Jan Jelrik Oosterheert, internist-infectioloog, UMCU, Utrecht
- Jan Prins, internist-infectioloog, Amsterdam UMC, Amsterdam
- Monique Reijers, longarts, Radboud UMC, Nijmegen
- Jeroen Schouten, intensivist, Radboud UMC, Nijmegen
- Kim Sigaloff, internist-infectioloog, Amsterdam UMC, Amsterdam
- Daan Touw, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog-toxicoloog ERT, UMCG, Groningen
- Annelies Verbon, internist-infectioloog, Erasmus MC, Rotterdam
- Kees Verduin, arts-microbioloog, PAMM, Veldhoven
- Theo Verheij, huisarts, UMCU, Utrecht
- Nelianne Verkaik, arts-microbioloog, Erasmus MC, Rotterdam
- Saskia de Wildt, Kinderarts, Radboud UMC, Nijmegen
- Tom Wolfs, kinderarts-infectioloog/immunoloog, UMCU, Utrecht

5.4 - Totstandkoming Leidraad

Voor de totstandkoming en wijzigingen van het document is een zorgvuldige procedure ingericht, waarmee de medisch-wetenschappelijke onderbouwing van de inhoud, de interpretatie en de verwording van de adviezen worden getoetst. Vanuit de SWAB en de wetenschappelijke verenigingen/FMS is daartoe een 'Leidraadcommissie' samengesteld, waarin alle betrokken medisch-wetenschappelijke disciplines zijn vertegenwoordigd. De Leidraad is door de betrokken wetenschappelijke medische beroepsverenigingen, via de FMS, als zodanig inhoudelijk geaccordeerd.

Het kennisinstituut van de FMS voorziet de Leidraadcommissie van een twee-wekelijks overzicht van de nieuwe literatuur, maar zo nodig vaker of gericht op specifieke vraagstellingen, en beoordeling van de kwaliteit van studies (volgens GRADE). Voor zover mogelijk en zinvol worden ook preprints onder voorbehoud meegenomen in dit proces. De Leidraadcommissie formuleert mede op grond hiervan de adviezen en houdt deze up-to-date.

Bij inhoudelijke wijzigingen van het advies legt de Leidraadcommissie deze voor aan de klankbordgroep ter beoordeling en becommentariëring. De klankbordgroep wordt gevormd door het FMS Expertiseteam Behandeling en bestaat uit gemandateerde leden van verschillende betrokken wetenschappelijke verenigingen. Dit expertiseteam toetst de inhoudelijke aanpassingen van de leidraad en stelt wijzigingen voor indien men dit noodzakelijk acht. Grote aanpassingen kunnen zo nodig opnieuw ter becommentariëring en autorisatie worden voorgelegd aan de betrokken wetenschappelijke verenigingen.

De Leidraad wordt gepubliceerd op de website van de SWAB.

6 - Referenties

1. Vollaard A, Gieling E, van der Linden P, Sinha B, de Boer M. Hydroxychloroquine en chloroquine bij COVID-19: Geen bewijs voor effectiviteit. Ned Tijdschr Geneeskd. 2020;164(D5141).
2. Jorgensen SCJ, Lapinsky SE. Tocilizumab for coronavirus disease 2019 in pregnancy and lactation: a narrative review. Clin Microbiol Infect. 2021.
3. Mulangu S, Dodd LE, Davey RTJ, et al. A Randomized, Controlled Trial of Ebola Virus Disease Therapeutics. N Engl J Med. 2019;381(24):2293-2303.
4. Gordon CJ, Tchesnokov EP, Woolner E, et al. Remdesivir is a direct-acting antiviral that inhibits RNA-dependent RNA polymerase from severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 with high potency. The Journal of biological chemistry. 2020;295(20):6785-6797.
5. Sheahan TP, Sims AC, Graham RL, et al. PMC5567817; Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Sci Transl Med. 2017;9(396).
6. Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020;2020/02/06.
7. Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, et al. PMC6954302; Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun. 2020;11(1):222.
8. Williamson BN. Clinical benefit of remdesivir in rhesus macaques infected with SARS-CoV-2 (Published April 15, 2020). Medical Letter on the CDC & FDA2020: 226.
9. Wang Y, Zhang D, Du G, et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet (London, England). 2020;395(10236):1569-1578.
10. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 - Final Report. The New England journal of medicine. 2020.
11. Goldman JD, Lye DCB, Hui DS, et al. Remdesivir for 5 or 10 Days in Patients with Severe Covid-19. The New England journal of medicine. 2020.
12. Spinner CD, Gottlieb RL, Criner GJ, et al. Effect of Remdesivir vs Standard Care on Clinical Status at 11 Days in Patients With Moderate COVID-19: A Randomized Clinical Trial. Jama. 2020;324(11):1048-1057.
13. consortium WHOSt, Pan H, Petro R, Henao-Restrepo AM. Repurposed Antiviral Drugs for COVID-19 –Interim WHO Solidarity Trial Results. N Engl J Med. 2021;384(6):497-511.
14. Barratt-Due A, Olsen IC, Nezvalova-Henriksen K, et al. Evaluation of the Effects of Remdesivir and Hydroxychloroquine on Viral Clearance in COVID-19 : A Randomized Trial. Ann Intern Med. 2021;174(9):1261-1269.
15. Ader F, Bouscambert-Duchamp M, Hites M, et al. Remdesivir plus standard of care versus standard of care alone for the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19 (DisCoVeRy): a phase 3, randomised, controlled, open-label trial. Lancet Infect Dis. 2021.
16. Grein J, Ohmagari N, Shin D, et al. Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. The New England journal of medicine. 2020.
17. Ansems K, Grundeis F, Dahms K, et al. Remdesivir for the treatment of COVID-19. Cochrane Database Syst Rev. 2021;8:CD014962.
18. Mahajan L, Singh AP, Gifty. Clinical outcomes of using remdesivir in patients with moderate to severe COVID-19: A prospective randomised study. Indian J Anaesth. 2021;65(Suppl 1):S41-S46.
19. Abd-Elsalam S, Ahmed OA, Mansour NO, et al. Remdesivir Efficacy in COVID-19 Treatment: A Randomized Controlled Trial. Am J Trop Med Hyg. 2021.
20. Kalil AC, Patterson TF, Mehta AK, et al. Baricitinib plus Remdesivir for Hospitalized Adults with Covid-19. The New England journal of medicine. 2020.
21. Liu J, Cao R, Xu M, et al. Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell discovery. 2020;6:16-10. eCollection 2020.
22. Yao X, Ye F, Zhang M, et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2020.
23. Shiryaev SA, Mesci P, Pinto A, et al. PMC5694003; Repurposing of the anti-malaria drug chloroquine for Zika Virus treatment and prophylaxis. Sci Rep. 2017;7(1):15771.
24. Keyaerts E, Vijgen L, Maes P, Neyts J, Van Ranst M. In vitro inhibition of severe acute respiratory syndrome coronavirus by chloroquine. Biochem Biophys Res Commun. 2004;323(1):264-268.
25. Perinel S, Launay M, Botelho-Nevers E, et al. Towards Optimization of Hydroxychloroquine Dosing in Intensive Care Unit COVID-19 Patients. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2020(ciaa394).
26. Smit C, Peeters MYM, van den Anker JN, Knibbe CAJ. Chloroquine for SARS-CoV-2: Implications of Its Unique Pharmacokinetic and Safety Properties. Clinical pharmacokinetics. 2020.
27. Geleris J, Sun Y, Platt J, et al. Observational Study of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19. The New England journal of medicine. 2020;382(25):2411-2418.
28. Magagnoli J, Narendran S, Pereira F, et al. Outcomes of hydroxychloroquine usage in United States veterans hospitalized with Covid-19. Preprint. 2020.
29. Mahévas M, Tran VT, Roumier M, Chabrol A, Romain. Clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients with covid-19 pneumonia who require oxygen: observational comparative study using routine care data. BMJ. 2020;369(m1844).
30. Rosenberg ES, Dufort EM, Udo T, et al. Association of Treatment With Hydroxychloroquine or Azithromycin With In-Hospital Mortality in Patients With COVID-19 in New York State. Jama. 2020.
31. Group RC, Horby P, Mafham M, et al. Effect of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020;383(21):2030-2040.
32. Pathak DSK, Salunke DAA, Thivari DP, et al. No benefit of hydroxychloroquine in COVID-19: Results of Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials". Diabetes & metabolic syndrome. 2020;14(6):1673-1680.
33. Borba M, Val F, Sampaio VS, et al. Effect of High vs Low Doses of Chloroquine Diphosphate as Adjunctive Therapy for Patients Hospitalized With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infection: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2020;3(4):e208857.
34. Fiolet T, Guihur A, Rebeaud ME, Mulot M, Peiffer-Smadja N, Mahamat-Saleh Y. Effect of hydroxychloroquine with or without azithromycin on the mortality of coronavirus disease 2019 (COVID-19) patients: a systematic review and meta-analysis. Clinical microbiology and infection : the official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. 2020.
35. Boulware DR, Pullen MF, Bangdiwala AS, et al. A Randomized Trial of Hydroxychloroquine as Postexposure Prophylaxis for Covid-19. The New England journal of medicine. 2020.
36. Mitja O, Corbacho-Monne M, Ubals M, et al. Hydroxychloroquine for Early Treatment of Adults with Mild Covid-19: A Randomized-Controlled Trial. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2020.
37. Nord JE, Shah PK, Rinaldi RZ, Weisman MH. Hydroxychloroquine cardiotoxicity in systemic lupus erythematosus: a report of 2 cases and review of the literature. Seminars in Arthritis and Rheumatism. 2004;33(5):336-351.
38. Schrezenmeier E, Dorner T. Mechanisms of action of hydroxychloroquine and chloroquine: implications for rheumatology. Nature reviewsRheumatology. 2020;16(3):155-166.
39. Chatre C, Roubille F, Vernhet H, Jorgensen C, Pers YM. Cardiac Complications Attributed to Chloroquine and Hydroxychloroquine: A Systematic Review of the Literature. Drug safety. 2018;41(10):919-931.
40. Jennifer CEL, James W, Kristin Kostka MPH, et al. Safety of hydroxychloroquine, alone and in combination with azithromycin, in light of rapid wide- spread use for COVID-19: a multinational, network cohort and self-controlled case series study. Preprint. 2020.
41. Chorin E, Dai M, Shulman E, Wadhwani L, Bar-Cohen R, Jankelson L. The QT interval in patients with COVID-19 treated with hydroxychloroquine and azithromycin. In:2020.
42. Mercuro NJ, Yen CF, Shim DJ, et al. Risk of QT Interval Prolongation Associated With Use of Hydroxychloroquine With or Without Concomitant Azithromycin Among Hospitalized Patients Testing Positive for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA cardiology. 2020.
43. Cavalcanti AB, Zampieri FG, Rosa RG, et al. Hydroxychloroquine with or without Azithromycin in Mild-to-Moderate Covid-19. N Engl J Med. 2020.
44. Ghazy RM, Almaghraby A, Shaaban R, et al. A systematic review and meta-analysis on chloroquine and hydroxychloroquine as monotherapy or combined with azithromycin in COVID-19 treatment. Scientific reports. 2020;10(1):22139-x.
45. Kim MS, An MH, Kim WJ, Hwang TH. Comparative efficacy and safety of pharmacological interventions for the treatment of COVID-19: A systematic review and network meta-analysis. PLoS medicine. 2020;17(12):e1003501.
46. Arabi YM, Deeb AM, Al-Hameed F, et al. Macrolides in critically ill patients with Middle East Respiratory Syndrome. International Journal of Infectious Diseases. 2019;81:184-190.
47. Gautret, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open- label non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents. 2020;56(1)(105949).
48. Rosendaal FR. Review of: “Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial Gautret et al 2010, DOI:10.1016/j.ijantimicag.2020.105949. International Journal of Antimicrobial Agents. 2020;35(3):ii.
49. Arshad S, Kilgore P, Chaudhry ZS, et al. Treatment with hydroxychloroquine, azithromycin, and combination in patients hospitalized with COVID-19. International journal of infectious diseases : IJID : official publication of the International Society for Infectious Diseases. 2020;97:396-403.
50. Bacharier LB, Guilbert TW, Mauger DT, et al. Early Administration of Azithromycin and Prevention of Severe Lower Respiratory Tract Illnesses in Preschool Children With a History of Such Illnesses: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2015;314(19):2034-2044.
51. Choi Y, Lim HS, Chung D, Choi JG, Yoon D. Risk Evaluation of Azithromycin-Induced QT Prolongation in Real-World Practice. BioMed research international. 2018;2018:1574806.
52. Cheng Y, Wong R, Soo YO, et al. Use of convalescent plasma therapy in SARS patients in Hong Kong. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2005;24(1):44-46.
53. Soo YO, Cheng Y, Wong R, et al. Retrospective comparison of convalescent plasma with continuing high-dose methylprednisolone treatment in SARS patients. Clin Microbiol Infect. 2004;10(7):676-678.
54. Arabi YM, Hajeer AH, Luke T, et al. PMC4994343; Feasibility of Using Convalescent Plasma Immunotherapy for MERS-CoV Infection, Saudi Arabia. Emerg Infect Dis. 2016;22(9):1554-1561.
55. Xiang HR, Cheng X, Li Y, Luo WW, Zhang QZ, Peng WX. Efficacy of IVIG (intravenous immunoglobulin) for corona virus disease 2019 (COVID-19): A meta-analysis. Int Immunopharmacol. 2021;96:107732.
56. Writing Committee for the R-CAPI, Estcourt LJ, Turgeon AF, et al. Effect of Convalescent Plasma on Organ Support-Free Days in Critically Ill Patients With COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021;326(17):1690-1702.
57. Begin P, Callum J, Jamula E, et al. Convalescent plasma for hospitalized patients with COVID-19: an open-label, randomized controlled trial. Nat Med. 2021;27(11):2012-2024.
58. Avendano-Sola C, Ramos-Martinez A, Munez-Rubio E, et al. A multicenter randomized open-label clinical trial for convalescent plasma in patients hospitalized with COVID-19 pneumonia. J Clin Invest. 2021;131(20).
59. Korper S, Weiss M, Zickler D, et al. Results of the CAPSID randomized trial for high-dose convalescent plasma in patients with severe COVID-19. J Clin Invest. 2021;131(20).
60. Devos T, Van Thillo Q, Compernolle V, et al. Early high antibody-titre convalescent plasma for hospitalised COVID-19 patients: DAWn-plasma. Eur Respir J. 2021.
61. Korley FK, Durkalski-Mauldin V, Yeatts SD, et al. Early Convalescent Plasma for High-Risk Outpatients with Covid-19. N Engl J Med. 2021;385(21):1951-1960.
62. Kirenga B, Byakika-Kibwika P, Muttamba W, et al. Efficacy of convalescent plasma for treatment of COVID-19 in Uganda. BMJ Open Respir Res. 2021;8(1).
63. Sekine L, Arns B, Fabro BR, et al. Convalescent plasma for COVID-19 in hospitalised patients: an open-label, randomised clinical trial. Eur Respir J. 2021.
64. O'Donnell MR, Grinsztejn B, Cummings MJ, et al. A randomized double-blind controlled trial of convalescent plasma in adults with severe COVID-19. J Clin Invest. 2021;131(13).
65. Group RC. Convalescent plasma in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised controlled, open-label, platform trial. Lancet. 2021;397(10289):2049-2059.
66. AlQahtani M, Abdulrahman A, Almadani A, et al. Randomized controlled trial of convalescent plasma therapy against standard therapy in patients with severe COVID-19 disease. Sci Rep. 2021;11(1):9927.
67. Bennett-Guerrero E, Romeiser JL, Talbot LR, et al. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Convalescent Plasma Versus Standard Plasma in Coronavirus Disease 2019 Infected Hospitalized Patients in New York: A Double-Blind Randomized Trial. Crit Care Med. 2021;49(7):1015-1025.
68. Pouladzadeh M, Safdarian M, Eshghi P, et al. A randomized clinical trial evaluating the immunomodulatory effect of convalescent plasma on COVID-19-related cytokine storm. Intern Emerg Med. 2021;16(8):2181-2191.
69. Libster R, Perez Marc G, Wappner D, et al. Early High-Titer Plasma Therapy to Prevent Severe Covid-19 in Older Adults. The New England journal of medicine. 2021.
70. Simonovich VA, Burgos Pratx LD, Scibona P, et al. A Randomized Trial of Convalescent Plasma in Covid-19 Severe Pneumonia. N Engl J Med. 2021;384(7):619-629.
71. Agarwal A, Mukherjee A, Kumar G, et al. Convalescent plasma in the management of moderate COVID-19 in India: An open-label parallel-arm phase II multicentre randomized controlled trial (PLACID Trial). medRxiv. 2020:2020.2009.2003.20187252.
72. Li L, Zhang W, Hu Y, et al. Effect of Convalescent Plasma Therapy on Time to Clinical Improvement in Patients With Severe and Life-threatening COVID-19: A Randomized Clinical Trial. Jama. 2020.
73. Gharbharan A, Jordans CCE, Geurtsvankessel C, et al. Convalescent Plasma for COVID-19. A randomized clinical trial. Preprint. 2020.
74. Klassen SA, Senefeld JW, Johnson PW, et al. The Effect of Convalescent Plasma Therapy on Mortality Among Patients With COVID-19: Systematic Review and Meta-analysis. Mayo Clin Proc. 2021;96(5):1262-1275.
75. Piechotta V, Iannizzi C, Chai KL, et al. Convalescent plasma or hyperimmune immunoglobulin for people with COVID-19: a living systematic review. Cochrane Database Syst Rev. 2021;5:CD013600.
76. Jiang S, Zhang X, Yang Y, Hotez PJ, Du L. Neutralizing antibodies for the treatment of COVID-19. Nat Biomed Eng. 2020;4(12):1134-1139.
77. Baum A, Fulton BO, Wloga E, et al. Antibody cocktail to SARS-CoV-2 spike protein prevents rapid mutational escape seen with individual antibodies. Science. 2020;369(6506):1014-1018.
78. Shi R, Shan C, Duan X, et al. A human neutralizing antibody targets the receptor-binding site of SARS-CoV-2. Nature. 2020;584(7819):120-124.
79. Group A-TL-CS, Lundgren JD, Grund B, et al. A Neutralizing Monoclonal Antibody for Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021;384(10):905-914.
80. Horby PW, Mafham M, Peto L, et al. Casirivimab and imdevimab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. medRxiv. 2021:2021.2006.2015.21258542.
81. Chen P, Nirula A, Heller B, et al. SARS-CoV-2 Neutralizing Antibody LY-CoV555 in Outpatients with Covid-19. The New England journal of medicine. 2020.
82. Gottlieb RL, Nirula A, Chen P, et al. Effect of Bamlanivimab as Monotherapy or in Combination With Etesevimab on Viral Load in Patients With Mild to Moderate COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021;325(7):632-644.
83. Dougan M, Nirula A, Azizad M, et al. Bamlanivimab plus Etesevimab in Mild or Moderate Covid-19. N Engl J Med. 2021;385(15):1382-1392.
84. Gupta A, Gonzalez-Rojas Y, Juarez E, et al. Early Treatment for Covid-19 with SARS-CoV-2 Neutralizing Antibody Sotrovimab. N Engl J Med. 2021;385(21):1941-1950.
85. Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, et al. REGN-COV2, a Neutralizing Antibody Cocktail, in Outpatients with Covid-19. N Engl J Med. 2021;384(3):238-251.
86. Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, et al. REGEN-COV Antibody Combination and Outcomes in Outpatients with Covid-19. N Engl J Med. 2021.
87. Razonable RR, Pawlowski C, O'Horo JC, et al. Casirivimab-Imdevimab treatment is associated with reduced rates of hospitalization among high-risk patients with mild to moderate coronavirus disease-19. EClinicalMedicine. 2021;40:101102.
88. Cohen MS, Nirula A, Mulligan MJ, et al. Effect of Bamlanivimab vs Placebo on Incidence of COVID-19 Among Residents and Staff of Skilled Nursing and Assisted Living Facilities: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021;326(1):46-55.
89. O'Brien MP, Forleo-Neto E, Musser BJ, et al. Subcutaneous REGEN-COV Antibody Combination to Prevent Covid-19. N Engl J Med. 2021;385(13):1184-1195.
90. Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. The New England journal of medicine. 2020.
91. Baden LR, Rubin EJ. Covid-19 - The Search for Effective Therapy. The New England journal of medicine. 2020.
92. Zhou D, Dai S-M, Tong Q. COVID-19: a recommendation to examine the effect of hydroxychloroquine in preventing infection and progression. The Journal of antimicrobial chemotherapy. 2020;75(7):1667-1670.
93. Chan KH, Chan JF, Tse H, et al. Cross-reactive antibodies in convalescent SARS patients' sera against the emerging novel human coronavirus EMC (2012) by both immunofluorescent and neutralizing antibody tests. J Infect. 2013;67(2):130-140.
94. de Wilde AH, Jochmans D, Posthuma CC, et al. PMC4136071; Screening of an FDA-approved compound library identifies four small-molecule inhibitors of Middle East respiratory syndrome coronavirus replication in cell culture. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(8):4875-4884.
95. Chan JF, Yao Y, Yeung ML, et al. Treatment With Lopinavir/Ritonavir or Interferon-beta1b Improves Outcome of MERS-CoV Infection in a Nonhuman Primate Model of Common Marmoset. J Infect Dis. 2015;212(12):1904-1913.
96. Kim UJ, Won EJ, Kee SJ, Jung SI, Jang HC. Combination therapy with lopinavir/ritonavir, ribavirin and interferon-alpha for Middle East respiratory syndrome. Antivir Ther. 2016;21(5):455-459.
97. Min CK, Cheon S, Ha NY, et al. PMC4857172; Comparative and kinetic analysis of viral shedding and immunological responses in MERS patients representing a broad spectrum of disease severity. Sci Rep. 2016;6:25359.
98. Spanakis N, Tsiodras S, Haagmans BL, et al. Virological and serological analysis of a recent Middle East respiratory syndrome coronavirus infection case on a triple combination antiviral regimen. Int J Antimicrob Agents. 2014;44(6):528-532.
99. Arabi YM, Alothman A, Balkhy HH, et al. PMC5791210; Treatment of Middle East Respiratory Syndrome with a combination of lopinavir-ritonavir and interferon-beta1b (MIRACLE trial): study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2018;19(1):81.
100. Stockman LJ, Bellamy R, Garner P. PMC1564166; SARS: systematic review of treatment effects. PLoS Med. 2006;3(9):e343.
101. Chu CM, Cheng VC, Hung IF, et al. PMC1746980; Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. Thorax. 2004;59(3):252-256.
102. Chan KS, Lai ST, Chu CM, et al. Treatment of severe acute respiratory syndrome with lopinavir/ritonavir: a multicentre retrospective matched cohort study. Hong Kong Med J. 2003;9(6):399-406.
103. Harrison C. Coronavirus puts drug repurposing on the fast track. Nat Biotechnol. 2020;38(4):379-381.
104. Falzarano D, de Wit E, Martellaro C, Callison J, Munster VJ, Feldmann H. PMC3629412; Inhibition of novel beta coronavirus replication by a combination of interferon-alpha2b and ribavirin. Sci Rep. 2013;3:1686.
105. Al-Tawfiq J, Momattin H, Dib J, Memish ZA. Ribavirin and interferon therapy in patients infected with the Middle East respiratory syndrome coronavirus: an observational study. Int J Infect Dis. 2014;20:42-46.
106. Al Ghamdi M, Alghamdi KM, Ghandoora Y, et al. PMC4839124; Treatment outcomes for patients with Middle Eastern Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS CoV) infection at a coronavirus referral center in the Kingdom of Saudi Arabia. In. Vol 16. 2016/04/22 ed2016:174.
107. Omrani AS, Saad MM, Baig K, et al. Ribavirin and interferon alfa-2a for severe Middle East respiratory syndrome coronavirus infection: a retrospective cohort study. Lancet Infect Dis. 2014;14(11):1090-1095.
108. Shalhoub S, Farahat F, Al-Jiffri A, et al. IFN-alpha2a or IFN-beta1a in combination with ribavirin to treat Middle East respiratory syndrome coronavirus pneumonia: a retrospective study. J Antimicrob Chemother. 2015;70(7):2129-2132.
109. Hart BJ, Dyall J, Postnikova E, et al. PMC3929173; Interferon-beta and mycophenolic acid are potent inhibitors of Middle East respiratory syndrome coronavirus in cell-based assays. J Gen Virol. 2014;95:571-577.
110. Sissoko D, Laouenan C, Folkesson E, et al. Experimental Treatment with Favipiravir for Ebola Virus Disease (the JIKI Trial): A Historically Controlled, Single-Arm Proof-of-Concept Trial in Guinea. PLoS Med. 2016;13(3):e1001967.
111. Chen C, Zhang Y, Huang J. Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial. Preprint. 2020.
112. Chen J, Xia L, Liu L, et al. Antiviral Activity and Safety of Darunavir/Cobicistat for the Treatment of COVID-19. Open forum infectious diseases. 2020;7(7):ofaa241.
113. Caly L, Druce JD, Catton MG, Jans DA, Wagstaff KM. The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral Research. 2020;178:104787.
114. Kumar ND, ter Ellen BM, Bouma EM, et al. Moxidectin and ivermectin inhibit SARS-CoV-2 replication in Vero E6 cells but not in human primary airway epithelium cells. bioRxiv. 2021:2021.2005.2017.444467.
115. Schmith VD, Zhou JJ, Lohmer LRL. The Approved Dose of Ivermectin Alone is not the Ideal Dose for the Treatment of COVID-19. Clinical pharmacology and therapeutics. 2020;108(4):762-765.
116. Padhy BM, Mohanty RR, Das S, Meher BR. Therapeutic potential of ivermectin as add on treatment in COVID 19: A systematic review and meta-analysis. Journal of pharmacy & pharmaceutical sciences : a publication of the Canadian Society for Pharmaceutical Sciences, Societe canadienne des sciences pharmaceutiques. 2020;23:462-469.
117. Ahmed S, Karim MM, Ross AG, et al. A five-day course of ivermectin for the treatment of COVID-19 may reduce the duration of illness. International journal of infectious diseases : IJID : official publication of the International Society for Infectious Diseases. 2020;103:214-216.
118. Babalola OE, Bode CO, Ajayi AA, et al. Ivermectin shows clinical benefits in mild to moderate COVID19: A randomised controlled double-blind, dose-response study in Lagos. QJM : monthly journal of the Association of Physicians. 2021.
119. Lopez-Medina E, Lopez P, Hurtado IC, et al. Effect of Ivermectin on Time to Resolution of Symptoms Among Adults With Mild COVID-19: A Randomized Clinical Trial. Jama. 2021.
120. Chaccour C, Casellas A, Blanco-Di Matteo A, et al. The effect of early treatment with ivermectin on viral load, symptoms and humoral response in patients with non-severe COVID-19: A pilot, double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial. EClinicalMedicine. 2021;32:100720.
121. Abd-Elsalam S, Noor RA, Badawi R, et al. Clinical study evaluating the efficacy of ivermectin in COVID-19 treatment: A randomized controlled study. J Med Virol. 2021.
122. Samaha AA, Mouawia H, Fawaz M, et al. Effects of a Single Dose of Ivermectin on Viral and Clinical Outcomes in Asymptomatic SARS-CoV-2 Infected Subjects: A Pilot Clinical Trial in Lebanon. Viruses. 2021;13(6).
123. Shahbaznejad L, Davoudi A, Eslami G, et al. Effects of Ivermectin in Patients With COVID-19: A Multicenter, Double-Blind, Randomized, Controlled Clinical Trial. Clin Ther. 2021.
124. Mahmud R, Rahman MM, Alam I, et al. Ivermectin in combination with doxycycline for treating COVID-19 symptoms: a randomized trial. J Int Med Res. 2021;49(5):3000605211013550.
125. Okumus N, Demirturk N, Cetinkaya RA, et al. Evaluation of the effectiveness and safety of adding ivermectin to treatment in severe COVID-19 patients. BMC Infect Dis. 2021;21(1):411.
126. Hariyanto TI, Halim DA, Rosalind J, Gunawan C, Kurniawan A. Ivermectin and outcomes from Covid-19 pneumonia: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trial studies. Reviews in Medical Virology. 2021;n/a(n/a):e2265.
127. Kory P, Meduri GU, Varon J, Iglesias J, Marik PE. Review of the Emerging Evidence Demonstrating the Efficacy of Ivermectin in the Prophylaxis and Treatment of COVID-19. American Journal of Therapeutics. 2021;28(3).
128. Siemieniuk R, Rochwerg B, Agoritsas T, et al. A living WHO guideline on drugs for covid-19. BMJ. 2020;370:m3379.
129. Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Treatment and Management of Patients with COVID-19. In.
130. The COVID-19 Treatment Guidelines Panel’s Statement on the Use of Ivermectin for the Treatment of COVID-19. In. Vol 20212021.
131. Lee N, Allen Chan KC, Hui DS, et al. Effects of early corticosteroid treatment on plasma SARS-associated Coronavirus RNA concentrations in adult patients. J Clin Virol. 2004;31(4):304-309.
132. Arabi YM, Mandourah Y, Al-Hameed F, et al. Corticosteroid Therapy for Critically Ill Patients with Middle East Respiratory Syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2018;197(6):757-767.
133. Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA internal medicine. 2020.
134. Meduri GU, Bridges L, Shih MC, Marik PE, Siemieniuk RAC, Kocak M. Prolonged glucocorticoid treatment is associated with improved ARDS outcomes: analysis of individual patients' data from four randomized trials and trial-level meta-analysis of the updated literature. Intensive care medicine. 2016;42(5):829-840.
135. Peter JV, John P, Graham PL, Moran JL, George IA, Bersten A. Corticosteroids in the prevention and treatment of acute respiratory distress syndrome (ARDS) in adults: meta-analysis. BMJ. 2008;336(7651):1006-1009.
136. Yang Z-G, Lei X-L, Li X-L. Early application of low-dose glucocorticoid improves acute respiratory distress syndrome: A meta-analysis of randomized controlled trials. Experimental and therapeutic medicine. 2017;13(4):1215-1224.
137. Tsai M-J, Yang K-Y, Chan M-C, et al. Impact of corticosteroid treatment on clinical outcomes of influenza-associated ARDS: a nationwide multicenter study. Annals of intensive care. 2020;10(1):26.
138. Group RC, Horby P, Lim WS, et al. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021;384(8):693-704.
139. Group WHOREAfC-TW, Sterne JAC, Murthy S, et al. Association Between Administration of Systemic Corticosteroids and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19: A Meta-analysis. Jama. 2020;324(13):1330-1341.
140. Keller MJ, Kitsis EA, Arora S, et al. Effect of Systemic Glucocorticoids on Mortality or Mechanical Ventilation in Patients With COVID-19. J Hosp Med. 2020;Online First.
141. Ranjbar K, Moghadami M, Mirahmadizadeh A, et al. Methylprednisolone or dexamethasone, which one is superior corticosteroid in the treatment of hospitalized COVID-19 patients: a triple-blinded randomized controlled trial. BMC Infect Dis. 2021;21(1):337.
142. Group CST, Munch MW, Myatra SN, et al. Effect of 12 mg vs 6 mg of Dexamethasone on the Number of Days Alive Without Life Support in Adults With COVID-19 and Severe Hypoxemia: The COVID STEROID 2 Randomized Trial. JAMA. 2021;326(18):1807-1817.
143. Rochwerg B, Siemieniuk RA, Agoritsas T, et al. A living WHO guideline on drugs for covid-19. BMJ. 2020;370:m3379.
144. Ramakrishnan S, Nicolau DV, Jr., Langford B, et al. Inhaled budesonide in the treatment of early COVID-19 (STOIC): a phase 2, open-label, randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2021.
145. Yu LM, Bafadhel M, Dorward J, et al. Inhaled budesonide for COVID-19 in people at high risk of complications in the community in the UK (PRINCIPLE): a randomised, controlled, open-label, adaptive platform trial. Lancet. 2021;398(10303):843-855.
146. Halpin DMG, Singh D, Hadfield RM. Inhaled corticosteroids and COVID-19: a systematic review and clinical perspective. Eur Respir J. 2020;55(5).
147. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet (London, England). 2020;395(10223):497-506.
148. Ruan Q, Yang K, Wang W, Jiang L, Song J. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive care medicine. 2020.
149. Sinha P, Matthay MA, Calfee CS. Is a "Cytokine Storm" Relevant to COVID-19? JAMA internal medicine. 2020;180(9):1152-1154.
150. Kox M, Waalders NJB, Kooistra EJ, Gerretsen J, Pickkers P. Cytokine Levels in Critically Ill Patients With COVID-19 and Other Conditions. Jama. 2020.
151. Campochiaro C, Della-Torre E, Cavalli G, et al. Efficacy and safety of tocilizumab in severe COVID-19 patients: a single-centre retrospective cohort study. European journal of internal medicine. 2020;76:43-49.
152. Capra R, De Rossi N, Mattioli F, et al. Impact of low dose tocilizumab on mortality rate in patients with COVID-19 related pneumonia. European journal of internal medicine. 2020;76:31-35.
153. Colaneri M, Bogliolo L, Valsecchi P, et al. Tocilizumab for Treatment of Severe COVID-19 Patients: Preliminary Results from SMAtteo COvid19 REgistry (SMACORE). Microorganisms. 2020;8(5):10.3390/microorganisms8050695.
154. Klopfenstein T, Zayet S, Lohse A, et al. Tocilizumab therapy reduced intensive care unit admissions and/or mortality in COVID-19 patients. Medecine et Maladies Infectieuses. 2020.
155. Ramiro S, Mostard RLM, Magro-Checa C, et al. Historically controlled comparison of glucocorticoids with or without tocilizumab versus supportive care only in patients with COVID-19-associated cytokine storm syndrome: results of the CHIC study. Ann Rheum Dis Epub ahead of print: 14 july 2020.
156. Somers EC, Eschenauer GA, Troost JP, et al. Tocilizumab for treatment of mechanically ventilated patients with COVID-19. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2020;ciaa954.
157. Levi M. Tocilizumab for severe COVID-19: A promising intervention affecting inflammation and coagulation. European journal of internal medicine. 2020;76:21-22.
158. Hermine O, Mariette X, Tharaux PL, et al. Effect of Tocilizumab vs Usual Care in Adults Hospitalized With COVID-19 and Moderate or Severe Pneumonia: A Randomized Clinical Trial. JAMA internal medicine. 2020.
159. Salvarani C, Dolci G, Massari M, et al. Effect of Tocilizumab vs Standard Care on Clinical Worsening in Patients Hospitalized With COVID-19 Pneumonia: A Randomized Clinical Trial. JAMA internal medicine. 2020.
160. Stone JH, Frigault MJ, Serling-Boyd NJ, et al. Efficacy of Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19. The New England journal of medicine. 2020.
161. Salama C, Han J, Yau L, et al. Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19 Pneumonia. The New England journal of medicine. 2021;384(1):20-30.
162. Veiga VC, Prats JAGG, Farias DLC, et al. Effect of tocilizumab on clinical outcomes at 15 days in patients with severe or critical coronavirus disease 2019: randomised controlled trial. BMJ (Clinical research ed). 2021;372:n84.
163. Rosas IO, Brau N, Waters M, et al. Tocilizumab in Hospitalized Patients with Severe Covid-19 Pneumonia. The New England journal of medicine. 2021.
164. Gordon AC, Mouncey PR, Al-Beidh F, et al. Interleukin-6 Receptor Antagonists in Critically Ill Patients with Covid-19 – Preliminary report. N Engl J Med. 2021.
165. Group RC. Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet. 2021;397(10285):1637-1645.
166. Soin AS, Kumar K, Choudhary NS, et al. Tocilizumab plus standard care versus standard care in patients in India with moderate to severe COVID-19-associated cytokine release syndrome (COVINTOC): an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet Respiratory Medicine. 2021;9(5):511-521.
167. Lescure F-X, Honda H, Fowler RA, et al. Sarilumab in patients admitted to hospital with severe or critical COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet Respiratory Medicine. 2021;9(5):522-532.
168. Rosas IO, Diaz G, Gottlieb RL, et al. Tocilizumab and remdesivir in hospitalized patients with severe COVID-19 pneumonia: a randomized clinical trial. Intensive Care Med. 2021;47(11):1258-1270.
169. Sancho-Lopez A, Caballero-Bermejo AF, Ruiz-Antoran B, et al. Efficacy and Safety of Sarilumab in patients with COVID19 Pneumonia: A Randomized, Phase III Clinical Trial (SARTRE Study). Infect Dis Ther. 2021;10(4):2735-2748.
170. Angus DC, Berry S, Lewis RJ, et al. The REMAP-CAP (Randomized Embedded Multifactorial Adaptive Platform for Community-acquired Pneumonia) Study. Rationale and Design. Annals of the American Thoracic Society. 2020;17(7):879-891.
171. Moes DJAR, van Westerloo DJ, Arend SM, et al. Fixed dosing of tocilizumab in ICU admitted COVID-19 patients is a superior choice compared to bodyweight based dosing; an observational population pharmacokinetic and pharmacodynamic study. medRxiv. 2021:2021.2005.2010.21256933.
172. Opal SM, Fisher CJ, Dhainaut JF, et al. Confirmatory interleukin-1 receptor antagonist trial in severe sepsis: a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. The Interleukin-1 Receptor Antagonist Sepsis Investigator Group. Critical Care Medicine. 1997;25(7):1115-1124.
173. Shakoory B, Carcillo JA, Chatham WW, et al. Interleukin-1 Receptor Blockade Is Associated With Reduced Mortality in Sepsis Patients With Features of Macrophage Activation Syndrome: Reanalysis of a Prior Phase III Trial. Critical Care Medicine. 2016;44(2):275-281.
174. Cavalli G, De Luca G, Campochiaro C, et al. Interleukin-1 blockade with high-dose anakinra in patients with COVID-19, acute respiratory distress syndrome, and hyperinflammation: a retrospective cohort study. The Lancet Rheumatology. 2020;2(6):e325-e331.
175. group C-C. Effect of anakinra versus usual care in adults in hospital with COVID-19 and mild-to-moderate pneumonia (CORIMUNO-ANA-1): a randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2021;9(3):295-304.
176. Kyriazopoulou E, Poulakou G, Milionis H, et al. Early treatment of COVID-19 with anakinra guided by soluble urokinase plasminogen receptor plasma levels: a double-blind, randomized controlled phase 3 trial. Nat Med. 2021;27(10):1752-1760.
177. Caricchio R, Abbate A, Gordeev I, et al. Effect of Canakinumab vs Placebo on Survival Without Invasive Mechanical Ventilation in Patients Hospitalized With Severe COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021;326(3):230-239.
178. Frank LvdV, Mihai GN, Marcel van D, et al. Kallikrein-kinin blockade in patients with COVID-19 to prevent acute respiratory distress syndrome. Elife. 2020;9(e57555).
179. Bian H, Zheng Z-H, Wei D, et al. Meplazumab treats COVID-19 pneumonia: an open-labelled, concurrent controlled add-on clinical trial. Preprint. 2020.
180. Richardson P, Griffin I, Tucker C, et al. Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease. Lancet (London, England). 2020;395(10223):e30-e31.
181. Diurno F, Numis FG, Porta G, et al. Eculizumab treatment in patients with COVID-19: preliminary results from real life ASL Napoli 2 Nord experience. European review for medical and pharmacological sciences. 2020;24(7):4040-4047.
182. Marconi VC, Ramanan AV, de Bono S, et al. Efficacy and safety of baricitinib for the treatment of hospitalised adults with COVID-19 (COV-BARRIER): a randomised, double-blind, parallel-group, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2021.
183. Zhou Q, Chen V, Shannon CP, et al. Interferon-alpha2b Treatment for COVID-19. Frontiers in immunology. 2020;11:1061.
184. Fu W, Liu Y, Liu L, et al. An open-label, randomized trial of the combination of IFN-kappa plus TFF2 with standard care in the treatment of patients with moderate COVID-19. EClinicalMedicine. 2020;27:100547.
185. Pandit A, Bhalani N, Bhushan BLS, et al. Efficacy and safety of pegylated interferon alfa-2b in moderate COVID-19: A phase II, randomized, controlled, open-label study. Int J Infect Dis. 2021;105:516-521.
186. Ader F, Peiffer-Smadja N, Poissy J, et al. An open-label randomized controlled trial of the effect of lopinavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir plus IFN-beta-1a and hydroxychloroquine in hospitalized patients with COVID-19. Clin Microbiol Infect. 2021.
187. Kalil AC, Mehta AK, Patterson TF, et al. Efficacy of interferon beta-1a plus remdesivir compared with remdesivir alone in hospitalised adults with COVID-19: a double-bind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2021.
188. Alavi Darazam I, Shokouhi S, Pourhoseingholi MA, et al. Role of interferon therapy in severe COVID-19: the COVIFERON randomized controlled trial. Scientific Reports. 2021;11(1):8059.
189. Davoudi-Monfared E, Rahmani H, Khalili H, et al. A Randomized Clinical Trial of the Efficacy and Safety of Interferon beta-1a in Treatment of Severe COVID-19. Antimicrob Agents Chemother. 2020;64(9).
190. Monk PD, Marsden RJ, Tear VJ, et al. Safety and efficacy of inhaled nebulised interferon beta-1a (SNG001) for treatment of SARS-CoV-2 infection: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. The Lancet Respiratory Medicine. 2021;9(2):196-206.
191. Hung IF, Lung KC, Tso EY, et al. Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir-ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet (London, England). 2020;395(10238):1695-1704.
192. Rahmani H, Davoudi-Monfared E, Nourian A, et al. Interferon β-1b in treatment of severe COVID-19: A randomized clinical trial. International Immunopharmacology. 2020;88:106903.
193. Jagannathan P, Andrews JR, Bonilla H, et al. Peginterferon Lambda-1a for treatment of outpatients with uncomplicated COVID-19: a randomized placebo-controlled trial. Nature Communications. 2021;12(1):1967.
194. Feld JJ, Kandel C, Biondi MJ, et al. Peginterferon lambda for the treatment of outpatients with COVID-19: a phase 2, placebo-controlled randomised trial. The Lancet Respiratory Medicine. 2021;9(5):498-510.
195. de Wilde AH, Falzarano D, Zevenhoven-Dobbe J, et al. Alisporivir inhibits MERS- and SARS-coronavirus replication in cell culture, but not SARS-coronavirus infection in a mouse model. Virus Res. 2017;228:7-13.
196. Tardif JC, Bouabdallaoui N, L'Allier PL, et al. Colchicine for community-treated patients with COVID-19 (COLCORONA): a phase 3, randomised, double-blinded, adaptive, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet Respir Med. 2021.
197. Group RC. Colchicine in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet Respir Med. 2021.
198. Pascual-Figal DA, Roura-Piloto AE, Moral-Escudero E, et al. Colchicine in Recently Hospitalized Patients with COVID-19: A Randomized Controlled Trial (COL-COVID). Int J Gen Med. 2021;14:5517-5526.
199. Ferrario CM, Jessup J, Chappell MC, et al. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II receptor blockers on cardiac angiotensin-converting enzyme 2. Circulation. 2005;111(20):2605-2610.
200. Ishiyama Y, Gallagher PE, Averill DB, Tallant EA, Brosnihan KB, Ferrario CM. Upregulation of angiotensin-converting enzyme 2 after myocardial infarction by blockade of angiotensin II receptors. Hypertension (Dallas, Tex: 1979). 2004;43(5):970-976.
201. Ocaranza MP, Godoy I, Jalil JE, et al. Enalapril attenuates downregulation of Angiotensin-converting enzyme 2 in the late phase of ventricular dysfunction in myocardial infarcted rat. Hypertension (Dallas, Tex: 1979). 2006;48(4):572-578.
202. Burchill LJ, Velkoska E, Dean RG, Griggs K, Patel SK, Burrell LM. Combination renin-angiotensin system blockade and angiotensin-converting enzyme 2 in experimental myocardial infarction: implications for future therapeutic directions. Clinical science (London, England : 1979). 2012;123(11):649-658.
203. Burrell LM, Risvanis J, Kubota E, et al. Myocardial infarction increases ACE2 expression in rat and humans. European heart journal. 2005;26(4):369-364.
204. Ramchand J, Patel SK, Srivastava PM, Farouque O, Burrell LM. Elevated plasma angiotensin converting enzyme 2 activity is an independent predictor of major adverse cardiac events in patients with obstructive coronary artery disease. PloS one. 2018;13(6):e0198144.
205. Walters TE, Kalman JM, Patel SK, Mearns M, Velkoska E, Burrell LM. Angiotensin converting enzyme 2 activity and human atrial fibrillation: increased plasma angiotensin converting enzyme 2 activity is associated with atrial fibrillation and more advanced left atrial structural remodelling. Europace : European pacing, arrhythmias, and cardiac electrophysiology : journal of the working groups on cardiac pacing, arrhythmias, and cardiac cellular electrophysiology of the European Society of Cardiology. 2017;19(8):1280-1287.
206. Zhang P, Zhu L, Cai J, et al. Association of Inpatient Use of Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers with Mortality Among Patients With Hypertension Hospitalized With COVID-19. Circulation research. 2020.
207. Fosbol EL, Butt JH, Ostergaard L, et al. Association of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor or Angiotensin Receptor Blocker Use With COVID-19 Diagnosis and Mortality. Jama. 2020.
208. Fang L, Karakiulakis G, Roth M. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? The Lancet Respiratory Medicine. 2020.
209. Gurwitz D. Angiotensin receptor blockers as tentative SARS-CoV-2 therapeutics. Drug Development Research. 2020.
210. te Velthuis AJW, van den Worm SHE, Sims AC, Baric RS, Snijder EJ, van Hemert MJ. Zn(2+) inhibits coronavirus and arterivirus RNA polymerase activity in vitro and zinc ionophores block the replication of these viruses in cell culture. PLoS pathogens. 2010;6(11):e1001176.
211. Xue J, Moyer A, Peng B, Wu J, Hannafon BN, Ding W-Q. Chloroquine Is a Zinc Ionophore. PloS one. 2014;9(10):e109180.
212. Carlucci PM, Ahuja T, Petrilli P, Rajoppalan H, Jones S, Rahiman J. Hydroxychloroquine and azithromycin plus zinc vs hydroxychloroquine and azithromycin alone: outcomes in hospitalized COVID-19 patients. Preprint. 2020:309.
213. Fisher BJ, Seropian IM, Kraskauskas D, et al. Ascorbic acid attenuates lipopolysaccharide-induced acute lung injury. Critical Care Medicine. 2011;39(6):1454-1460.
214. Wei XB, Wang ZH, Liao XL, et al. Efficacy of vitamin C in patients with sepsis: An updated meta-analysis. European journal of pharmacology. 2020;868:172889.
215. Fowler AA, Syed AA, Knowlson S, et al. Phase I safety trial of intravenous ascorbic acid in patients with severe sepsis. Journal of translational medicine. 2014;12:32-32.
216. Fowler AA, Truwit JD, Hite RD, et al. Effect of Vitamin C Infusion on Organ Failure and Biomarkers of Inflammation and Vascular Injury in Patients With Sepsis and Severe Acute Respiratory Failure: The CITRIS-ALI Randomized Clinical Trial. Jama. 2019;322(13):1261-1270.
217. Kim WY, Jo EJ, Eom JS, et al. Combined vitamin C, hydrocortisone, and thiamine therapy for patients with severe pneumonia who were admitted to the intensive care unit: Propensity score-based analysis of a before-after cohort study. Journal of critical care. 2018;47:211-218.
218. Marik PE, Khangoora V, Rivera R, Hooper MH, Catravas J. Hydrocortisone, Vitamin C, and Thiamine for the Treatment of Severe Sepsis and Septic Shock: A Retrospective Before-After Study. Chest. 2017;151(6):1229-1238.
219. Fujii T, Luethi N, Young PJ, et al. Effect of Vitamin C, Hydrocortisone, and Thiamine vs Hydrocortisone Alone on Time Alive and Free of Vasopressor Support Among Patients With Septic Shock: The VITAMINS Randomized Clinical Trial. Jama. 2020.
220. Thomas S, Patel D, Bittel B, et al. Effect of High-Dose Zinc and Ascorbic Acid Supplementation vs Usual Care on Symptom Length and Reduction Among Ambulatory Patients With SARS-CoV-2 Infection: The COVID A to Z Randomized Clinical Trial. JAMA network open. 2021;4(2):e210369.
221. Zhang J, Rao X, Li Y, et al. Pilot trial of high-dose vitamin C in critically ill COVID-19 patients. Annals of Intensive Care. 2021;11(1):5.
222. Li M, Ching TH, Hipple C, Lopez R, Sahibzada A, Rahman H. Use of Intravenous Vitamin C in Critically Ill Patients With COVID-19 Infection. Journal of Pharmacy Practice. 2021:08971900211015052.
223. Aranow C. Vitamin D and the immune system. Journal of investigative medicine : the official publication of the American Federation for Clinical Research. 2011;59(6):881-886.
224. Lu D, Zhang J, Ma C, et al. Link between community-acquired pneumonia and vitamin D levels in older patients. Zeitschrift fur Gerontologie und Geriatrie. 2018;51(4):435-439.
225. Science M, Maguire JL, Russell ML, Smieja M, Walter SD, Loeb M. Low serum 25-hydroxyvitamin D level and risk of upper respiratory tract infection in children and adolescents. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2013;57(3):392-397.
226. Fisher SA, Rahimzadeh M, Brierley C, et al. The role of vitamin D in increasing circulating T regulatory cell numbers and modulating T regulatory cell phenotypes in patients with inflammatory disease or in healthy volunteers: A systematic review. PloS one. 2019;14(9):e0222313.
227. Martineau AR, Jolliffe DA, Hooper RL, et al. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: systematic review and meta-analysis of individual participant data. BMJ (Clinical research ed). 2017;356:i6583.
228. Amrein K, Schnedl C, Holl A, et al. Effect of high-dose vitamin D3 on hospital length of stay in critically ill patients with vitamin D deficiency: the VITdAL-ICU randomized clinical trial. Jama. 2014;312(15):1520-1530.
229. National Heart L, Ginde AA, Brower RG, et al. Early High-Dose Vitamin D3 for Critically Ill, Vitamin D-Deficient Patients. The New England journal of medicine. 2019;381(26):2529-2540.
230. Ross AC, Taylor CL, Yaktine AL. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. National Academies Press (US); 2011.
231. Abdollahi A, Kamali Sarvestani H, Rafat Z, et al. The association between the level of serum 25(OH) vitamin D, obesity, and underlying diseases with the risk of developing COVID-19 infection: A case-control study of hospitalized patients in Tehran, Iran. Journal of medical virology. 2020.
232. De Smet D, De Smet K, Herroelen P, Gryspeerdt S, Martens GA. Serum 25(OH)D Level on Hospital Admission Associated With COVID-19 Stage and Mortality. American Journal of Clinical Pathology. 2020.
233. Luo X, Liao Q, Shen Y, Li H, Cheng L. Vitamin D Deficiency Is Inversely Associated with COVID-19 Incidence and Disease Severity in Chinese People. The Journal of nutrition. 2021;151(1):98-103.
234. Entrenas Castillo M, Entrenas Costa LM, Vaquero Barrios JM, et al. "Effect of calcifediol treatment and best available therapy versus best available therapy on intensive care unit admission and mortality among patients hospitalized for COVID-19: A pilot randomized clinical study". The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. 2020;203:105751.
235. Rastogi A, Bhansali A, Khare N, et al. Short term, high-dose vitamin D supplementation for COVID-19 disease: a randomised, placebo-controlled, study (SHADE study). Postgraduate medical journal. 2020.
236. Murai IH, Fernandes AL, Sales LP, et al. Effect of a Single High Dose of Vitamin D3 on Hospital Length of Stay in Patients With Moderate to Severe COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021;325(11):1053-1060.
237. Elamir YM, Amir H, Lim S, et al. A randomized pilot study using calcitriol in hospitalized COVID-19 patients. Bone. 2021;154:116175.
238. Butler-Laporte G, Nakanishi T, Mooser V, et al. Vitamin D and COVID-19 susceptibility and severity in the COVID-19 Host Genetics Initiative: A Mendelian randomization study. PLoS Med. 2021;18(6):e1003605.
239. Gezondheidsraad. Vitamine D en de preventie van COVID-19 en acute luchtweginfecties. Den Haag: Gezondheidsraad;2021.
240. Wu C, Liu Y, Yang Y, et al. Analysis of therapeutic targets for SARS-CoV-2 and discovery of potential drugs by computational methods. Acta Pharm Sin B. 2020;10(5):766-788.
241. Freedberg DE, Conigliaro J, Wang TC, et al. Famotidine Use Is Associated With Improved Clinical Outcomes in Hospitalized COVID-19 Patients: A Propensity Score Matched Retrospective Cohort Study. Gastroenterology. 2020;159(3):1129-1131 e1123.
242. Loffredo M, Lucero H, Chen D-Y, et al. The in-vitro effect of famotidine on SARS-CoV-2 proteases and virus replication. Scientific Reports. 2021;11(1):5433.

—————————————————— Einde document ——————————————————